申请/专利权人：成都先导药物开发股份有限公司

申请日：2019-01-08

公开（公告）日：2021-05-07

公开（公告）号：CN110016021B

主分类号：C07D413/14(20060101)

分类号：C07D413/14(20060101);C07D405/14(20060101);C07D403/12(20060101);C07D417/14(20060101);C07D491/107(20060101);A61P37/02(20060101);A61P35/00(20060101);A61P29/00(20060101);A61P11/06(20060101);A61P13/12(20060101);A61P1/00(20060101);A61P17/10(20060101);A61P13/08(20060101);A61P15/00(20060101);A61P9/10(20060101);A61P19/02(20060101);A61P11/00(20060101);A61P13/10(20060101)

优先权：["20180108 CN 201810016633X"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.05.07#授权;2019.08.09#实质审查的生效;2019.07.16#公开

摘要：本发明提供了式I所示的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物。实验结果表明，本发明的化合物能够与STING有效结合，并且本发明的化合物作为STING激动剂可用于治疗治疗各种病症，尤其是对白血病有很好的治疗效果。

主权项：1.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物具体为：

全文数据：一种免疫调节剂技术领域本发明涉及一种免疫调节剂。背景技术人体的免疫系统通常可分为“天然免疫”和“适应免疫”系统。天然免疫系统在抵抗感染、抑制肿瘤生长以及自身免疫疾病的发病过程中起着重要作用，主要通过模式识别受体识别病原微生物和癌细胞组分，启动下游信号通路，最终通过诱导细胞因子表达，杀灭病原微生物和癌细胞组分，以及适应免疫系统促进抗体和特异性T淋巴细胞生成。STING干扰素基因刺激因子，TMEM173，MITA等是胞内应答DNA入侵的关键节点分子，在胞质DNA刺激下，识别胞质DNA受体的信号，对诱导产生干扰素的过程起关键作用。宿主细胞的DNA识别受体识别外源或内源“非己”DNA后，将信号传递给节点分子STING，然后STING迅速二聚化并从内质网转移至核外周小体上。STING的活化导致IRF3和NKκB途径的上调，从而导致干扰素-β和其它细胞因子的诱导。CDN首先被发现是负责控制原核细胞应答的第二信使。细菌CDN直接激活STING已通过X射线晶体学进行验证BurdetteDLetal.NatureImmunolog,201314:19-26。已发现新的CDN信号转导分子cGAMP可激活STING，其与STING的相互作用也已经通过X射线晶体学进行验证CaiXetal.MolecularCell,201454:289-296。已经显示与STING结合并充当激动剂的化合物在与人PBMC孵育时诱导1型干扰素和其他细胞因子。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种病症，例如治疗过敏性疾病和其它炎性病症，例如过敏性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病、神经退行性疾病、癌前期综合症和癌症，也可以用作免疫组合物或疫苗佐剂。激活STING可能是用于治疗有关1型IFN途径疾病的潜在方法，所述疾病和病症包括炎性、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征，或作为免疫组合物或疫苗佐剂。发明内容本发明提供了式I所示的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，s为0或1；B环为被0～4个R5取代的5～6元芳环、被0～4个R5取代的5～6元芳杂环；R5分别独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、-CH2nORa、-CH2nNRaRb、-CH2nNRaCORb、-CH2nCONRaRb、-CH2nCOORa、-CH2nOCORa；R8选自氢、C1～C6烷基；R4选自氢、C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；R1、R3分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基；Rt选自被0～2个Rf取代的C1～C6烯基、被0～2个Rf取代的C1～C6炔基、-CH2mRg、-OCH2mRg、-SCH2nRf；Rf选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-CONRaRb、-COORa、-OCORa、-OCONRaRb、被0～4个Rc取代的3～10元环烷基、被0～4个Rc取代的4～10元杂环烷基；每个m、n分别独立为0、1、2、3、4、5或6；当m为0时，Rg选自被0～4个Rc取代的3～10元环烷基、被0～4个Rc取代的3～10元杂环烷基；当m为1、2、3、4、5或6时，Rg选自被0～4个Rc取代的3～6元环烷基、被0～4个Rc取代的4元杂环烷基、被0～4个Rc取代的7～10元杂环烷基；Rc选自氢、-ORd、-NRdRe、卤素、＝O、C1～C6烷基；Rd、Re分别独立地选自氢、C1～C6烷基；Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C6烷基。进一步地，B环为被0～2个R5取代的5～6元芳环、被0～2个R5取代的5～6元芳杂环；Rt选自被0～1个Rf取代的C1～C6烯基、被0～1个Rf取代的C1～C6炔基、-CH2mRg、-OCH2mRg、-SCH2nRf；Rf选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-CONRaRb、-COORa、-OCORa、-OCONRaRb、被0～2个Rc取代的3～10元环烷基、被0～2个Rc取代的4～10元杂环烷基；每个m、n分别独立为0、1、2、3、4、5或6；当m为0时，Rg选自被0～2个Rc取代的3～10元环烷基、被0～2个Rc取代的3～10元杂环烷基；当m为1、2、3、4、5或6时，Rg选自被0～2个Rc取代的3～6元环烷基、被0～2个Rc取代的4元杂环烷基、被0～2个Rc取代的7～10元杂环烷基。进一步地，式Ⅰ所示化合物可以式Ⅱ表示：其中，s为0或1；B环选自被0～2个R5取代R5分别独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、-CH2nORa、-CH2nNRaRb、-CH2nNRaCORb、-CH2nCONRaRb、-CH2nCOORa、-CH2nOCORa；X’选自O、亚炔基、S或无；当X’选自O或无时，n1为0、1、2，RS选自3～6元环烷基、4元杂环烷基、7～10元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2；当X’选自S或亚炔基时，n1为0、1、2，RS选自-ORa、-NRaCOORb、4～10元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2；Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C6烷基。进一步地，当X’选自O或无时，n1为0、1、2，RS选自4元杂环烷基、7～10元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2；当X’选自S或亚炔基时，n1为0、1、2，RS选自-OH、-OCH3、-NHCOOCH3、4～6元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2。进一步地，所述7～10元杂环烷基为螺环；其中，所述螺环为更进一步地，式Ⅱ所示的化合物具体为：进一步地，式Ⅰ所示化合物可以式Ⅲ表示：其中，B环选自m为0、1、2、3、4、5、6；当m为0时，A环选自被0～4个Rc取代的3～6元环烷基、被0～4个Rc取代的3～6元杂环烷基；当m为1、2、3、4、5、6时，A环选自被0～4个Rc取代的3～6元环烷基、被0～4个Rc取代的4元杂环烷基；Rc选自氢、C1～C6烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C6烷基。进一步地，R1、R3、R7、R8选自氢。进一步地，R5、R6分别独立地选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基。进一步地，R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢。进一步地，R4选自C1～C6烷基。进一步地，被0～4个Rc取代的3～6元杂环烷基选自含氮、氧、硫的杂环烷基；Rc选自氢。进一步地，式Ⅲ所示的化合物可进一步以式Ⅲa表示：其中，m为0、1、2、3、4、5、6；n为0、1、2、3；p为0、1、2、3、4；R1、R3、R7、R8分别独立地选自氢；R4选自C1～C6烷基；R5、R6分别独自选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢；Rc分别独立地选自氢、C1～C6烷基。进一步地，式Ⅲ所示的化合物可进一步以式Ⅲb表示：其中，当m为0时，n和q相加为2、3、4；当m为1、2、3、4、5、6时，n和q相加为2；p为0、1、2、3、4；R1、R3、R7、R8分别独立地选自氢；R4选自C1～C6烷基；R5、R6分别独立地选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢；X选择-O-、-NRd-、-S-；Rc分别独立地选自氢、C1～C6烷基。更进一步地，式Ⅲ所示的化合物可具体表示为：本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备STING激动剂的用途。本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗或预防与STING活性相关的疾病的药物中的用途。本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备免疫组合物或疫苗佐剂中的用途。实验结果表明，本发明的化合物能够与STING有效结合，并且本发明的化合物作为STING激动剂可用于治疗治疗各种病症，尤其是对白血病有很好的治疗效果。本发明所定义的STING活性相关的疾病是STING在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。STING活性相关的疾病包括炎性、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征。“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体即转移以及许多特征结构和或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。炎性疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病及哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC国际纯粹与应用化学联合会或CAS化学文摘服务社，Columbus，OH命名系统命名。关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。本发明中Ca～Cb烷氧基、Ca～Cb烷酯基、Ca～Cb烷氨基、Ca～Cb酰基分别是指含有“a”至“b”个碳原子的烷基与对应的氧原子、酯基、氨基、酰基相连得到的基团。本发明中“环烷烃”、“环烷基”指由碳原子相连形成的饱和环或非芳香性的不饱和环，包括单环、并环或螺环。本发明中“杂环”、“杂环烷烃”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和饱和环或非芳香性的不饱和环，包括单环、并环或螺环。其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。本发明中“芳环”、“芳基”指由碳原子相连形成的具有芳香性的不饱和环。本发明中“芳杂环”、“芳杂基”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环，其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。卤素为氟、氯、溴或碘。本发明中“烯基”指包含至少一个碳碳双键的碳氢基团。本发明中“炔基”指包含至少一个碳碳三键的碳氢基团。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和或有机酸和碱形成的酸式和或碱式盐，也包括两性离子盐内盐，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当例如等当量进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式化合物的结构是通过核磁共振NMR和质谱MS来确定的。NMR位移δ以10-6ppm的单位给出。NMR的测定是用BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜DMSO-d6，氘代氯仿CDCl3,氘代甲醇CD3OD，内标为四甲基硅烷TMS。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪ShimadzuLC-MS2020ESI。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪ShimadzuLC-20A。反相制备色谱使用GilsonGX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。DMF:是指N,N-二甲基甲酰胺。DMSO:是指二甲基亚砜。DIPEA：是指二异丙基乙基胺。Boc:是指叔丁基氧羰基。TFA:是指三氟乙酸。DBU:1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。HATU:2-7-偶氮苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。中间体1c的合成：步骤1：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的合成将化合物1a18.5g，75.3mmol加入到含有氨水200ml的单口瓶中，在60℃搅拌3h。反应液浓缩至100ml，冷却后过滤，固体用冰水洗涤，经干燥后得到4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺化合物1b12.5g，54.1mmol，褐色固体。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.29s,1H,8.04d,1H,7.87d,1H,7.78s,1H,4.01s,3H。MSESImz＝231[M+H]+。步骤2：4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酰胺的合成在冰浴下，将化合物1b12.5g，54.1mmol分散于干燥的DCM150ml中，再把三溴化硼200ml，1M慢慢滴加到其中。滴加完后撤掉冰浴，氮气保护，室温下反应过夜。反应完全后，反应液倒入冰水中，剧烈搅拌30min后，过滤，并用水洗涤滤饼，滤饼经干燥后得到4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酰胺化合物1c10g，46.2mmol，85.3％收率，淡黄色固体。1HNMR400MHz,DMSO-d6:11.73s,1H,δ8.21s,1H,7.92s,1H,7.80s,1H,7.66s,1H。MSESImz＝217[M+H]+。中间体1h的合成：步骤1：1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯的合成将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸4g，25.9mmol分散于干燥DCM80ml中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯3.9g，31.1mmol和催化量的DMF。在室温下反应1h后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM20ml，再旋蒸除去溶剂后得到1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯化合物1g4.46g，100％收率，直接用于下一步反应。步骤2：1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成在0℃下，将化合物1g4.46g，25.9mmol溶于干燥丙酮20ml并滴加到硫氰酸钾5g，51.5mmol的丙酮100ml溶液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂乙酸乙酯石油醚,vv＝115得到1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯化合物1h4g，20.4mmol，78.7％，澄清的棕黄色液体。MSESImz＝196[M+H]+。中间体4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成：步骤1：4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰氯的合成将4-乙基-2-甲基噻唑-5-羧酸2g，11.7mmol分散于干燥DCM40ml中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯1.9g，15.1mmol和催化量的DMF。在室温下反应1h后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM20ml，再旋蒸除去溶剂后得到4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰氯2.2g，100％收率，直接用于下一步反应。步骤2：4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成在0℃下，将4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰氯2.2g，11.7mmol溶于干燥丙酮10ml并滴加到硫氰酸钾2.3g，23.4mmol的丙酮50ml溶液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂乙酸乙酯石油醚,vv＝115得到4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯2.15g，10.2mmol，收率87％，澄清的棕黄色液体。