申请/专利权人：绍兴文理学院

申请日：2018-09-10

公开（公告）日：2021-04-13

公开（公告）号：CN109232289B

主分类号：C07C231/00(20060101)

分类号：C07C231/00(20060101);C07C231/12(20060101);C07C233/07(20060101);C07C233/15(20060101);C07C233/65(20060101);C07C233/54(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.13#授权;2019.02.19#实质审查的生效;2019.01.18#公开

摘要：本发明提供了一种N,N‑二芳基酰胺衍生物的制备方法，属于化学合成技术领域，本方法首次以N‑芳基酰胺与苯硼酸为原料，在有机溶剂中，蓝光照射下搅拌30‑44小时得到N,N‑二芳基酰胺粗产品,粗产物经萃取、洗涤、柱层析分离得到高纯度N,N‑二芳基酰胺衍生物。本发明原料简单易得、反应条件温和、操作简单，且容易通过改变原料结构得到结构多样的N,N‑二芳基酰胺衍生物，具有很好的应用和市场价值。

主权项：1.一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，将N-芳基酰胺衍生物I、芳基硼酸II、碱、氧化剂混合后在蓝光照射下搅拌30-44小时，所生成的产物经萃取、洗涤、干燥、柱层析分离，得到式III所示的N,N-二芳基酰胺衍生物， 式中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-溴代苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基或4-叔丁基苯基；R2为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氰基苯基；R3为苯基或甲基；所述的蓝光照射选择36W-100W的蓝色LED光照射下进行反应；所述的碱为Cs2CO3；所述的氧化剂为硝酸铈铵；所述N-芳基酰胺、芳基硼酸、氧化剂、碱的物质量之比为1:1～2:1～3:1～1.5。

