申请/专利权人：多曼治疗学公司

申请日：2020-10-02

公开（公告）日：2022-05-27

公开（公告）号：CN114555573A

主分类号：C07D309/14

分类号：C07D309/14;C07D405/12;C07D405/04;C07C237/24;C07D335/02;C07D311/02;C07D307/24;C07D407/12;C07D213/64;C07D207/12;A61K31/40;A61K31/4025;A61K31/453;A61K31/44;A61K31/351;A61K31/195;A61K31/4433;A61P35/00;A61P29/00;A61P27/02;A61P35/02;A61P19/02;A61P15/00

优先权：["20191002 EP 19306267.6"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2022.10.21#实质审查的生效;2022.05.27#公开

摘要：本发明涉及新的式I化合物和包含这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物可以用作前列腺素E2PGE2EP4受体拮抗剂，这使得它们非常有利于用于疗法，特别是用于治疗或预防癌症、新生血管性眼病、炎性疼痛或炎性疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎或子宫内膜异位症。

主权项：1.下式I化合物 其中：A1和A2各自独立地为C1-5烷基，或A1和A2彼此与所连接的碳原子一起连接成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个基团R1取代；环B为碳环基或杂环基；环D为碳环基或杂环基；L为-CH23-5-，其中所述-CH23-5-中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选被独立地选自-O-、-CO-、-NH-、-NC1-5烷基-、-N[-CO-C1-5烷基]-、-N[-C0-4亚烷基-C3-7环烷基]-、-CHC1-5烷基-和-CC1-5烷基C1-5烷基-的基团替代，并且进一步其中L通过所述L中包含的-CH2-或通过所述L中包含的-O-连接至环D；或L为-亚杂环基-CH21-2-，其中所述-亚杂环基-CH21-2-中包含的一个-CH2-单元任选被选自-O-、-CO-、-NH-、-NC1-5烷基-和-N[-CO-C1-5烷基]-的基团替代，其中所述-亚杂环基-CH21-2-中的亚杂环基任选被一个或多个基团-LA-RA取代，并且进一步其中L通过所述L中包含的-CH2-或通过所述L中包含的-O-连接至环D；m为0-4的整数；p为0-4的整数；R1各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-C0-3亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-5烷基、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH2、-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-卤素、-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-CN、-C0-3亚烷基-CHO、-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-COOH、-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NH2、-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NH2、-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-环烷基、-C0-3亚烷基-杂环烷基和-LA-RA；R2选自氢、C1-5烷基和-COC1-5烷基；X为CR3aR3b或NR3c；R3a选自C1-5烷基和C2-5链烯基，并且R3b选自氢、C1-5烷基和C2-5链烯基；或R3a和R3b彼此与所连接的碳原子一起连接成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个基团R31取代；或R3a为二价基团，其选自直链C2-4亚烷基和直链C2-4亚链烯基，其中所述二价基团通过一端连接至携带R3b的碳原子，并且通过另一端连接至环B的环原子，其与携带基团X的环原子相邻，其中所述亚烷基或所述亚链烯基任选被一个或多个基团R31取代，其中所述亚烷基或所述亚链烯基中的一个-CH2-单元任选被-O-、-S-、-NH-或-NC1-5烷基-替代，并且R3b选自氢、C1-5烷基和C2-5链烯基；R3c选自氢、C1-5烷基和C2-5链烯基；R31各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-OH、-OC1-5烷基、-OC1-5亚烷基-OH、-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基、-SH、-SC1-5烷基、-SC1-5亚烷基-SH、-SC1-5亚烷基-SC1-5烷基、-NH2、-NHC1-5烷基、-NC1-5烷基C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基、-O-C1-5卤代烷基、-CN、-CHO、-CO-C1-5烷基、-COOH、-CO-O-C1-5烷基、-O-CO-C1-5烷基、-CO-NH2、-CO-NHC1-5烷基、-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-NH-CO-C1-5烷基、-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基、-NH-COOC1-5烷基、-NC1-5烷基-COOC1-5烷基、-O-CO-NHC1-5烷基、-O-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-SO2-NH2、-SO2-NHC1-5烷基、-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基、-NH-SO2-C1-5烷基、-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基、-SO-C1-5烷基和-SO2-C1-5烷基；R4各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-C0-3亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-5烷基、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH2、-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-卤素、-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-CN、-C0-3亚烷基-CHO、-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-COOH、-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NH2、-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NH2、-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-环烷基、-C0-3亚烷基-杂环烷基和-LA-RA；R5选自-COOH、-CO-NH2、-CO-NHC1-5烷基、-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-SO2-OH、-SO2-O-C1-5烷基、-SO2-NH2、-SO2-NHC1-5烷基、-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基、-SO2-C1-5烷基、-S＝O＝NH-C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基、-CN、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、碳环基和杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个基团-LA-RA取代；R6各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-C0-3亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-6烷基、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH2、-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-卤素、-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-CN、-C0-3亚烷基-CHO、-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-COOH、-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NH2、-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NH2、-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-环烷基、-C0-3亚烷基-杂环烷基和-L1-R61；L1为C1-6亚烷基或共价键，其中所述C1-6亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选被独立地选自-O-、-CO-、-NH-、-NC1-5烷基-、-N[-CO-C1-5烷基]-、-S-、-SO-、-SO2-、-CHC1-5烷基-和-CC1-5烷基C1-5烷基-的基团替代；R61为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个基团R62取代；R62各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-C0-3亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-5烷基、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SH、-C0-3亚烷基-SC1-5亚烷基-SC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH2、-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-卤素、-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基、-C0-3亚烷基-CN、-C0-3亚烷基-CHO、-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-COOH、-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NH2、-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-COOC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NH2、-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基、-C0-3亚烷基-环烷基和-C0-3亚烷基-杂环烷基；LA各自独立地选自共价键、C1-5亚烷基、C2-5亚链烯基和C2-5亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-OH、-OC1-5烷基、-SH、-SC1-5烷基、-NH2、-NHC1-5烷基和-NC1-5烷基C1-5烷基，并且进一步其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选被独立地选自-O-、-NH-、-NC1-5烷基-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-的基团替代；并且RA各自独立地选自-OH、-OC1-5烷基、-OC1-5亚烷基-OH、-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基、-SH、-SC1-5烷基、-SC1-5亚烷基-SH、-SC1-5亚烷基-SC1-5烷基、-NH2、-NHC1-5烷基、-NC1-5烷基C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基、-OC1-5卤代烷基、-CN、-CHO、-COC1-5烷基、-COOH、-COOC1-5烷基、-O-COC1-5烷基、-CO-NH2、-CO-NHC1-5烷基、-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-NH-COC1-5烷基、-NC1-5烷基-COC1-5烷基、-NH-COOC1-5烷基、-NC1-5烷基-COOC1-5烷基、-O-CO-NHC1-5烷基、-O-CO-NC1-5烷基C1-5烷基、-SO2-NH2、-SO2-NHC1-5烷基、-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基、-NH-SO2-C1-5烷基、-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基、-SO2-C1-5烷基、-SO-C1-5烷基、氢、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、卤素、C1-5卤代烷基、-CN、-OH、-OC1-5烷基、-SH、-SC1-5烷基、-NH2、-NHC1-5烷基和-NC1-5烷基C1-5烷基；或其药学上可接受的盐。

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百度查询： 多曼治疗学公司 前列腺素E₂(PGE₂)EP₄受体拮抗剂

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