MSESImz＝213[M+H]+。中间体2-氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯合成步骤1：4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成将4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯10g，40.7mmol分散于无水二氯甲烷100mL中，在冰浴下慢慢滴加三溴化硼40.8g,162.8mmol,滴加完后慢慢升至室温搅拌反应过夜。反应完全后，在冰浴下缓慢滴加甲醇淬灭，然后将其旋干。在向其中加入甲醇100mL，浓硫酸0.2mL,反应液加热至75℃，搅拌过夜。冷却后，减压浓缩除掉溶剂，再加入150mL水，超声分散后，过滤，固体再用水洗涤，将固体干燥后得到4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯8.89g，38.4mmol。MSESImz＝232[M+H]+。步骤2：4-氯-3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基苯甲酸甲酯的合成向2-氧杂环丁烷-3-基乙醇1.0g，9.79mmol的二氯甲烷20mL溶液中加入TEA2.7mL，19.58mmol和对甲苯磺酰氯2.0g，10.77mmol，室温下反应2h，加水和二氯甲烷萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到2-氧杂环丁烷-3-基乙基4-甲基苯磺酸酯2.2g，8.6mmol，直接用于下一步反应。向4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯1.0g,3.9mmol的DMF10mL溶液中加入碳酸钾1.08g,7.8mmol、碘化钾0.13g，0.78mmol和2-氧杂环丁烷-3-基乙基4-甲基苯磺酸酯1.1g,3.9mmol，在75℃下反应12h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗，再干燥浓缩后，得到4-氯-3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基苯甲酸甲酯1.2g,收率88％。MSESImz＝316[M+H]+。步骤3：3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酸甲酯的合成向4-氯-3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基苯甲酸甲酯1.2g,3.8mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.98g，7.6mmol和正丙胺0.67g，11.4mmol，在50℃下反应3h。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到：3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酸甲酯1.28g，3.8mmol，100％收率，橙红色固体。MSESImz＝339[M+H]+。步骤4：3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酸甲酯的合成向3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酸甲酯1.28g，3.8mmol的甲醇15mL溶液中加入10％PdC0.13g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酸甲酯1.1g，3.5mmol，直接用于下一步反应。MSESImz＝308[M+H]+。步骤5：2-氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成室温下将3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酸甲酯472mg，1.53mmol和1,3-二羧甲基-2-甲基-2-硫代异脲347.2mg，1.68mmol溶解在冰醋酸5mL中反应混合液升温至80℃，并在此温度下搅拌2h。冷却至室温后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取30mL×3，有机相用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后浓缩得到的粗品，经反相柱层析分离洗脱剂：乙腈水＝3070，vv得化合物125mg,0.37mmol。MSESImz＝334[M+H]+。中间体2-乙基-6-甲基烟酸的合成步骤1：2-乙基-6-甲基烟酸甲酯的合成将3-氧代戊酸甲酯1g，7.68mmol,4-三甲基硅基-3-丁炔-2-酮1.13g，8.068mmol和乙酸铵1.78g，23.054mmol加入到甲醇50mL溶液中升温至60℃反应过夜。冷却至室温，浓缩至干，残留液用HCl1M，20mL稀释，用乙酸乙酯萃取杂质，水相用固体碳酸氢钠调至pH＝9,用二氯甲烷萃取30mL×4，分离得到的有机相用饱和食盐水洗20mL×2，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到化合物2-乙基-6-甲基烟酸甲酯585mg,3.26mmol,直接用于下一步反应。MSESImz＝180[M+H]+。步骤2：2-乙基-6-甲基烟酸的合成将化合物2-乙基-6-甲基烟酸甲酯585mg，3.27mmol溶解在THF10ml,MeOH5ml和H2O2ml中，冰水冷却下加入氢氧化锂53.04mg，1.26mmol，升至室温反应过夜。反应液稀HCl1M调至pH＝4,用二氯甲烷萃取30mL×4，分离得到的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到化合物2-乙基-6-甲基烟酸399mg,2.42mmol,收率74％。MSESImz＝166[M+H]+。中间体4-乙基-2-甲基恶唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成步骤1：2-氯-3-氧代戊酸甲酯的合成将SO2Cl27.2g，58mmol逐滴滴入15g，38mmol的二氯甲烷100mL溶液中在冰浴下，升温至室温并搅拌4h，反应液用饱和碳酸钠溶液洗涤，分离的有机相用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得到的滤液旋干得到化合物2-氯-3-氧代戊酸甲酯6g，36.5mmol，无色油状物，直接用于下一步反应。MSESImz＝166.0[M+H]+步骤2：2-乙酰氧基-3-氧代戊酸甲酯的合成在冰浴下，将TEA12.5mL逐滴滴入醋酸12.5mL的DMF63mL溶液中，升温至室温后，将2-氯-3-氧代戊酸甲酯6g，36.5mmol加入反应液中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得到的滤液旋干得到化合物2-乙酰氧基-3-氧代戊酸甲酯3.0g，15.9mmol，黄色油状物，直接用于下一步反应。步骤3：4-乙基-2-甲基恶唑-5-羧酸甲酯的合成2-乙酰氧基-3-氧代戊酸甲酯3.0g，15.9mmol溶于醋酸50mL中，然后加入乙酸铵9.8g，127.6mmol。混合液升温至120℃，并在此温度下搅拌4小时。浓缩反应液后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，分离的有机相用依次用水和饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤得到的滤液旋干，粗品用硅胶柱分离纯化洗脱剂：石油醚乙酸乙酯，9010得到4-乙基-2-甲基恶唑-5-羧酸甲酯0.52g，3.1mmol。MSESImz＝170.1[M+H]+1HNMR400MHz,CDCl3δ3.89s,3H,2.84q,J＝7.6Hz,2H,2.50s,3H,1.23t,J＝7.6Hz,3H.步骤4：4-乙基-2-甲基恶唑-5-羧酸的合成将4-乙基-2-甲基恶唑-5-羧酸甲酯323mg，1.9mmol溶解在THFMeOH10mL5mL中，加入水合氢氧化锂160mg，3.8mmol，室温搅拌过夜。加水稀释反应液，加乙酸乙酯萃取，分离的水相用HCl2M调节PH至2.0，然后用乙酸乙酯再萃取。再次得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到4-乙基-2-甲基恶唑-5-羧酸220mg，1.42mmol，白色固体。MSESImz＝156.1[M+H]+步骤5：4-乙基-2-甲基恶唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成将4-乙基-2-甲基恶唑-5-羧酸220mg，1.42mmol分散于干燥THF10ml中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯270mL，2.13mmol和催化量的DMF。在室温下反应30min后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM20ml，再旋蒸除去溶剂后得到的黄色油状物粗品，直接用于下一步反应。在0℃下，将上述黄色油状物溶于干燥丙酮10ml并滴加到硫氰酸钾276mg，2.84mmol的丙酮15ml的溶清液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，用正己烷洗涤，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂乙酸乙酯石油醚,vv＝17得到4-乙基-2-甲基恶唑-5-羰基异硫氰酸酯176mg，63％，澄清的浅黄色液体。MSESImz＝197.0[M+H]+实施例1、本发明化合物的制备2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-氧杂环丁烷-3-基氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺步骤1：4-氯-3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基苯甲酰胺的合成向化合物1c1.0g，4.6mmol的DMF30ml溶液中加入碳酸钾1.27g，9.2mmol和3-碘氧杂环丁烷1.27g，6.9mmol，在100℃下反应24h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过硅胶柱纯化得到4-氯-3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基苯甲酰胺化合物1d0.8g，2.9mmol，63.9％收率，淡黄色固体。MSESImz＝273[M+H]+。步骤2：3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物1d0.16g，0.62mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.15g，1.86mmol和正丙胺0.14g，1.86mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物1e0.14g，0.47mmol，橙红色固体。1HNMR400MHz,DMSO:8.23s,1H,8.00s,1H,7.82s,1H,7.31s,1H,7.08s,1H,5.41-5.36m,1H,4.96t,2H,4.64q,2H,3.58q,2H,3.33s,1H,1.61-1.56m,2H,0.89t,3H。MSESImz＝296[M+H]+。步骤3：3-胺基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物1e0.144g,0.62mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％PdC0.05g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到化合物1i0.12g，0.45mmol，直接用于下一步反应。MSESImz＝266[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-氧杂环丁烷-3-基氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将化合物1h0.092g，0.46mmol加入到化合物1i0.12g，0.45mmol的DMF5mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.19g，0.5mmol和DBU0.1g，6.5mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相HPLC制备得到化合物10.058g，0.13mmol，28.3％收率。1HNMR400MHz,DMSO:12.89s,1H,7.99s,1H,7.71s,1H,7.40s,1H,6.96s,1H,6.66s,1H,5.55-5.52m,1H,5.05t,2H,4.66-4.62m,4H,4.39t,2H,2.19s,3H,1.87-1.81m,2H,1.38t,3H,0.98t,3H。MSESImz＝427[M+H]+。实施例2、本发明化合物的制备2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-环丙基甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺步骤1：4-氯-3-环丙基甲氧基-5-硝基苯甲酰胺的合成向化合物1c0.4g，1.85mmol的DMF10ml溶液中加入碳酸铯1.2g，3.7mmol和溴甲基环丙烷0.5g，3.7mmol，在70℃下反应24h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过硅胶柱纯化得到4-氯-3-环丙基甲氧基-5-硝基苯甲酰胺化合物2a0.31g,1.15mmol,62％收率，淡黄色固体。MSESImz＝271[M+H]+。步骤2：3-环丙基甲氧基-5-硝基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物2a0.17g，0.62mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.24g，1.86mmol和正丙胺0.11g，1.86mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-环丙基甲氧基-5-硝基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物2b160mg，0.54mmol，87％收率，橙红色固体。1HNMR400MHz,DMSO8.20s,1H7.98s,1H7.92t,1H7.49s,1H3.92d,2H3.58m,2H1.55～1.64m,2H1.23～1.31m,1H0.88t,3H0.61q,2H0.36q,2H。MSESImz＝294[M+H]+。步骤3：3-环丙基甲氧基-5-胺基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物2b0.15g，0.51mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％的PdC0.05g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到3-环丙基甲氧基-5-胺基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物2c0.130g，0.49mmol，96％收率，直接用于下一步反应。MSESImz＝264[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-环丙基甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将化合物1h0.09g，0.46mmol加入到化合物2c0.125g,0.47mmol的DMF5mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.18g，0.47mmol和DBU0.09g，0.58mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相HPLC制备得到化合物20.051g，0.12mmol，25％收率。1HNMR400MHz,DMSO7.97s,1H7.66s,1H7.35s,2H6.64s,1H4.63q,2H4.35t,2H4.06d,2H2.18s,3H1.78～1.87m,2H1.36t,3H1.29～1.34m,1H0.96t,3H0.65q,2H0.41q,2H。MSESImz＝425[M+H]+。实施例3、本发明化合物的制备步骤1：4-氯-3-硝基-5-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺的合成向3-羟基四氢呋喃1g，11.3mmol的二氯甲烷20ml溶液中加入DIPEA2.9g，22.6mmol、DMAP0.13g，1.1mmol和对甲苯磺酰氯2.35g，12.4mmol，室温下反应2h，分别加水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到3-四氢呋喃对甲苯磺酸酯0.45g，1.85mmol，直接用于下一步反应。向化合物1c0.4g，1.85mmol的DMF15ml溶液中加入碳酸铯1.2g，3.7mmol和3-四氢呋喃对甲苯磺酸酯0.45g，1.85mmol，在70℃下反应24h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过硅胶柱纯化得到4-氯-3-硝基-5-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺化合物3a0.3g，2.9mmol，56％收率，淡黄色固体。MSESImz＝287[M+H]+。步骤2：3-硝基-4-丙基氨基-5-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺的合成向化合物3a0.17g，0.62mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.24g，1.86mmol和正丙胺0.11g，1.86mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-硝基-4-丙基氨基-5-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺化合物3b0.16g，0.51mmol，83％收率，橙红色固体。MSESImz＝310[M+H]+。