申请/专利权人：安徽泰格生物科技有限公司

申请日：2018-08-22

公开（公告）日：2022-05-03

公开（公告）号：CN110857290B

主分类号：C07D307/33

分类号：C07D307/33

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.05.03#授权;2020.03.27#实质审查的生效;2020.03.03#公开

摘要：本发明公开了一种拆分泛解酸内酯制备旋光性泛解酸内酯的工艺，该工艺中首先以含盐水循环制备晶种，再以醇类或醇类溶液作溶剂将泛解酸内酯配成溶液，在搅拌和适当温度下，加入D‑‑‑泛解酸内酯晶体或L‑+‑泛解酸内酯晶体作为晶种搅拌诱导，搅拌过程中对体系监测旋光度，旋光度不超过规定值时，降温搅拌，监测旋光度不超过要求时，最后抽滤得到结晶体，将结晶体重结晶，直至其比旋光度符合要求，即得到目标产品。本发明方法避免了传统工业方法对拆分试剂回收困难的缺陷；避免了其他诱导拆分方法溶剂毒性强，溶剂成本高，生产不稳定的缺陷。生产工艺相对简单，拆分效率高，而且母液可以循环使用，大幅度地降低了生产成本。

主权项：1.一种拆分泛解酸内酯制备旋光性泛解酸内酯的工艺，其特征在于该工艺具体包括以下步骤：（1）制备晶种：以水做溶剂，加入相对于水重量的15％～150％无机盐，所述无机盐为硫酸钠或硫酸氢钠，再加入小于-48.5°的D---泛解酸内酯或大于+48.5°的L-+-泛解酸内酯，搅拌下升温溶解，上述溶液中D---泛解酸内酯或L-+-泛解酸内酯的添加量相对于水重量的50％～150％，然后再降温出料离心后分别得对应单旋光性D---泛解酸内酯或L-+-泛解酸内酯晶种，目数50～400目之间；（2）配制溶液：以醇类或醇类溶液作为溶剂，所述醇类为甲醇或乙醇，所述醇类溶液为甲醇溶液或乙醇溶液，将泛解酸内酯配成重量为G1的质量百分比浓度为80～98％的泛解酸内酯溶液，以醇类溶液做溶剂时，水在泛解酸内酯溶液中的质量百分比为0.35～2.55％；所述泛解酸内酯为以下三种情形之一：①：DL-泛解酸内酯；②：D---泛解酸内酯与L-+-泛解酸内酯不等量混合的混合物，且混合物右旋的旋光度不超过+5.8°，或者左旋的旋光度不超过-5.8°；③：①与②的混合物，且混合物右旋的旋光度不超过+5.8°，或者左旋的旋光度不超过-5.8°；（3）加晶种、诱导：a.选择晶种：当泛解酸内酯为DL-泛解酸内酯时，以D---泛解酸内酯晶体或L-+-泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为左旋时，以D---泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为右旋时，以L-+-泛解酸内酯晶体作为晶种；b.加晶种：在搅拌条件下，于13～17℃向泛解酸内酯溶液中加入50～400目的重量为G2的晶种，晶种的用量为泛解酸内酯溶液重量G1的0.3～2.2％；c.诱导：保持6～13℃继续搅拌诱导，当步骤b加入的晶种为D---泛解酸内酯晶体时，搅拌过程中取样检测其旋光度不超过+2°，然后用1℃～5℃的冰盐水为降温介质继续降温搅拌，搅拌过程中取样检测其旋光度不超过+5.8°；或者当步骤b加入的晶种为L-+-泛解酸内酯晶体时，搅拌过程中取样检测其旋光度不超过-2°，然后用1℃～5℃的冰盐水为降温介质继续降温搅拌，搅拌过程取样检测其旋光度不超过-5.8°，最后将体系离心得到重量为G3的结晶体，所得重量为G4的滤液作为母液；（4）重结晶、检测比旋光度：d.重结晶：将离心所得结晶体与甲醇或乙醇混合后，升温使结晶体溶解，在搅拌条件下，于-2～2℃降温，时间不少于45分钟，然后待体系温度不超过5℃的条件下抽滤；e.检测重结晶后所得产物的比旋光度：当步骤b中加入的晶种为D---泛解酸内酯晶体时，若产物的比旋光度≦-48.5°，则按步骤d再次重结晶，如此反复数次，直至产物的比旋光度≧-48.5°，得到D---泛解酸内酯；当步骤b中加入的晶种为L-+-泛解酸内酯晶体时，若产物的比旋光度≦+48.5°，则按步骤d再次重结晶，如此反复数次，直至产物的比旋光度≧+48.5°，得到L-+-泛解酸内酯。

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