全文数据：一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法技术领域：本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及了一种N,N-二芳基酰胺衍生物的合成方法。技术背景：芳基酰胺存在于许多具有生物活性的天然产物中，是一些拟肽类化合物，聚合材料和抗炎药物的重要组成部分。由于其重要性，合成化学家为研究这类化合物的合成路线投入了巨大的努力。从Goldberg开展的开创性工作一个多世纪以来，过渡金属催化酰胺N-芳基化引起了人们极大的关注。经过长期改进，通过添加配体以使反应条件更温和。然而，大多数反应仅限于芳基化环状或伯酰胺。只有少数非环状二级酰胺N-芳基化可通过金属催化的方法。由于空间位阻等原因，常见的合成方法不容易得到N,N-二芳基酰胺衍生物，少数可行的合成方法也存在产率低，条件苛刻，反应时间长等缺点。Buchwald及其同事报道了Cu催化的条件，其中有许多级无环酰胺被芳基化，和他们随后描述了在110-130℃下，使用Pd和复杂的配体在甲苯中催化合成叔丁基酰胺。然而具有邻位取代的芳基不适合该反应。发明内容：本发明提供一种N,N-二芳基酰胺的合成新方法，即以N-芳基酰胺、硼酸为原料，室温下蓝光照射反应液即可得到产物。为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，一定量碱和氧化剂的存在下，以N-芳基酰胺、芳基硼酸为原料，一定温度和蓝光照射下进行反应，反应结束后通过萃取、柱层析等操作得到高纯度产品。反应方程式如下图所示。式中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-溴代苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基或4-叔丁基苯基；R2为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氰基苯基；R3为苯基或甲基。所述有机溶剂为分析纯乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、甲苯的任意一种。所述N-芳基酰胺I为取代乙酰苯胺或取代苯甲酰苯胺；所述芳基硼酸II为取代苯硼酸，优选自4-甲基苯硼酸、4-硝基苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸、4-乙酰苯硼酸、2-甲基苯硼酸、4-叔丁基苯硼酸、4-甲氧羰基苯硼酸、4-三氟甲基苯硼酸、4-氰基苯硼酸等的一种；所述碱为无机碱，优选自碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠对等的一种；所述氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌。本发明所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应管中，依次加入磁子、N-芳基酰胺、芳基硼酸、碱、氧化剂和有机溶剂，氮气鼓泡，反应液在室温、蓝光照射下搅拌30-44小时，反应物经萃取、洗涤、柱层析分离得到高纯度N,N-二芳基酰胺产物，所得产物用核磁共振进行结构确认。本发明的有益效果如下：1、申请人经研究发现，N-芳基酰胺、芳基硼酸在蓝光作用下，只需搅拌即可完成反应，对于反应原料、反应条件均要求较低。反应原料：N-芳基酰胺、芳基硼酸、碱和氧化剂简单易得，容易通过改变原料得到结构多样的N,N-二芳基酰胺衍生物，且反应中避免使用昂贵的试剂。反应条件：反应条件温和，操作简单，室温下将原料混合后再搅拌30-44小时即可生成产物。2、申请人进一步进行试验研究发现，通过对于蓝光照射时间、碱的选择、CAN的用量、苯硼酸的用量等进行优化，确定最佳工艺条件为蓝光36W照射时间40分钟，碱选择Cs2CO3；CAN用量为3.0当量，苯硼酸的用量为2.0当量，获得了良好的收率。以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。具体实施方式：实施例1在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol，乙腈3mL反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率70％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-a，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.38-7.28m,10H,2.09s,3H.实施例2在8mL反应管中，依次加入磁子、4-氟乙酰苯胺0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率61％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-b，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.41-7.06m,9H,2.07s,3H实施例3在8mL反应管中，依次加入磁子、4-三氟甲基乙酰苯胺0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率31％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-c，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.62-7.60d,J＝8Hz,2H,7.46-7.28m,7H,2.10s,3H.实施例4在8mL反应管中，依次加入磁子、4-溴乙酰苯胺0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率70％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-d，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.46-7.15m,9H,2.07s,3H.实施例5在8mL反应管中，依次加入磁子、4-硝基乙酰苯胺0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率31％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-e，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm8.19-8.17d,J＝8Hz,2H,7.53-7.43m,5H,7.30-7.28d,J＝8Hz,8H,2.10s,3H.实施例6在8mL反应管中，依次加入磁子、苯甲酰苯胺0.3mmol、苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率24％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-f，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.50-7.48d,J＝7.2Hz,2H,7.33-7.17m,13H.实施例7在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺0.3mmol、对甲基苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率70％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-g，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.39-7.19m,9H,2.37s,3H,2.08s,3H.实施例8在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺0.3mmol、对叔丁基苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率61％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-h，1H-NMR数据和结构如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.38-719m,9H,2.08s,3H,1.32s,9H,实施例9在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺0.3mmol、4-甲氧羰基苯硼酸0.6mmol、硝酸铈铵0.9mmol、和碳酸铯0.45mmol、乙腈3mL。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品产率37％。产品经1H-NMR确定为所需产物编号：III-i，1H-NMR数据和结中如下：1HNMR400MHz,CDCl3δppm8.03-8.01d,J＝8.4Hz,2H,7.44t,J＝7.2Hz,2H,7.42-7.33m,3H,7.28-7.26d,J＝7.2Hz,2H,3.91s,3H,2.09s,3H.替换实施例：制备方法同实施例1，区别在于：调整蓝光照射时间，CAN、苯硼酸和碱的用量，检测其对反应的影响。表1、如表1所示：1.碱对反应产率有重要影响，所尝试的NaOH、Na2CO3、Li2CO3和Cs2CO3四种碱中，Cs2CO3的效果最好。2.CAN的用量对反应产率具有重要影响，CAN用量从1.0当量增加至3.0当量，反应的产率从28％增加至78％。3.苯硼酸的用量对反应的产率具有重要影响，苯硼酸用量从1.0当量增加至2.0当量，反应的产率从66％增加至78％。

权利要求：1.一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，将N-芳基酰胺衍生物I、芳基硼酸II、碱、氧化剂混合后在蓝光照射下搅拌30-44小时，所生成的产物经萃取、洗涤、干燥、柱层析分离，得到式III所示的N,N-二芳基酰胺衍生物，式中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-溴代苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基或4-叔丁基苯基；R2为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氰基苯基；R3为苯基或甲基。2.根据权利要求1所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：选择36W-100W的蓝色LED光照射下进行反应。4.根据权利要求1所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠的任意一种。5.根据权利要求1所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤中，氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌。6.根据权利要求1所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：N-芳基酰胺、硼酸、氧化剂、碱的物质量之比为1:1～2:1～3:1～1.5。

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