步骤3：3-氨基-4-丙基氨基-5-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺的合成向化合物3b0.15g，0.48mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％PdC0.015g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到3-氨基-4-丙基氨基-5-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺化合物3c0.13g,0.48mmol,99％收率，直接用于下一步反应。MSESImz＝310[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-四氢呋喃-3-基氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将化合物1h0.085g，0.43mmol加入到化合物3c0.12g，0.43mmol的DMF5mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.165g，0.43mmol和DBU0.08g，0.51mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相HPLC制备得到化合物30.05g，0.11mmol，96％纯度，24％收率。1HNMR400MHz,DMSO8.03s,1H7.69s,1H7.40s,1H7.35s,1H6.65s,1H5.32s,1H4.62q,2H4.29t,2H3.90～4.00m,4H2.29～2.38m,1H2.19s,3H2.07～2.15m,1H1.72～1.82m,2H1.36t,3H0.92t,3H。MSESImz＝441[M+H]+。实施例4、本发明化合物的制备步骤1：4-氯-3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基甲氧基苯甲酰胺的合成向氧杂环丁烷-3-基甲醇0.6g，6.81mmol的二氯甲烷20ml溶液中加入DIPEA2.9g，22.6mmol、DMAP0.08g，0.68mmol和对甲苯磺酰氯2.6g，13.6mmol，室温下反应2h，分别加水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到氧杂环丁烷-3-基甲基对甲苯磺酸酯1.2g,4.9mmol，71.9％收率，直接用于下一步反应。向化合物1c0.4g，1.85mmol的DMF10ml溶液中加入碳酸铯1.2g，3.7mmol和氧杂环丁烷-3-基甲基对甲苯磺酸酯0.5g，2mmol，在70℃下反应24h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过硅胶柱纯化得到4-氯-3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基苯甲酰胺化合物4a0.21g，0.73mmol，39.5％收率，淡黄色固体。MSESImz＝287[M+H]+。1HNMR400MHz,DMSO:8.30s,1H,8.08d,1H,7.94d,1H,7.81s,1H,7.33s,1H,4.76q,2H,4.50-4.46m,4H。步骤2：3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物4a0.21g，0.73mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.18g，1.46mmol和正丙胺0.08g，1.46mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物4b202mg，0.65mmol，89％收率，橙红色固体。1HNMR400MHz,DMSO:8.23s,1H,8.02s,1H,7.85s,1H,7.59s,1H,7.33s,1H,4.77q,2H,4.46t,2H,4.31d,2H,3.50-3.41m,3H,1.57-1.51m,2H,0.85t,3H.MSESImz＝310[M+H]+。步骤3：3-胺基-5-氧杂环丁烷-3-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物4b202mg，0.65mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％PdC0.05g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到化合物4c0.18g，0.65mmol，100％收率，直接用于下一步反应。MSESImz＝280[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-氧杂环丁烷-3-基甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将化合物1h0.13g，0.67mmol加入到化合物4c0.18g，0.65mmol的DMF10mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.25g，0.67mmol和DBU0.1g，0.67mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相HPLC制备得到化合物4110mg，0.25mmol，37.3％收率。1HNMR400MHz,DMSO:12.87s,1H,8.01s,1H,7.70s,1H,7.44s,1H,7.39s,1H,6.64s,1H,4.82q,2H,4.66q,2H,4.55t,2H,4.43d,2H,4.31t,2H,3.56-3.53m,1H,2.19s,3H,1.87-1.81m,2H,1.38t,3H,0.94t,3H。MSESImz＝441[M+H]+。实施例5、本发明化合物的制备步骤1：4-氯-3-硝基-5-氧杂环丁烷-2-基甲氧基苯甲酰胺的合成向氧杂环丁烷-2-基甲醇1g，11.3mmol的二氯甲烷20ml溶液中加入DIPEA2.9g，22.6mmol、DMAP0.13g，1.1mmol和对甲苯磺酰氯2.35g，12.4mmol，室温下反应2h，分别加水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到氧杂环丁烷-2-基甲基对甲苯磺酸酯1.9g，7.91mmol，70％收率，直接用于下一步反应。向化合物1c0.3g，1.38mmol的DMF15ml溶液中加入碳酸铯0.89g，2.76mmol和氧杂环丁烷-2-基甲基对甲苯磺酸酯0.5g，2.07mmol，在70℃下反应24h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过硅胶柱纯化得到4-氯-3-硝基-5-氧杂环丁烷-2-基甲氧基苯甲酰胺化合物5a0.25g，0.87mmol，63％收率，淡黄色固体。MSESImz＝287[M+H]+。步骤2：3-硝基-5-氧杂环丁烷-2-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物5a0.25g，0.87mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.33g，2.52mmol和正丙胺0.15g，2.52mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-硝基-5-氧杂环丁烷-2-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物5b0.19g，95％收率，橙红色固体。MSESImz＝310[M+H]+。步骤3：3-胺基-5-氧杂环丁烷-2-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物5b0.18g，0.58mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％的PdC0.05g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到化合物5c0.16g，0.58mmol，99％收率，直接用于下一步反应。MSESImz＝280[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-氧杂环丁烷-2-基甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将化合物1h0.1g，0.51mmol加入到化合物5c0.15g，0.53mmol的DMF5mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.2g，0.52mmol和DBU0.1g，0.64mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相HPLC制备得到化合物50.08g，0.18mmol，98％纯度，34％收率。1HNMR400MHz,DMSO8.00s,1H7.70s,1H7.44s,1H7.38s,1H6.65s,1H5.13～5.14m,1H4.63q,3H4.51～4.56m,1H4.31～4.42m,4H2.73～2.82m,1H2.58～2.67m,1H2.18s,3H1.77～1.86m,2H1.36t,3H0.91t,3H。MSESImz＝441[M+H]+。实施例6、本发明化合物的制备步骤1：4-氯-3-硝基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基苯甲酰胺的合成向N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-甲醇1.0g，5.34mmol的二氯甲烷30ml溶液中加入DIPEA1.37g，10.6mmol、DMAP0.061g，0.5mmol和对甲苯磺酰氯1.1g，5.87mmol，室温下反应2h，分别加水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲基对甲苯磺酸酯1.2g，4.9mmol，91％收率，直接用于下一步反应。向化合物1c0.23g，1.08mmol的DMF15ml溶液中加入碳酸铯0.7g，2.16mmol和N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲基对苯磺酸酯0.55g，1.61mmol，在70℃下反应24h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过硅胶柱纯化得到4-氯-3-硝基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基苯甲酰胺化合物6a0.25g，0.65mmol，60％收率，淡黄色固体。MSESImz＝386[M+H]+。步骤2：3-硝基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物6a0.245g，0.63mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.24g，1.86mmol和正丙胺0.11g，1.86mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-硝基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物6b0.21g，0.52mmol，82％收率，橙红色固体。MSESImz＝409[M+H]+。步骤3：3-胺基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物6b0.2g，0.49mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％的PdC0.06g，氢化还原3h，过滤除掉PdC,滤液浓缩后得到3-胺基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物6c0.14g，0.36mmol，75％收率，直接用于下一步反应。MSESImz＝379[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将化合物1h0.066g，0.34mmol加入到化合物6c0.13g，0.34mmol的DMF3mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.13g，0.34mmol和DBU0.063g，0.41mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相MPLC制备得到化合物6d0.06g，0.11mmol。1HNMR400MHz,DMSO1.99s,1H7.69d,1H7.42d,1H7.38s,1H6.63s,1H4.63q,2H4.34d,2H4.30t,2H4.04s,2H3.79s,2H3.04～3.12m,1H1.72～1.82m,2H1.40s,9H1.36t,3H0.91t,3H。MSESImz＝540[M+H]+。步骤5：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-氮杂环丁烷-3-基甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，向化合物6d0.05g，0.09mmol的DCM3mL溶液中加入TFA1mL。室温下反应1h，浓缩后的粗品经反相HPLC制备得到化合物60.027g，0.06mmol，98％纯度，66％收率。1HNMR400MHz,DMSO8.83d,2H8.00s,1H7.70s,1H7.43s,1H7.41s,1H6.64s,1H4.63q,2H4.41d,2H4.28t,2H4.10～4.18m,2H3.88～3.95m,2H3.32～3.39m,1H2.18s,3H1.77m,2H1.35t,3H0.91t,3H。MSESImz＝440[M+H]+。实施例7、本发明化合物的制备步骤1：4-氯-3-硝基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基乙氧基苯甲酰胺的合成向N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-乙醇1.0g，4.9mmol的二氯甲烷30ml溶液中加入DIPEA1.3g，9.8mmol、DMAP0.06g，0.49mmol和对甲苯磺酰氯1.0g，5.3mmol，室温下反应2h，分别加水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基乙基对苯磺酸酯1.38g，3.9mmol，直接用于下一步反应。向化合物1c0.4g,1.85mmol的DMF15ml溶液中加入碳酸铯1.2g，3.7mmol和N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基乙氧基对甲苯磺酸酯0.68g，1.9mmol，在70℃下反应24h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过硅胶柱纯化得到4-氯-3-硝基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基乙氧基苯甲酰胺化合物7a0.52g，1.3mmol，70％收率，淡黄色固体。MSESImz＝400[M+H]+。步骤2：3-硝基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物7a0.25g，0.62mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.24g，1.86mmol和正丙胺0.11g，1.86mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物7b0.22g，0.52mmol，橙红色固体。MSESImz＝423[M+H]+。步骤3：3-胺基-5-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物7b0.21g,0.49mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％PdC0.02g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到化合物7c0.19g，0.48mmol，直接用于下一步反应。MSESImz＝393[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将化合物1h0.088g，0.45mmol加入到化合物7c0.18g，0.45mmol的DMF5mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.18g，0.47mmol和DBU0.085g，0.55mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相MPLC制备得到化合物7d0.03g,0.05mmol。1HNMR400MHz,DMSO7.98s,1H7.67d,1H7.37d,2H6.64s,1H4.31t,2H4.18t,23.90br,23.62br,22.71～2.78m,1H2.18s,3H2.14dd,2H1.80dd,2H1.38s,9H1.35t,3H0.93t,3H。MSESImz＝554[M+H]+。步骤5：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-氮杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，向化合物7d0.02g，0.036mmol的DCM1mL溶液中加入TFA1mL。室温下反应1h，浓缩后的粗品经反相HPLC制备得到化合物70.01g，0.023mmol，97％纯度。1HNMR400MHz,DMSO8.66d,2H7.99s,1H7.67s,1H7.38s,1H6.64s,1H4.63q,2H4.31t,2H4.18t,2H4.03～4.10m,2H3.76～3.85m,2H2.97～3.05m,1H2.18s,3H2.16t,1H1.80dd,2H1.38s,9H1.36t,3H0.94t,3H。MSESImz＝454[M+H]+。实施例8、本发明化合物的制备步骤1：4-氯-3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基苯甲酰胺的合成向2-氧杂环丁烷-3-基乙醇1.0g，9.79mmol的二氯甲烷20mL溶液中加入TEA2.7mL，19.58mmol和对甲苯磺酰氯2.0g，10.77mmol，室温下反应2h，加水和二氯甲烷萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到2-氧杂环丁烷-3-基乙基4-甲基苯磺酸酯，直接用于下一步反应。