申请/专利权人：斯迈旭(苏州)生物科技有限公司

申请日：2023-03-30

公开（公告）日：2023-12-05

公开（公告）号：CN117164583A

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04;C07D401/14;C07D513/04;C07K5/062;A61K31/519;A61K31/517;A61K31/506;A61K38/05;A61P35/00;A61P37/00;A61P37/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/00;A61P17/06;A61P1/00;A61P11/06

优先权：["20220520 CN 2022105525212"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2023.12.22#实质审查的生效;2023.12.05#公开

摘要：本发明公开了一种靶向IRAK4蛋白降解的化合物及其应用。本发明化合物，其为式I所示化合物，式I为T‑L‑E；式I中，T选自如下式T‑1、T‑2所示的基团；E选自如下式E‑1、E‑2、E‑3所示的基团；L为长度在0～15个原子的连接基团。本发明化合物采用的是双靶点分子结构，其中分子一端结构靶向结合E3连接酶，另一端结构靶向结合所要降解的目标蛋白IRAK4蛋白，这两端的结构通过链linker相连，形成一个完整的化合物分子；这种分子能够降低IRAK4蛋白水平，使其同时丧失激酶催化功能和支架功能，为IRAK4相关疾病的治疗提供新的方向。

主权项：1.一种化合物，其特征在于：其为式I所示化合物，T-L-E式I式I中，T选自如下式T-1、T-2所示的基团： 式T-1、T-2中，X1为CH或N；Y为NH、O或S；M不存在或为CH2、C＝O、NH、O、S；A各自独立的选自3-7元环烷基、4-7元杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环、芳基和杂芳基中的至少一种；所述3-7元环烷基、4-7元杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环、芳基和杂芳基中至少一种被0～4个选自H、卤素、羟基、CN和NH2中至少一种取代；B不存在或各自独立的选自3-7元环烷基、4-7元杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环、芳基和杂芳基中的至少一种；所述3-7元环烷基、4-7元杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环、芳基、杂芳基中的至少一种任被0～4个选自卤素、-CF3、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的至少一种基团取代；R1不存在或各自独立的选自卤素、C1-C3烷基或CN；R2为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或两个各自独立的选自氰基、羟基、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基取代；其中所述C3-C7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立的选自卤素、-CF3、羟基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；R3各自独立的选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基、杂并环、杂螺环、杂桥环、芳基和杂芳基中至少一种；所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基、杂并环、杂螺环、杂桥环、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、氨基、C1-C8烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；其中所述羟基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选的经卤素、羟基、氨基1-4元烷基取代；R4为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基、芳杂基和5-10元杂并环中的至少一种；所述R4中，所述C1-C6烷基任选被一个或两个各自独立的选自氰基、羟基、卤素、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基取代；其中所述C3-C7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立的选自卤素、-CF3、羟基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；所述R4中，所述C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、CF3、CF3O、C1-C4烷基、C1-C4烷基取代的氨基-、C1-C4烷氧基取代；所述R4中，所述芳基、芳杂基5-10元杂并环任选的被1-3个各自独立的选自卤素、羟基、氨基、氰基、CF3、CF3O、C1-C4烷基、C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基取代；E选自如下式E-1、E-2、E-3所示的基团： 式E-1、E-2、E-3中，X2为CH2或C＝O；u为0、1或2；R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的至少一种；所述R5中，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；L为长度在0～15个原子的连接基团；所述连接基团是0-15个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子被各自独立地选自O、S、NH、NCH3、羰基、炔基、4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；所述L中，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、含氧基团、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。

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