申请/专利权人：大连理工大学

申请日：2022-12-07

公开（公告）日：2023-06-02

公开（公告）号：CN116196436A

主分类号：A61K47/69

分类号：A61K47/69;C08G69/40;C08G69/48;A61K47/60;A61K31/551;A61K31/4745;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00;C07D495/14

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2023.06.20#实质审查的生效;2023.06.02#公开

摘要：本发明公开了一种能协同化疗逆转肿瘤微环境的JQ1前药纳米粒子及其制备方法和应用。所述制备方法，包括如下步骤：1PEG‑PLys的合成；2JQ1前药小分子的合成；3PEG‑PLysss‑JQ1前药聚合物的合成；4前药纳米胶束的合成。本发明通过亲疏水作用可形成稳定的前药纳米粒子，经过血液循环在肿瘤处富集，被癌细胞内吞后，在还原环境下二硫键断裂释放JQ1，进一步弥补纳米药物提前泄漏的缺点，在降低毒副作用方面具有极大的优势。

主权项：1.一种能协同化疗逆转肿瘤微环境的JQ1前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1PEG-PLys的合成①将LysTFA-NCA溶液滴入mPEG-NH2溶液中，混匀，于20-30℃的油浴中搅拌反应24小时以上；反应结束后，使用乙醚进行沉淀，并反复冲洗，干燥后得到PEG-PLysTFA；②将PEG-PLysTFA溶解于无水甲醇中，再加入NaOH，于20-30℃油浴条件下搅拌反应过夜；反应结束后，将含有PEG-PLys的甲醇溶液进行透析，之后干燥，得到PEG-PLys； 2JQ1前药小分子的合成①在20-30℃条件下，JQ1在含TFA的无水DCM中反应2-6h，得到JQ1-COOH；②将JQ1-COOH溶解于无水DCM中，加入DMAP、EDCI、DIEA，在0-5℃条件下活化羧基2-4h，之后加入2-羟乙基二硫化物的THF溶液，并在20-30℃条件下搅拌反应20-25h，得到JQ1-ss-OH； 3PEG-PLysss-JQ1前药聚合物的合成①将JQ1-ss-OH溶解于无水DCM中，将BTC溶液加入到反应体系中，在0-5℃条件下反应20-30min，再加入DMAP溶液，在0-5℃条件下反应1-3h后转至-20-30℃条件下继续反应1-3h，得到活化羟基反应后的JQ1-ss-OH的溶液；②将PEG-PLys溶解于无水DCM和DMF的混合溶剂中，再加入DMAP溶液，加入活化羟基反应后的JQ1-ss-OH的溶液，避光25-30℃条件下反应45-50h；反应结束后，使用乙醚进行沉淀，并反复冲洗，干燥后透析，干燥后得到PEG-PLysss-JQ1前药聚合物； 其中x+y＝n；4前药纳米胶束的合成将PEG-PLysss-JQ1前药聚合物溶解于DMSO中，得到样品溶液，再将样品溶液滴入PBS溶液内，滴入样品过程中保持0-10℃和500-800rmp搅拌，待样品完全滴入后，静置20-30min，进行透析，得到纳米胶束储备液；再使用超滤管对纳米胶束样品储备液进行超滤浓缩处理，获得纳米粒子溶液NPss-JQ1。

全文数据：

权利要求：

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