向4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酰胺845mg，3.9mmol的DMF10mL溶液中加入碳酸钾1.08g,7.8mmol、碘化钾0.12g，0.72mmol和2-氧杂环丁烷-3-基乙基4-甲基苯磺酸酯1.0g，3.9mmol，在75℃下反应12h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗，再干燥浓缩后，得到4-氯-3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基苯甲酰胺化合物8a0.86g，收率73.5％。MSESImz＝301[M+H]+。步骤2：3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物8a0.21g，0.73mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA0.18g，1.46mmol和正丙胺0.08g，1.46mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到：3-硝基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物8b202mg，0.65mmol，89％收率，橙红色固体。MSESImz＝324[M+H]+。步骤3：3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物8b202mg，0.65mmol的甲醇和乙酸乙酯溶液中加入10％PdC0.05g，氢化还原3h，过滤除掉PdC，滤液浓缩后得到3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物8c0.18g，0.65mmol，100％收率，直接用于下一步反应。MSESImz＝294[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在0℃，将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯0.13g，0.67mmol加入到化合物8c0.18g，0.65mmol的DMF10mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU0.25g，0.67mmol和DBU0.1g，0.67mmol，在室温下反应1h，反应液浓缩后得到粗品经反相HPLC制备得到化合物8110mg，0.25mmol，37.3％收率。1HNMR400MHz,DMSO:12.85s,1H,7.99s,1H,7.67s,1H,7.37m,2H,6.64s,1H,4.75t,2H,4.64q,2H,4.39t,2H,4.31d,2H,4.18t,2H,3.24-3.19m,1H,2.25-2.21m,5H,1.81q,2H,1.38t,3H,0.95t,3H。MSESImz＝455[M+H]+。实施例9、本发明化合物的制备步骤1：2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙酸乙酯的合成在–20℃下向TMSCl3.52g，32.38mmol的四氢呋喃30ml溶液中加入CuI267mg，1.4mmol和化合物9a2.0g，14.8mmol并氮气保护，五分钟后，将CH3MgBr42mL，42mmol，1M的THF溶液滴加入上述混合液维持在-20℃，滴加完毕，反应液缓慢升温至室温并搅拌3小时，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，加二氯甲烷萃取，分别加水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后上硅胶柱分离石油醚乙酸乙酯＝201，vv得到2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙酸乙酯化合物9b1.2g，7.6mmol，53.9％收率无色液体。MSESImz＝159.2[M+H]+步骤2：2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙醇的合成向化合物9b580mg，3.67mmol的THF10ml溶液中加入LiAlH4167mg，4.4mmol在冰浴下，反应液缓慢升至室温然后搅拌2h。反应液在冰浴下倒入十水硫酸钠固体中搅拌淬灭，然后过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇冲洗几遍，得到的滤液旋干，即得到2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙醇化合物9c430mg，100％浅黄色液体，直接用于下一步反应。MSESImz＝117.0[M+H]+步骤3：2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙基4-甲基苯磺酸酯的合成向化合物9c426mg，3.67mmol的二氯甲烷10ml溶液中加入TEA800mg，7.34mmol和对甲苯磺酰氯698mg，3.67mmol在冰浴下，室温下反应2h，分别加水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙基4-甲基苯磺酸酯化合物9d650mg，收率65.5％黄色油状物，直接用于下一步反应。MSESImz＝271.0[M+H]+步骤4：4-氯-3-2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙氧基-5-硝基苯甲酰胺的合成向化合物9d521mg，2.4mmol的DMF10ml溶液中加入碳酸钾663mg，4.8mmol和化合物1c650mg,2.4mmol，在75℃下反应3h。反应完后过滤除掉无机盐，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经过乙酸乙酯石油醚重结晶后过滤后得到4-氯-3-2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙氧基-5-硝基苯甲酰胺化合物9e700mg,2.22mmol,93％收率，淡黄色固体。MSESImz＝315.0[M+H]+步骤5：3-2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙氧基-5-硝基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向化合物9e700mg,2.22mmol的DMSO10ml溶液中加入正丙胺917mg，15.54mmol，在50℃下反应3h。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙氧基-5-硝基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物9f700mg，2.08mmol，收率93％，橙红色固体。MSESImz＝338.0[M+H]+步骤6：3-氨基-5-2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成化合物9f700mg，2.08mmol溶解于甲醇10mL，溶清液冷却到0℃，然后依次加入氨水3mL，20.77mmol，连二亚硫酸钠1.81g，10.38mmol水溶液5mL。反应混合液在0℃下搅拌1h，反应液颜色由橙红色变为白色。反应液旋除甲醇，然后加水稀释，加乙酸乙酯萃取20mLx4，分离得到的有机相用饱和食盐水洗20mLx2，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到3-氨基-5-2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺化合物9g398mg，收率62％，黄色油状物。MSESImz＝308.0[M+H]+步骤7：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-3-甲基氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5--甲酰胺的合成在0℃，将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯248mg，1.27mmol加入到化合物9g390mg，1.27mmol的DMF5mL中，滴加完后继续反应20min。然后向反应液中加入HATU579mg，1.52mmol和DIPEA491mg，3.81mmol，在室温下反应1h，反应液加水稀释，析出白色固体经过滤，然后以二氯甲烷石油醚重结晶得到化合物9280mg,0.60mmol,97％纯度，47％收率。MSESImz＝469.0[M+H]+1HNMR400MHz,DMSOδ12.84s,1H,7.98s,1H,7.67d,J＝1.1Hz,1H,7.41s,1H,7.38s,1H,6.62s,1H,4.62q,J＝7.1Hz,2H,4.46d,J＝5.6Hz,2H,4.33–4.16m,5H,2.28–2.09m,4H,1.79dq,J＝14.4,7.3Hz,2H,1.42–1.19m,5H,0.93t,J＝7.4Hz,3H.实施例10、本发明化合物的制备步骤1：1-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成室温下将3-甲基-1氢-吡唑-5-碳酸甲酯5.39g，38.46mmol和2-溴乙氧基-特丁基二甲基硅烷11g，45.98mmol溶解在DMF60mL中，再加入碳酸钾9.66g，70mmol。升温至60℃反应12h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取200mL×4，有机相用水洗涤100mL×3，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后,柱层析纯化洗脱剂乙酸乙酯石油醚＝110,vv得到1-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯化合物10a4.73g,收率41％,无色油状物。MSESImz＝299[M+H]+。步骤2：1-2-羟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成化合物10a3.7g，12.4mmol溶解在二氯甲烷25mL中，三氟乙酸10mL逐滴加入。反应液室温搅拌30分钟后。旋干反应液，经反相制备纯化洗脱剂乙腈水＝3070，vv得到1-2-羟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯化合物10b1.67g，收率73％，浅黄色固体。MSESImz＝185[M+H]+。步骤3：1-2-氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成在冰浴下，将DAST2.92g，18.13mmol滴加入化合物10b1.66g，9.06mmol和三乙胺1.83g，18.13mmol的二氯甲烷20mL溶液中，升至室温反应12h。反应液用5％的碳酸氢钠水40mL淬灭后用乙酸乙酯萃取200mL×3，合并有机相并用水50mL×3洗涤，然后柱层析分离洗脱剂石油醚乙酸乙酯＝13,vv得到1-2-氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯化合物10c500mg，收率29％，油状物。MSESImz＝187[M+H]+。步骤4：1-2-氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的合成将氢氧化锂320mg，13.43mmol的水溶液2mL加入化合物10c495mg，2.66mmol的四氢呋喃3mL和甲醇2mL混合液中，反应液室温搅拌2h后。加入20mL水稀释，旋掉有机溶剂后用乙酸乙酯萃取一次，水相用1NHCl调至pH＝4后由乙酸乙酯萃取10x4，合并有机相并用水洗涤，旋干溶剂得到化合物1-2-氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸化合物10d353mg，收率75％，无色油状物。MSESImz＝173[M+H]+。步骤5：1-氟代乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成将化合物10d350，2.03mmol分散于干燥DCM10mL中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯512mg，4.07mmol和催化量的DMF。在室温下反应1h后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM20mL，再旋蒸除去溶剂后得到1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯386mg，100％收率，直接用于下一步反应。在0℃下，将1-氟代乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯386mg，2.03mmol溶于干燥丙酮5mL并滴加到硫氰酸钾395mg，4.07mmol的丙酮15mL溶液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚,vv＝115得到1-氟代乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯化合物10e400mg，1.88mmol，92％，澄清的棕黄色液体。MSESImz＝214[M+H]+。步骤6：2-1-2-氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在冰浴下，将化合物1-氟代乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基异硫氰酸酯75mg，0.351mmol滴加入3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺100mg，0.341mmol的N,N-二甲基甲酰胺1mL溶液中，反应0.5h。然后HATU130mg，0.341mmol和N,N-二异丙基乙胺130mg,1.01mmol加入反应液,继续室温搅拌3h，反应液用由柱层析分离洗脱剂乙腈水＝13,vv得到化合物1014mg，白色固体。MSESImz＝473[M+H]+。1HNMR400MHz,DMSO0.93t,J＝7.0Hz,3H1.75～1.84m,2H2.20s,3H3.16～3.25m,1H4.15t,J＝6.4Hz,2H4.31t,J＝7.0Hz,2H4.37～4.42m,3H4.71～4.75m,4H4.86t,J＝5.0Hz,1H4.93t,J＝4.2Hz,1H4.99t,J＝4.2Hz,1H6.69s,1H7.33d,J＝11.6Hz,1H7.37s,1H7.67s,1H7.97d,J＝6.8Hz,1H12.83s,1H实施例11、本发明化合物的制备步骤1：1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成室温下将3-甲基-1氢-吡唑-5-碳酸甲酯2.8g，19.98mmol和2-溴-1,1-二氟乙烷3.18g，21.94mmol溶解在DMF30mL中，再加入碳酸钾4.14g，30mmol。升温至50℃反应12h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取200mL×4，有机相用水洗涤100mL×3，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后,柱层析纯化洗脱剂乙酸乙酯石油醚＝110,vv得到1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯化合物11a2.4g，收率58％，无色油状物。MSESImz＝205[M+H]+。步骤2：1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的合成将氢氧化锂1.09g，25.95mmol的水溶液10mL加入化合物11a1.06g，5.19mmol的四氢呋喃10mL和甲醇5mL混合液中。反应液室温搅拌2h后。旋干有机溶剂后先用乙酸乙酯萃取一次后水相用稀盐酸1M酸化到pH≈4后由乙酸乙酯萃取10mLx3，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，干燥后旋干溶剂得到1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸化合物11b950mg，收率96％无色油状物。MSESImz＝191[M+H]+。步骤3：1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯的合成将化合物11b265，1.39mmol分散于干燥DCM5mL中，在冰浴下，向其中滴加草酰氯190mg，1.5mmol和催化量的DMF。在室温下反应1h后，将可挥发物减压旋蒸除去。向粗品中加入DCM20mL，再旋蒸除去溶剂后得到1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯289mg，100％收率，直接用于下一步反应。在0℃下，将1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯289mg，1.39mmol溶于干燥丙酮5mL并滴加到硫氰酸钾270mg，2.78mmol的丙酮10mL溶液中，室温下搅拌3h，反应体系经过滤除去无机盐，滤液浓缩后经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚,vv＝115得到1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯化合物11c250mg，1.08mmol，77％，澄清的棕黄色液体。MSESImz＝232[M+H]+。步骤4：2-1-2,2-二氟乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在冰浴下，将化合物1-氟代乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯50mg，0.216mmol滴加入3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺63mg，0.216mmol的N,N-二甲基甲酰胺1mL溶液中，反应0.5h。然后HATU88mg，0.216mmol和N,N-二异丙基乙胺85mg,0.65mmol加入反应液,继续室温搅拌3h，反应液直接用于反相HPLC纯化洗脱剂：乙腈水＝13,vv得到化合物1118.42mg，收率17％，白色固体。MSESImz＝491[M+H]+。1HNMR400MHz,DMSO12.86s,1H7.98s,1H7.67s,1H7.37s,2H6.73s,1H6.40t,J＝55.6Hz,1H5.11t,J＝12.4Hz,2H4.72t,J＝6.8Hz,2H4.38t,J＝5.6Hz,2H4.31t,J＝6.4Hz,2H4.15t,J＝6.0Hz,2H3.16～3.23m,1H2.18～2.24m,2H2.20s,3H1.79q,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H0.93t,J＝7.2Hz,3H实施例12、本发明化合物的制备步骤1：2-氯-6-乙基异烟酸甲酯的合成在室温下，将2,6-二氯烟酸甲酯544mg，2.64mmol和二乙基锌2.64mL，2.64mmol加到1,4-二氧六环8mL中,氮气置换后加入PddppfCl270mg，0.264mmol，氮气换气后升温至70℃搅拌反应16h。反应完成后，冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取20mLx3，合并有机相并分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤后旋干溶剂，经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚,vv＝115得到2-氯-6-乙基异烟酸甲酯化合物12a308mg，0.1.54mmol，收率：58％。MSESImz＝200[M+H]+。步骤2：2-氯-6-乙基吡啶-4-基甲醇的合成在冰浴下，将氢化铝锂71mg，1.87mmol加到2-氯-6-乙基异烟酸甲酯305mg，1.53mmol的四氢呋喃3mL中，加完后升至室温反应2h，反应完成后，用氯化铵饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取10mLx3，合并有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤后旋干溶剂得到2-氯-6-乙基吡啶-4-基甲醇化合物12b200mg，1.17mmol，收率75％，直接用于下一步。MSESImz＝172[M+H]+。步骤3：4-叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基-2-氯-6-乙基吡啶的合成在冰浴下，将叔丁基二甲基氯硅烷210mg，2.55mmol加到2-氯-6-乙基吡啶-4-基甲醇195mg，1.16mmol、咪唑159mg，2.34mmol和4-二甲氨基吡啶20mg，0.16mmol的二氯甲烷10mL中，加完后升至室温反应3h，反应完成后加二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚vv＝110得到4-叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基-2-氯-6-乙基吡啶化合物12c153mg，0.535mmol，收率：45％。MSESImz＝286[M+H]+。步骤4：2-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-6-乙基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-甲基-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成在室温下，向化合物12c78mg，0.272mmol和2-氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯91mg，0.273mmol的1,4-二氧六环5mL中加入叔丁醇钾53mg，0.546mmol,Pd2dba38.19mg,8.95umol和Xantphos10.4mg,17.99umol，氮气置换后升温至100℃搅拌反应16h。反应完成后，冷却至室温，加水用乙酸乙酯萃取，合并有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到粗品2-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-6-乙基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-甲基-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物12d，直接用于下一步反应。MSESImz＝583[M+H]+。步骤5：2-6-乙基-4-羟基甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成化合物12d粗品用四氢呋喃3mL溶解后加入氢氧化锂34mg，0.819mmol的水溶液3Ml，室温搅拌2h，反应完全后反应液经过反相MPLC纯化后得到2-6-乙基-4-羟基甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物12e26mg,0.057mmol,两步收率20％。MSESImz＝455[M+H]+。步骤6：2-6-乙基-4-羟基甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成冰浴下,化合物12e26mg,57.20umol和氯化铵10mg,57.20umol加到DMF1mL中，再加入EDCI17mg,57.20umol和HOAT12mg,57.20umol。反应再室温下搅拌18h后，直接用Prep-HPLC纯化后得到化合物121.09mg，2.11umol收率3.7％。MSESImz＝454[M+H]+。1HNMRDMSO,400MHz0.83t,J＝6.8Hz,3H,1.23t,J＝8.0Hz,3H,1.67～1.74m,2H,2.19q,J1＝6.8Hz,J2＝14.0Hz,2H,2.63～2.73m,2H,3.17～3.24m,1H,4.10t,J＝6.4Hz,2H,4.38t,J＝6.0Hz,4H,4.45～4.53m,2H,4.71q,J1＝6.0Hz,J2＝7.6Hz,2H,5.35s,1H,6.79s,1H,7.16s,1H,7.23s,1H,7.68s,1H,7.88s,1H,7.91s,1H,9.50s,1H实施例13、本发明化合物的制备步骤1：2-4,6-二甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成在室温下，将2-溴-4,6-二甲基吡啶75mg,0.41mmol，2-氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯91mg，0.273mmol和碳酸铯178mg，0.546mmol加到1,4-二氧六环4.5mL中,氮气置换体系空气后加入Pd2dba38.19mg,8.95umol和Xantphos10.4mg,17.99umol，氮气换气后升温至100℃搅拌反应16h。反应完成后，冷却至室温，加水稀释用乙酸乙酯萃取10mLx3，合并有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚,vv＝15得到2-4,6-二甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物13a60mg，0.136mmol，收率：45％。MSESImz＝439[M+H]+。步骤2：2-4,6-二甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成将氢氧化锂26mg，0.628mmol的水溶液1mL加入化合物13a55mg，0.125mmol的四氢呋喃1mL和甲醇1mL混合液中。反应液室温搅拌2h后加水稀释，旋干有机溶剂后用乙酸乙酯萃取一次，水相用稀盐酸1M酸化至pH≈4，乙酸乙酯萃取10x4，合并有机相并用水洗涤，旋干溶剂得到2-4,6-二甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物13b50mg,0.117mmol，白色固体，收率86％。MSESImz＝425[M+H]+。步骤3：2-4,6-二甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成冰浴下,化合物13b45mg,0.106mmol和氯化铵17mg,0.318mmol加到DMF1mL中，再加入EDCI23mg,0.117mmol，HOAT16mg,0.117mmol和DIPEA41mg，0.318mmol。反应液室温下搅拌18h，反应完成后，反应液经Prep-HPLC纯化后得到化合物1321.74mg，51.33umol收率43％。MSESImz＝424[M+H]+。1HNMRDMSO,400MHz0.85t,J＝6.8Hz,3H1.64～1.78m,2H2.19q,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H2.28s,3H2.40s,3H3.17～3.24m,1H4.11t,J＝6.0Hz,2H4.31～4.44m,4H4.72dd,J1＝6.4,J2＝7.6Hz,2H6.65s,1H7.19s,1H7.26s,1H7.68s,1H7.91s,1H实施例14、本发明化合物的制备步骤1：2-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-6-甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-甲基-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯的合成在室温下，2-溴-4-叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基-6-甲基吡啶85mg，0.268mmol，2-氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯60mg，0.179mmol和碳酸铯117mg，0.36mmol加到1,4-二氧六环4.5mL中,氮气置换体系空气后加入Pd2dba38.19mg,8.95umol和Xantphos10.4mg,17.99umol，氮气换气后升温至100℃搅拌反应16h。反应完成后，冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取10x4，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂的得到粗品经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚,vv＝15得到2-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-6-甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-甲基-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯化合物14a50mg，0.087mmol，收率：48％。MSESImz＝569[M+H]+。步骤2：2-4-羟甲基-6-甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成化合物14a49mg，0.086mmol溶解在混合溶剂四氢呋喃1mL和甲醇1mL中，再加入氢氧化锂18mg，0.43mmol的水1mL溶液中。反应液室温搅拌2h后。加水稀释旋干有机溶剂，用乙酸乙酯萃取一次，水相用稀盐酸1M酸化至pH≈4，乙酸乙酯萃取10mLx3，合并有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到2-4-羟甲基-6-甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物14b37mg,0.084mmol，白色固体，收率96％。MSESImz＝441[M+H]+。步骤3：2-4-羟甲基-6-甲基吡啶-2-基氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成冰浴下,化合物14b35mg,0.079mmol和氯化铵12mg,0.237mmol加到DMF1mL中，再加入EDCI18mg,0.095mmol和HOAT13mg,0.095mmol。混合物室温下搅拌1h，反应完成后，反应液经Prep-HPLC纯化后得到化合物1423mg，0.052mmol收率46％。MSESImz＝440[M+H]+。1HNMRDMSO,400MHz0.84t,J＝6.8Hz,3H1.67～1.74m,2H2.19q,J1＝6.0Hz,J2＝13.2Hz,2H2.41s,3H3.16～3.24m,1H4.10t,J＝6.0Hz,2H4.35～4.52m,6H4.72dd,J1＝6.0Hz,J2＝7.2Hz,2H5.37t,J＝6.0Hz,1H6.78s,1H7.16s,1H7.24s,1H7.69s,1H7.89s,1H7.95s,1H9.53s,1H实施例15、本发明化合物的制备步骤1：3-氨基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成冰浴下，将氨水3.8mL，26mmol滴加入3-硝基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺770mg，2.6mmol的甲醇30mL溶液中，5min后，零度下，加入保险粉2.27mg，13.0mmol的水溶液10mL，继续搅拌1小时。过滤反应液，得到的滤液旋干，加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离的有机相用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得到的滤液旋干得到化合物339b450mg，1.7mmol收率65％，黄色固体。MSESImz＝266.0[M+H]+步骤2：N-5-氨基甲酰基-7-氧杂环丁烷-3-基氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基-4-乙基-2-甲基恶唑-5-甲酰胺的合成在冰浴下，将4-乙基-2-甲基恶唑-5-羰基异硫氰酸酯44mg，0.23mmol滴加入化合物3-氨基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺60mg，0.23mmol的DMF2mL中，升至室温搅拌20min，然后依次加入HATU103mg,0.27mmol和DIPEA58mg，0.45mmol，得到的反应混合液室温下继续搅拌2h。逐渐有白色固体析出，过滤并依次用甲醇，水洗涤滤饼，滤饼经干燥得到N-5-氨基甲酰基-7-氧杂环丁烷-3-基氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基-4-乙基-2-甲基恶唑-5-甲酰胺30mg,收率31％，白色固体。MSESImz＝428.0[M+H]+1HNMR400MHz,DMSOδ12.77s,1H,7.97s,1H,7.70s,1H,7.38s,1H,6.95s,1H,5.66–5.39m,1H,5.03t,J＝6.6Hz,2H,4.63dd,J＝7.0,4.9Hz,2H,4.48–4.17m,2H,3.35s,3H,3.01dd,J＝14.7,7.3Hz,2H,2.44s,3H,1.90–1.70m,2H,1.21t,J＝7.5Hz,3H,0.96t,J＝7.3Hz,3H.实施例16、本发明化合物的制备在冰浴下，将4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯49mg，0.23mmol滴加入3-氨基-5-氧杂环丁烷-3-基氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺60mg，0.23mmol的DMF2mL中，反应20min，依次加入HATU87mg,0.23mmol和DIPEA59mg，0.46mmol，然后升至室温下继续搅拌2h。反应液经反向HPLC纯化得到N-5-氨基甲酰基-7-氧杂环丁烷-3-基氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基-4-乙基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺34.3mg,收率34％,白色固体。MSESImz＝444[M+H]+1HNMR400MHz,DMSOδ12.83s,1H,7.97s,1H,7.67d,J＝1.0Hz,1H,7.38s,1H,6.95d,J＝0.8Hz,1H,5.58–5.47m,1H,5.02t,J＝6.7Hz,2H,4.69–4.57m,2H,4.33t,J＝7.2Hz,2H,3.20q,J＝7.5Hz,2H,2.60s,3H,1.90–1.76m,2H,1.23t,J＝7.5Hz,3H,0.95t,J＝7.4Hz,3H.实施例17、本发明化合物的制备步骤1：3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-4-氯-5-硝基苯甲酰胺的合成在冰浴下，向3-硝基-4-氯-5-羟基苯甲酰胺454mg，2.1mmol和2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇240mg，2.1mmol的THF10mL溶液中加入三苯基膦825mg，3.2mmol，氮气置换后，慢慢滴加DIAD646mg，3.2mmol。反应体系维持氮气保护，撤掉冰浴后升温至50℃，搅拌反应过夜。反应完全后，浓缩反应液得到的粗品经正向柱色谱分离洗脱剂：石油醚乙酸乙酯＝13，vv得到3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-4-氯-5-硝基苯甲酰胺350mg，1.12mmol，收率53.3％。MSESImz＝313[M+H]+步骤2：3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-5-硝基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成向3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-4-氯-5-硝基苯甲酰胺350mg，1.12mmol的DMSO10ml溶液中加入DIPEA289mg，2.24mmol和正丙胺198mg，3.36mmol，在50℃下反应过夜。待冷却后，将其倒入冰水中，有橙红色固体析出，过滤后经干燥得到3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-5-硝基-4-丙基氨基苯甲酰胺300mg，0.9mmol，橙红色固体。MSESImz＝336[M+H]+步骤3：3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-5-氨基-4-丙基氨基苯甲酰胺的合成冰浴下，将氨水0.8mL，4.8mmol滴加入3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-5-硝基-4-丙基氨基苯甲酰胺300mg，0.9mmol的甲醇10mL溶液中，5min后，零度下，加入保险粉783mg，4.5mmol的水溶液5mL，继续搅拌1小时。过滤反应液，得到的滤液旋干，加水稀释，乙酸乙酯萃取，分离的有机相用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤得到的滤液旋干得到3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-5-氨基-4-丙基氨基苯甲酰胺270mg，0.89mmol黄色固体。MSESImz＝306.0[M+H]+步骤4:7-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成在冰浴下，将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯39mg，0.2mmol滴加入化合物304b60mg，0.2mmol的DMF2mL中，反应20min，依次加入HATU75mg,0.197mmol和DIPEA41mg，0.32mmol，然后升至室温下继续搅拌2h。反应液经反向HPLC纯化得到化合物14.2mg,收率15％,白色固体。MSESImz＝467.0[M+H]+1HNMR400MHz,DMSOδ12.82s,1H,7.96s,1H,7.65s,1H,7.38s,1H,7.14s,1H,6.63s,1H,4.89–4.75m,1H,4.67s,2H,4.65–4.59m,2H,4.58s,2H,4.29t,J＝7.2Hz,2H,2.94–2.84m,2H,2.38–2.25m,2H,2.17s,3H,1.76m,2H,1.35t,J＝7.1Hz,3H,0.92t,J＝7.4Hz,3H.实施例18、本发明化合物的制备在冰浴下，将4-乙基-2-甲基恶唑-5-羰基异硫氰酸酯32mg，0.16mmol滴加入化合物304b50mg，0.16mmol的DMF2mL中，反应20min后，依次加入HATU75mg,0.197mmol和DIPEA41mg，0.32mmol，然后升至室温下继续搅拌2h。逐渐有白色固体析出，过滤并依次用甲醇，水洗涤滤饼，滤饼经干燥得到3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-5-氨基-4-丙基氨基苯甲酰胺25.4mg,收率34％,白色固体。MSESImz＝468.0[M+H]+1HNMR400MHz,DMSOδ12.71s,1H,7.95s,1H,7.65s,1H,7.38s,1H,7.13s,1H,4.93–4.75m,1H,4.67s,2H,4.58s,2H,4.36–4.12m,2H,3.00q,J＝7.4Hz,2H,2.94–2.83m,2H,2.44s,3H,2.35–2.24m,2H,1.75dq,J＝15.0,7.4Hz,2H,1.20t,J＝7.5Hz,3H,0.93t,J＝7.4Hz,3H.实施例19、本发明化合物的制备在冰浴下，将4-乙基-2-甲基噻唑-5-羰基异硫氰酸酯32mg，0.16mmol滴加入3-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基-5-氨基-4-丙基氨基苯甲酰胺60mg，0.2mmol的DMF2mL中，反应20min，依次加入HATU75mg,0.197mmol和DIPEA41mg，0.32mmol，然后升至室温继续搅拌2h。反应液经反向HPLC纯化得到化合物21.4mg,收率28％,白色固体。MSESImz＝484[M+H]+1HNMR400MHz,DMSOδ12.78s,1H,7.96s,1H,7.62d,J＝1.2Hz,1H,7.37s,1H,7.13d,J＝1.0Hz,1H,4.89–4.74m,1H,4.67s,2H,4.58s,2H,4.32–4.16m,2H,3.20q,J＝7.5Hz,2H,2.95–2.82m,2H,2.59s,2H,2.37–2.23m,2H,1.84–1.68m,2H,1.22t,J＝7.5Hz,3H,0.92t,J＝7.4Hz,3H.实施例20、本发明化合物的制备步骤1：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢呋喃-3-基硫代甲基甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成向化合物7-溴-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯80mg,0.138mmol的二氧六环2mL溶液中依次加入3-乙酰巯基四氢呋喃20mg，0.138mmol,Pd2dba313mg,0.014mmol,xantphos8mg,0.014mmol,K3PO436mg,0.166mmol，氮气保护下110℃反应过夜，反应完成。将反应液浓缩，得到粗品用正相柱纯化洗脱剂：PEEA＝11，vv分离得到目标化合物34mg，收率40％。MSESImz＝602[M+H]+步骤2：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢呋喃-3-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成向2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢呋喃-3-基硫代甲基甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯34mg,0.055mmol的甲醇THF水111mL溶液中加入LiOH5mg，0.11mmol，50℃反应2h，反应完成。用1M盐酸水溶液调pH＝5-6，然后将反应液浓缩，得到目标化合物33mg，收率99％，直接用于下一步反应。MSESImz＝588[M+H]+步骤3：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢呋喃-3-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢呋喃-3-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸33mg,0.05mmol的DMF2mL溶液中依次加入NH4Cl4mg，0.07mmol,HATU26mg,0.07mmol,DIPEA22mg,0.15mmol，室温反应过夜。反应完成，将反应液浓缩，加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到目标化合物20mg，收率67％。MSESImz＝587[M+H]+步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢呋喃-3-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢呋喃-3-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺20mg,0.03mmol的DCM4mL溶液中加入TFA2mL，室温反应过夜。反应完成，将反应液浓缩，浓缩得到粗品用反相柱纯化洗脱剂：乙腈水＝21，vv分离得到目标化合物0.85mg，收率7％。MSESImz＝457[M+H]+1HNMRDMSO-d6,400MHzδ12.93-13.04m,1H,8.08s,1H,7.99s,1H,7.88s,1H,7.44s,1H,6.66s,1H,4.53-4.71m,4H,3.79-3.91m,2H,3.49-3.57m,1H,3.30-3.34m,2H,2.19s,3H,1.74-1.87m,4H,1.52-1.63m,2H,1.30-1.44m,3H,0.92-1.00m,3H.实施例21、本发明化合物的制备步骤1：3-溴-5-硝基-4-丙氨基苯甲酸甲酯的合成向3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯1g,3.42mmol的DMF20mL溶液中加入DIPEA1.33g，10.27mmol和丙胺404mg，6.85mmol，室温反应2h，反应完成。加水，EA萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到3-溴-5-硝基-4-丙氨基苯甲酸甲酯化合物21a1.16g，收率99％。MSESImz＝317[M+H]+，319[M+H+2]+步骤2：3-氨基-5-溴-4-丙氨基苯甲酸甲酯的合成在冰浴下，向化合物21a1.16g,3.42mmol的AcOH20mL溶液中加入Zn1.19g，18.3mmol，室温反应过夜，反应完成。过滤，滤液旋干，所得粗品用正相柱纯化洗脱剂：PEEA＝31，vv分离得到3-氨基-5-溴-4-丙氨基苯甲酸甲酯化合物21b320mg，收率31％。MSESImz＝287[M+H]+，289[M+H+2]+步骤3：7-溴-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成在冰浴下，将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基异硫氰酸酯218mg,1.11mmol加入化合物21b320mg，1.11mmol的DMF5mL溶液中，搅拌反应30min，然后加入DIPEA288mg，2.22mmol和HATU467mg,1.23mmol,升至室温继续搅拌2h，反应完成。加入50mL水，析出固体，将固体过滤，烘干，得到7-溴-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物21c484mg，收率97％。MSESImz＝448[M+H]+，450[M+H+2]+。步骤4：7-溴-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成向化合物21c484mg,1.08mmol的THF10mL溶液中加入Cs2CO31.06g，3.24mmol和SEMCl270mg，1.62mmol，室温反应过夜。反应完成后加水，EA萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，再干燥过滤，旋干溶剂得到粗品用反相柱纯化洗脱剂：乙腈水＝21，vv得到7-溴-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物21d530mg，收率84％。MSESImz＝578[M+H]+，580[M+H+2]+步骤5：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-羟乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成向化合物21d80mg,0.14mmol的二氧六环2mL溶液中依次加入2-羟基乙硫醇11mg，0.14mmol，Pd2dba313mg,0.014mmol，xantphos8mg,0.014mmol，K3PO436mg，0.166mmol，氮气保护下110℃反应过夜，反应完成。冷至室温，将反应液浓缩，得到粗品用正相柱纯化洗脱剂：PEEA＝13，vv分离得到2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-羟乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物21e28mg，收率45％。MSESImz＝576[M+H]+步骤6：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-羟基乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成向化合物21e28mg,0.063mmol的甲醇THF水111mL溶液中加入LiOH6mg，0.126mmol，50℃反应2h，反应完成。停止反应，用1M盐酸水溶液调pH＝5-6，然后将反应液浓缩，得到2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-羟基乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物21f26mg，收率95％，直接用于下一步。MSESImz＝562[M+H]+步骤7：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-羟基乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物21f26mg,0.06mmol的DMF2mL溶液中依次加入NH4Cl5mg，0.09mmol,HOAT10mg,0.07mmol,EDCI14mg,0.07mmol,DIPEA24mg,0.18mmol，室温反应过夜。反应完成后，将反应液浓缩，加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-羟基乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物21g20mg，收率86％。MSESImz＝561[M+H]+步骤8：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-羟基乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物21g20mg,0.05mmol的DCM4mL溶液中加入TFA2mL，室温反应过夜，反应完成后，将反应液浓缩，浓缩得到粗品用反相柱纯化洗脱剂：乙腈水＝21，vv分离得到化合物216.34mg，收率24％。MSESImz＝431[M+H]+1HNMRDMSO-d6,400MHzδ12.97s,1H,8.07s,1H,7.92s,1H,7.83s,1H,7.41s,1H,6.66s,1H,4.93-5.02m,1H,4.51-4.71m,4H,3.53-3.64m,2H,3.13-3.23m,2H,2.19s,3H,1.73-1.92m,2H,1.37t,J＝6.8Hz,3H,0.96t,J＝7.2Hz,3H.实施例22、本发明化合物的制备步骤1：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-甲氧基乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成向化合物21d50mg，0.086mmol的二氧六环2mL溶液中依次加入2-乙酰巯基乙基甲醚12mg，0.086mmol，Pd2dba39mg，0.009mmol，xantphos6mg，0.009mmol，K3PO422mg，0.104mmol，氮气保护下110℃反应过夜，反应完成。将反应液浓缩，得到粗品用正相柱纯化洗脱剂：PEEA＝11，vv分离得到2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-甲氧基乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物22a30mg，收率58％。MSESImz＝590[M+H]+步骤2：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-甲氧基乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成向化合物22a30mg,0.05mmol的甲醇THF水111mL溶液中加入LiOH5mg，0.10mmol，50℃反应2h，反应完成。用1M盐酸水溶液调pH＝5-6，然后将反应液浓缩，得到粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-甲氧基乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物22b28mg，收率99％。MSESImz＝576[M+H]+步骤3：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-甲氧基乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物22b28mg，0.05mmol的DMF2mL溶液中依次加入NH4Cl4mg，0.07mmol,HOAT8mg，0.06mmol，EDCI12mg，0.06mmol，DIPEA19mg，0.15mmol，室温反应过夜，反应完成。将反应液浓缩，加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-甲氧基乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物22c26mg，收率93％。MSESImz＝575[M+H]+步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-甲氧基乙基硫代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物22c26mg,0.05mmol的DCM4mL溶液中加入TFA2mL，室温反应过夜，反应完成。将反应液浓缩，浓缩得到粗品用反相柱纯化洗脱剂：乙腈水＝21，vv分离得到化合物224.34mg，收率28％。MSESImz＝445[M+H]+1HNMRDMSO-d6,400MHzδ12.95s,1H,8.08s,1H,7.93s,1H,7.85s,1H,7.41s,1H,6.66s,1H,4.48-4.72m,4H,3.49-3.57m,2H,3.27-3.32m,2H,3.23s,3H,2.19s,3H,1.73-1.89m,2H,1.37t,J＝6.8Hz,3H,0.97t,J＝7.2Hz,3H.实施例23、本发明化合物的制备步骤1：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成向化合物21d80mg,0.138mmol的二氧六环2mL溶液中依次加入4-乙酰巯基吡喃23mg，0.138mmol,Pd2dba313mg,0.014mmol,xantphos8mg,0.014mmol,K3PO436mg,0.166mmol，氮气保护下110℃反应过夜，反应完成。将反应液浓缩，得到粗品用正相柱纯化洗脱剂：PEEA＝11，vv分离得到2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物23a34mg，收率40％。MSESImz＝616[M+H]+步骤2：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成向化合物23a34mg,0.055mmol的甲醇THF水111mL溶液中加入LiOH5mg，0.11mmol，50℃反应2h，反应完成。用1M盐酸水溶液调pH＝5-6，然后将反应液浓缩，得到粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物23b30mg，收率91％。MSESImz＝602[M+H]+步骤3：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物23b30mg,0.05mmol的DMF2mL溶液中依次加入NH4Cl4mg，0.07mmol,HOAT9mg,0.06mmol,EDCI12mg,0.06mmol,DIPEA20mg,0.15mmol，室温反应过夜。反应完成，将反应液浓缩，加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物23c20mg，收率67％。MSESImz＝601[M+H]+步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物23c20mg,0.03mmol的DCM4mL溶液中加入TFA2mL，室温反应过夜。反应完成，将反应液浓缩，浓缩得到粗品用反相柱纯化洗脱剂：乙腈水＝21，vv分离得到2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-四氢-2H-吡喃-4-基硫基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物230.85mg，收率7％。MSESImz＝471[M+H]+1HNMRDMSO-d6,400MHzδ12.93-13.04m,1H,8.08s,1H,7.99s,1H,7.88s,1H,7.44s,1H,6.66s,1H,4.53-4.71m,4H,3.79-3.91m,2H,3.49-3.57m,1H,3.30-3.34m,2H,2.19s,3H,1.74-1.87m,4H,1.52-1.63m,2H,1.30-1.44m,3H,0.92-1.00m,3H.实施例24、本发明化合物的制备步骤1：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-吗啉代乙基硫代-1-丙基甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成向化合物21d80mg,0.138mmol的二氧六环2mL溶液中依次加入N-乙酰乙巯基吗啉26mg，0.138mmol,Pd2dba313mg,0.014mmol,xantphos8mg,0.014mmol,K3PO436mg,0.166mmol，氮气保护下110℃反应过夜，反应完成。将反应液浓缩，得到粗品用正相柱纯化洗脱剂：PEEA＝11，vv分离得到2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-吗啉代乙基硫代-1-丙基甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物24a89mg，收率99％。MSESImz＝645[M+H]+步骤2：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-吗啉代乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成向化合物24a89mg,0.138mmol的甲醇THF水111mL溶液中加入LiOH12mg，0.276mmol，50℃反应2h，反应完成。用1M盐酸水溶液调pH＝5-6，然后将反应液浓缩，得到粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-吗啉代乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物24b80mg，收率91％。。MSESImz＝631[M+H]+步骤3：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-吗啉代乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物24b80mg,0.127mmol的DMF2mL溶液中依次加入NH4Cl11mg，0.19mmol,HATU58mg,0.152mmol,DIPEA50mg,0.38mmol，室温反应2h，反应完成。将反应液浓缩，加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-吗啉代乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物24c65mg，收率81％。MSESImz＝630[M+H]+步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-吗啉代乙基硫基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成向化合物24c65mg,0.1mmol的DCM4mL溶液中加入TFA2mL，室温反应过夜。反应完成，将反应液浓缩，浓缩得到粗品用反相柱纯化洗脱剂：乙腈水＝21，vv分离得到化合物242.39mg，收率5％。MSESImz＝500[M+H]+1HNMRDMSO-d6,400MHzδ12.83-13.09m,1H,8.07s,1H,7.92s,1H,7.87s,1H,7.41s,1H,6.66s,1H,4.49-4.74m,4H,3.40-3.46m,4H,3.19-3.29m,2H,2.53-2.59m,2H,2.25-2.38m,4H,2.19s,3H,1.73-1.90m,2H,1.31-1.44m,3H,0.91-1.04m,3H.实施例25、本发明化合物的制备步骤1：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物25a的合成在室温下，将4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷1.6g，10.4mmol,Pddppf2380.6mg,0.52mmol加入到化合物21d3.0g，5.2mmol的二氧六环20mL溶液中,然后再加入Na2CO31.4g，13mmol的水溶液10mL.然后在N2保护下置换反应瓶中的空气三次。在油浴中80℃反应过夜。反应冷却至室温，加水稀释，用HCl3M调PH值为5～6。用乙酸乙酯萃取10mL×3，有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物25a2.6g，65％纯度，收率64％。该粗品不需纯化，可直接用于下一步。MSESImz＝512[M+H]+。步骤2：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑唑-5-甲酰胺化合物25b的合成冰浴下，将HATU2.1g,5.6mmol加入到化合物25a2.6g，5.1mmol的DMF30mL溶液中，搅拌0.3h，然后依次加入氯化铵826.2mg，15.3mmol和N,N-二异丙基乙胺3.4g，25.5mmol，得到的反应混合液室温下继续搅拌3h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取15mL×3，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚，vv＝12得到2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-7-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑唑-5-甲酰胺化合物25b1.2g，2.4mmol，收率71％。MSESImz＝511[M+H]+。步骤3：2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-甲酰基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑唑-5-甲酰胺化合物25c的合成在室温下，分别将NMO561.6mg,4.8mmol溶于8mL水，二水合锇酸钾88.3mg，0.24mmol溶于5mL水中，加入到化合物25b1.2g，2.4mmol的乙腈20mL溶液中，加水稀释，用二氯甲烷萃取10mL×2有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得中间体。再将此中间体溶于然后二氯甲烷15mL,然后在室温下加入高碘酸钠1.0g，4.8mmol的水溶液6mL.在室温下反应大约1.5小时。加水稀释，用二氯甲烷萃取10mL×2，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-甲酰基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑唑-5-甲酰胺化合物25c1.1g，不需要纯化，直接用于下一步。MSESImz＝513[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-甲酰基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物25d的合成在室温下将化合物25c450mg，0.88mmol溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液4M中，室温下搅拌2h，减压旋蒸得粗品2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-甲酰基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物25d480mg，70％纯度，收率91％。MSESImz＝383[M+H]+。步骤5：7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物25的合成在室温下，将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷34.5mg,0.35mmol加入到化合物25d160×70％mg，0.29mmol的甲醇10mL溶液中，再加入乙酸100uL搅拌1h，然后加入氰基硼氢化钠54.8mg，0.87mmol，在室温下继续搅拌3h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取10mL×2，有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品该粗品经Prep-TLC和反相柱层析分离洗脱剂：乙腈水＝13，vv得到7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物2519.7mg，白色固体，收率12％。MSESImz＝466[M+H]+。1HNMR400MHz,Methanol-d4δ8.08d,J＝1.5Hz,1H,7.86–7.81m,1H,6.77s,1H,4.83s,4H,4.80s,2H,4.72q,J＝7.1Hz,2H,4.52s,4H,4.40t,J＝7.5Hz,2H,2.29s,3H,1.84q,J＝7.4Hz,2H,1.45t,J＝7.1Hz,3H,1.04t,J＝7.4Hz,3H.实施例26、本发明化合物的制备7-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物26的合成在室温下，将6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷39.6mg,0.35mmol加入到化合物25e160×70％mg，0.29mmol的甲醇10mL溶液中，再加入乙酸100uL搅拌1h，然后加入氰基硼氢化钠54.8mg，0.87mmol，在室温下继续搅拌3h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取10mL×2，有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品该粗品经Prep-HPLC得到7-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物2635.5mg，白色固体，收率26％。MSESImz＝480[M+H]+。1HNMR400MHz,Methanol-d4δ8.10d,J＝1.6Hz,1H,7.89d,J＝1.7Hz,1H,6.79s,1H,4.88s,2H,4.74q,J＝7.1Hz,2H,4.55–4.24m,6H,3.96s,2H,3.84t,J＝7.0Hz,2H,2.34d,J＝7.0Hz,2H,2.30s,3H,1.86h,J＝7.4Hz,2H,1.47t,J＝7.1Hz,3H,1.05t,J＝7.4Hz,3H.实施例27、本发明化合物的制备7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基甲基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物27的合成在室温下，将2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷39.6mg,0.35mmol加入到化合物25d160×70％mg，0.29mmol的甲醇10mL溶液中，再加入乙酸100uL搅拌1h，然后加入氰基硼氢化钠54.8mg，0.87mmol，在室温下继续搅拌3h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取10mL×2，有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品该粗品经Prep-HPLC得到化合物2726.4mg，白色固体，收率19％。MSESImz＝480[M+H]+。1HNMR400MHz,Methanol-d4δ8.11d,J＝1.7Hz,1H,8.00d,J＝1.7Hz,1H,6.79d,J＝0.8Hz,1H,4.80s,2H,4.79–4.70m,4H,4.67s,2H,4.45t,J＝7.5Hz,2H,3.74d,J＝36.9Hz,2H,3.57s,2H,2.51d,J＝37.3Hz,2H,2.30s,3H,1.94–1.77m,2H,1.47t,J＝7.1Hz,3H,1.06td,J＝7.4,1.8Hz,3H.实施例28、本发明化合物的制备步骤1：7-溴-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物28b的合成在室温下,将化合物28a’435mg,2.8mmol,PdPPh32Cl249mg,0.07mmol,CuI27mg,0.14mmol,t-Bu3P28mg,0.14mmol,DIPEA903mg，7mmol加入到化合物28a810mg，1.4mmol的DMF10mL溶液中,.然后在N2保护下置换反应瓶中的空气三次。在油浴中100℃反应过夜。反应冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取10mL×2，有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸的粗品经硅胶柱纯化洗脱剂：乙酸乙酯石油醚,vv＝13得到化合物7-溴-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯化合物28b430mg，0.66mmol收率47％。MSESImz＝653[M+H]+。步骤2：7-3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-炔-1-基-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H--吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物28c的合成将化合物28b430mg,0.66mmol溶于5mL甲醇，再加入LiOH.H2O83mg,1.98mmol的水溶液3mL.在室温条件下反应过夜。用HCl3M将反应液得PH调至5～6，用二氯甲烷萃取10mL×2，有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得产品7-3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-炔-1-基-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H--吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸化合物28C320mg,0.5mmol,收率76％。MSESImz＝639[M+H]+。步骤3：叔丁基3-5-氨基甲酰基-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H--苯并[d]咪唑-7-基丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯化合物28d的合成将HATU209mg,0.55mmol加入到化合物28b320mg，0.5mmol的DMF10mL溶液中，搅拌0.5h，然后依次加入氯化铵81mg，1.5mmol和N,N-二异丙基乙胺323mg，2.5mmol，得到的反应混合液室温下继续搅拌3h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取10mL×3，有机相用饱和盐水洗涤10mL×3，无水硫酸钠干燥,减压旋蒸得粗产品叔丁基3-5-氨基甲酰基-2-1-乙基-3-甲基-N-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H--苯并[d]咪唑-7-基丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯化合物28d310mg，0.49mmol收率98％。MSESImz＝638[M+H]+。步骤4：7-3-氨基丙-1-炔-1-基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基氨基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物28e的合成在室温下，将28d160mg,0.25mmol溶于5mL二氯甲烷，再加入三氟乙酸5mL.在室温下反应大约3h。反应完后，直接减压蒸馏得粗产品7-3-氨基丙-1-炔-1-基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基氨基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺化合物28e130mg，0.33mmol，纯度70％，收率92％，不需要纯化，直接用于下一步。MSESImz＝394[M+H]+。步骤5：甲基3-5-氨基甲酰基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基丙-2-炔-1-基氨基甲酸化合物28的合成在冰浴条件下DIPEA148mg,1.15mmol,28e’27mg,0.28mmol加入到将化合物28e130mg×70％，0.23mmol的二氯甲烷溶液8mL中，在室温下反应0.5h。加水稀释，用二氯甲烷萃取10mL×2，有机相用饱和盐水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗品用反相柱层析洗脱剂：乙腈水＝5050，vv分离得到甲基3-5-氨基甲酰基-2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基丙-2-炔-1-基氨基甲酸化合物2851mg,0.11mmol，收率48％。MSESImz＝466[M+H]+。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.96s,1H,8.04d,J＝30.8Hz,2H,7.83d,J＝5.8Hz,2H,7.39s,1H,6.67s,1H,4.62q,J＝7.1Hz,2H,4.46t,J＝7.3Hz,2H,4.15d,J＝5.8Hz,2H,3.59s,3H,2.19s,3H,1.80dt,J＝16.8,8.4Hz,2H,1.36t,J＝7.0Hz,3H,0.95t,J＝7.5Hz,3H.实施例29、本发明化合物的制备步骤1：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲基羧酸甲酯的合成冰浴下将3-氨基-5-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-4-丙氨基苯甲酸甲酯350mg，1.1mmol溶解在DMF10mL中，保持0℃加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰基异硫氰酸酯221.33mg，1.1mmol反应30min。保持0℃加入HATU517.5mg,1.36mmol反应混合液升至室温反应过夜。加水稀释，用乙酸乙酯萃取20mL×3，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，旋干溶剂得到的粗品经反相柱层析分离洗脱剂：乙腈水＝3070，vv得2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲基羧酸甲酯461mg，0.98mmol收率86.5％。MSESImz＝470[M+H]+。步骤2：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲基羧酸的合成将2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲基羧酸甲酯100mg，0.213mmol溶解在THF3ml,MeOH1ml和H2O1ml中，冰水冷却下加入氢氧化锂22.4mg，0.53mmol，升至室温反应过夜。反应液用稀HCl1M调至pH＝4,用二氯甲烷萃取10mL×4，分离得到的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲基羧酸116mg，超重，含有部分无机盐，不再纯化直接用于下一步反应。MSESImz＝456[M+H]+。步骤3：2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基-N-甲基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成冰浴下，HATU116.28mg,0.306mmol加入到2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲基羧酸116mg，0.21mmol的DMF2mL溶液中，搅拌0.2h，然后依次加入甲胺盐酸盐85.97mg，1.273mmol和N,N-二异丙基乙胺164.52mg，1.27mmol，得到的反应混合液室温下继续搅拌3h。反应液经反相HPLC分离纯化得到目标化合物48.7mg,0.1mmol，白色固体，收率48％。MSESImz＝469[M+H]+1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.84s,1H,8.40q,J＝4.4Hz,1H,7.63d,J＝1.2Hz,1H,7.31d,J＝1.4Hz,1H,4.73dd,J＝7.8,5.8Hz,2H,4.63q,J＝7.1Hz,2H,4.39t,J＝6.1Hz,2H,4.31t,J＝7.3Hz,2H,4.15t,J＝6.4Hz,2H,3.20tt,J＝8.0,6.6Hz,1H,2.80d,J＝4.4Hz,3H,2.23t,J＝6.9Hz,2H,2.18s,3H,1.80q,J＝7.4Hz,2H,1.36t,J＝7.1Hz,3H,0.94t,J＝7.4Hz,3H.实施例30、本发明化合物的制备步骤1：2-1-乙基-N，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成将2-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲基羧酸342mg，0.728mmol溶解在DMF20ml,加入碳酸铯712mg，2.185mmol，碘甲烷516.7mg，3.64mmol室温反应3h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取10mL×3，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到粗品经Prep-TLC纯化得目标化合物244mg，0.5mmol收率69.2％。MSESImz＝484[M+H]+。步骤2：2-1-乙基-N，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成将2-1-乙基-N，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯244mg，0.50mmol溶解在THF5ml,MeOH2ml和H2O2ml的混合液中中，冰水冷却下加入氢氧化锂53.04mg，1.26mmol，升至室温反应过夜。反应液用稀HCl1M调至pH＝4,用二氯甲烷萃取10mL×3，分离得到的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到目标化合物221mg，0.47mmol。MSESImz＝470[M+H]+。步骤4：2-1-乙基-N，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成冰浴下，HATU214.78mg,1.414mmol加入到化合物1d221mg，0.47mmol的DMF5mL溶液中，搅拌0.2h，然后依次加入氯化铵75.62mg，1.414mmol和N,N-二异丙基乙胺183.45mg，1.414mmol，得到的反应混合液室温下继续搅拌3h。反应液经反相HPLC分离纯化得到目标化合物187.09mg，白色固体，收率83.98％。MSESImz＝469[M+H]+1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.05s,1H,7.74d,J＝1.3Hz,1H,7.52–7.41m,2H,4.72dd,J＝7.8,5.8Hz,2H,4.56q,J＝7.1Hz,2H,4.38t,J＝6.1Hz,2H,4.21dt,J＝24.8,6.4Hz,4H,3.54s,3H,3.19tt,J＝7.7,6.3Hz,1H,2.22t,J＝6.9Hz,2H,2.17s,3H,1.75q,J＝7.3Hz,2H,1.33t,J＝7.1Hz,3H,0.86t,J＝7.4Hz,3H.实施例31、本发明化合物的制备步骤1：2-2-乙基-6-甲基烟酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成冰浴下，HATU265.62mg,0.699mmol加入到化合物2-乙基-6-甲基烟酸117.47mg，0.583mmol的DMF10mL溶液中，搅拌0.2h，然后依次加入2-氨基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯97mg，0.291mmol和N,N-二异丙基乙胺188.23mg，1.45mmol，得到的反应混合液室温下继续搅拌3h。反应液经反相柱层析洗脱剂：乙腈水＝3070，vv分离纯化得到目标化合物70mg，收率50.01％白色固体。MSESImz＝481[M+H]+。步骤2：2-2-乙基-6-甲基烟酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成将2-2-乙基-6-甲基烟酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯70mg，0.146mmol溶解在THF3ml,MeOH1ml和H2O1ml中，冰水冷却下加入氢氧化锂15.31mg，0.365mmol，升至室温反应过夜。反应液用稀HCl1M调至pH＝4,用二氯甲烷萃取30mL×4，分离得到的有机相用饱和食盐水洗20mL×2，无水硫酸钠干燥，然后旋干得到目标化合物73mg，超重含有无机盐。不再纯化直接用于下一步反应。MSESImz＝467[M+H]+。步骤3：2-2-乙基-6-甲基烟酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺冰浴下，HATU71.59mg,0.188mmol加入到2-2-乙基-6-甲基烟酰胺基-7-2-氧杂环丁烷-3-基乙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸73mg，0.157mmol的DMF2mL溶液中，搅拌0.2h，然后依次加入氯化铵25.31mg，0.47mmol和N,N-二异丙基乙胺60.74mg，0.47mmol，得到的反应混合液室温下继续搅拌3h。反应液经反相HPLC分离纯化得到目标化合物29.05mg，白色固体，收率39.88％。MSESImz＝466[M+H]+1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.92s,1H,8.27s,1H,7.97s,1H,7.69s,1H,7.36d,J＝10.1Hz,2H,7.22s,1H,4.72dd,J＝7.8,5.8Hz,2H,4.39t,J＝6.1Hz,2H,4.31q,J＝6.5,5.6Hz,2H,4.16t,J＝6.4Hz,2H,3.21dq,J＝14.3,7.2Hz,3H,2.22q,J＝6.8Hz,2H,1.80q,J＝7.4Hz,2H,1.27t,J＝7.4Hz,3H,0.93t,J＝7.4Hz,3H.以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。试验例1、生物测试1蛋白质热转移实验TSA用TSA实验进行化合物同Sting蛋白的结合测定，在20mMHepes,150mMNaCl,1mMMgCl2,1mMDTT,pH＝7.5缓冲液中将100ugmlSting蛋白同不同浓度的化合物及5XSYPROOrange染料混合，在qPCR仪上测定蛋白的溶解曲线，用ProteinThermalShiftSoftware1.3软件拟合Tm值，计算加入不同浓度化合物和未加入化合物时蛋白的Tm差值，根据ΔTm随化合物浓度变化拟合Kd。2细胞实验本实验通过检测化合物刺激人外周血单核细胞系THP1细胞上海细胞库产生的CXCL10IP10细胞因子变化来评价sting激动剂的功能。实验第一天按IP10ELISA检测试剂盒BD,#550926说明书包被ELISA板。取化合物DMSO溶解成储液，并用培养基稀释成2X工作浓度，加入96孔板，每孔100μL；取对数生长期的THP1细胞计数，并稀释成2*106mL浓度，加入上述含化合物的96孔板中，每孔100μL，混匀，于37℃，5％CO2培养箱中培养18小时。第二天取上述细胞培养上清，每孔100μL，按IP10ELISA检测试剂盒BD,#550926说明书进行检测，读取OD450值，根据标准曲线换算成IP10浓度，并用GraphPad5.0拟合剂效曲线计算EC50值。实施例EC50μM11.624.432.041.651.5616.684.7106.0212.9269.2综上，本发明的化合物能够与STING有效结合，并且本发明的化合物作为STING激动剂可用于治疗治疗各种病症，尤其是对白血病有很好的治疗效果。

权利要求：1.式I所示的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，s为0或1；B环为被0～4个R5取代的5～6元芳环、被0～4个R5取代的5～6元芳杂环；R5分别独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、-CH2nORa、-CH2nNRaRb、-CH2nNRaCORb、-CH2nCONRaRb、-CH2nCOORa、-CH2nOCORa；R8选自氢、C1～C6烷基；R4选自氢、C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；R1、R3分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基；Rt选自被0～2个Rf取代的C1～C6烯基、被0～2个Rf取代的C1～C6炔基、-CH2mRg、-OCH2mRg、-SCH2nRf；Rf选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-CONRaRb、-COORa、-OCORa、-OCONRaRb、被0～4个Rc取代的3～10元环烷基、被0～4个Rc取代的4～10元杂环烷基；每个m、n分别独立为0、1、2、3、4、5或6；当m为0时，Rg选自被0～4个Rc取代的3～10元环烷基、被0～4个Rc取代的3～10元杂环烷基；当m为1、2、3、4、5或6时，Rg选自被0～4个Rc取代的3～6元环烷基、被0～4个Rc取代的4元杂环烷基、被0～4个Rc取代的7～10元杂环烷基；Rc选自氢、-ORd、-NRdRe、卤素、＝O、C1～C6烷基；Rd、Re分别独立地选自氢、C1～C6烷基；Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：B环为被0～2个R5取代的5～6元芳环、被0～2个R5取代的5～6元芳杂环；Rt选自被0～1个Rf取代的C1～C6烯基、被0～1个Rf取代的C1～C6炔基、-CH2mRg、-OCH2mRg、-SCH2nRf；Rf选自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-CONRaRb、-COORa、-OCORa、-OCONRaRb、被0～2个Rc取代的3～10元环烷基、被0～2个Rc取代的4～10元杂环烷基；每个m、n分别独立为0、1、2、3、4、5或6；当m为0时，Rg选自被0～2个Rc取代的3～10元环烷基、被0～2个Rc取代的3～10元杂环烷基；当m为1、2、3、4、5或6时，Rg选自被0～2个Rc取代的3～6元环烷基、被0～2个Rc取代的4元杂环烷基、被0～2个Rc取代的7～10元杂环烷基。3.根据权利要求2所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅰ所示化合物可以式Ⅱ表示：其中，s为0或1；B环选自被0～2个R5取代R5分别独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、-CH2nORa、-CH2nNRaRb、-CH2nNRaCORb、-CH2nCONRaRb、-CH2nCOORa、-CH2nOCORa；X’选自O、亚炔基、S或无；当X’选自O或无时，n1为0、1、2，RS选自3～6元环烷基、4元杂环烷基、7～10元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2；当X’选自S或亚炔基时，n1为0、1、2，RS选自-ORa、-NRaCOORb、4～10元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2；Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C6烷基。4.根据权利要求3所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：当X’选自O或无时，n1为0、1、2，RS选自4元杂环烷基、7～10元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2；当X’选自S或亚炔基时，n1为0、1、2，RS选自-OH、-OCH3、-NHCOOCH3、4～6元杂环烷基；其中杂环烷基的杂原子为O、N，杂原子个数为1、2。5.根据权利要求4所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述7～10元杂环烷基为螺环；其中，所述螺环为6.根据权利要求3～5任意一项所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅱ所示的化合物具体为：7.根据权利要求1所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅰ所示化合物可以式Ⅲ表示：其中，B环选自m为0、1、2、3、4、5、6；当m为0时，A环选自被0～4个Rc取代的3～6元环烷基、被0～4个Rc取代的3～6元杂环烷基；当m为1、2、3、4、5、6时，A环选自被0～4个Rc取代的3～6元环烷基、被0～4个Rc取代的4元杂环烷基；Rc选自氢、C1～C6烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢、C1～C6烷基。8.根据权利要求7所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1、R3、R7、R8选自氢。9.根据权利要求7所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R5、R6分别独立地选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基。10.根据权利要求7所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢。11.根据权利要求7所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R4选自C1～C6烷基。12.根据权利要求7所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：被0～4个Rc取代的3～6元杂环烷基选自含氮、氧、硫的杂环烷基；Rc选自氢。13.根据权利要求7所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅲ所示的化合物可进一步以式Ⅲa表示：其中，m为0、1、2、3、4、5、6；n为0、1、2、3；p为0、1、2、3、4；R1、R3、R7、R8分别独立地选自氢；R4选自C1～C6烷基；R5、R6分别独自选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢；Rc分别独立地选自氢、C1～C6烷基。14.根据权利要求7所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅲ所示的化合物可进一步以式Ⅲb表示：其中，当m为0时，n和q相加为2、3、4；当m为1、2、3、4、5、6时，n和q相加为2；p为0、1、2、3、4；R1、R3、R7、R8分别独立地选自氢；R4选自C1～C6烷基；R5、R6分别独立地选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基；R2选自-CONRaRb；其中Ra、Rb分别独立地选自氢；X选择-O-、-NRd-、-S-；Rc分别独立地选自氢、C1～C6烷基。15.根据权利要求7～14任意一项所述的化合物及其互变异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅲ所示的化合物可具体表示为：16.权利要求1-15任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备STING激动剂的用途。17.权利要求1-15任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗或预防与STING活性相关的疾病的药物中的用途。18.权利要求1-15任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备免疫组合物或疫苗佐剂中的用途。

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