申请/专利权人：私募蛋白质体操作有限公司;大塚制药株式会社

申请日：2014-03-12

公开（公告）日：2024-03-08

公开（公告）号：CN109439664B

主分类号：C12N15/115

分类号：C12N15/115;A61K31/7088;A61P29/00;A61P35/00;A61P31/00;A61P37/02

优先权：["20130314 US 61/782,938","20130315 US 61/789,244"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.08#授权;2022.03.01#著录事项变更;2019.04.02#实质审查的生效;2019.03.08#公开

摘要：提供了结合IL‑6的适体。提供了包含IL‑6适体的药物组合物，以及还提供了使用所述适体治疗疾患的方法。

主权项：1.IL-6适体，其选自SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:101、SEQIDNO:11、SEQIDNO:19至22、SEQIDNO:26至39、SEQIDNO:100、SEQIDNO:102至239或SEQIDNO:400至446的核苷酸序列。

全文数据：结合IL-6的适体及其在治疗或诊断IL-6介导的疾患中的用途本申请是国际申请号PCTUS2014024669，国际申请日2014年3月12日，进入中国国家阶段申请号201480014093.1，发明名称为“结合IL-6的适体及其在治疗或诊断IL-6介导的疾患中的用途”的分案申请。领域本公开内容一般涉及核酸领域，更具体地涉及能够结合白细胞介素-6IL-6的适体。在一些实施方案中，此类适体作为治疗剂用于预防、治疗和或改善炎性疾病、恶性疾病、感染、自身免疫性疾病和其中已牵涉IL-6的其它疾病或疾患。在一些实施方案中，此类适体用于诊断IL-6相关疾病或疾患。背景以下描述提供信息的概述，并且不是承认任何本文中提供的信息或参考的出版物是本公开内容的现有技术。白细胞介素6IL-6属于细胞因子家族，其特征在于长链四螺旋束结构。该家族的其它成员包括IL-11、IL-17、IL-27、制瘤素-MOSM、睫状神经营养因子CNTF、白血病抑制因子LIF、心肌营养素-1CT-1和心肌营养素样细胞因子CLC。IL-6由B细胞、T细胞、单核细胞、成纤维细胞和其他细胞类型产生，并具有促炎或抗炎性质。它在广泛的生物活性包括正常细胞的炎症过程、宿主免疫防御机制和细胞生长的调节中起着多效性作用。其还参与各种恶性肿瘤细胞的增殖和分化Guo,Y.，等人，CancerTreatmentReviews,2012.38:904-910。在某些急性炎症情况下，其浓度可从pgml急剧地增加至μgmlWaage,A.，等人，ClinicalImmuandImmunpath,1989.50:394-398。IL-6通过结合到存在于细胞膜上的非信号转导IL-6受体来激活细胞。该配体-受体复合物随后结合到信号转导蛋白gp130，并激活janus酪氨酸激酶JAK，从而激活下游信号转导及转录激活蛋白3STAT3信号转导途径Heinrich,P.C.，等人，BiochemJ.,1998.334:297-314。IL-6还激活丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径Heinrich,P.C.，等人，BiochemJ.,2003.374:1-20。IL-6R仅在少数细胞类型包括肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞巨噬细胞和一些淋巴细胞中表达为膜结合蛋白，然而gp130在所有细胞类型中广泛表达，并且用作IL-6细胞因子家族的其它成员的信号转导蛋白。经由膜结合IL-6R的IL-6信号转导在文献中被称为经典信号转导途径。除了膜结合IL-6R以外，IL-6R的可溶性形式sIL-6R以高浓度存在于血液和其它体液中Honda1992,Novick1989，具有相似的对IL-6的亲和力。在与IL-6相互作用后，sIL-6R不充当拮抗剂，相反地，其增加IL-6的循环半衰期，并且同时激活在其中IL-6R不表达但gp130表达的细胞中的信号转导途径。该被IL-6:sIL-6R激活的信号转导途径被称为反式信号转导机制。gp130的普遍表达表明IL-6反式信号转导途径可激活身体中的所有或大部分细胞类型。细胞gp130的可溶性形式用作IL-6信号转导途径的拮抗剂。临床前研究已显示细胞因子在各种炎性疾病中的作用，从而这些细胞因子已成为主要治疗靶标。市场上存在几种被广泛用于减轻炎症的抗-TNF-α剂。由于这些剂并非对所有患者有效,因此需要就其在炎症过程中的治疗作用研究其它细胞因子诸如IL-6。抗-IL-6R抗体托珠单抗目前用于治疗类风湿关节炎。适体是以高亲和力和特异性结合它们的靶标的寡核苷酸。可使用SELEX指数富集的配体系统进化法选择适体。慢解离速率的经修饰的配体SOMAmers选自含有在天然DNA中不存在的官能团的随机文库Gold等人，2010,PLoSONE512:e15004。在某些情况下，这些新型的碱基修饰可介导适体与靶标之间的疏水相互作用，导致结合亲和力的显著增强。概述本公开内容提供结合白细胞介素-6IL-6的适体和包含结合IL-6的适体的组合物。公开的适体作为治疗剂用于预防、治疗和或改善炎性疾病、恶性疾病、感染、自身免疫性疾病和或其中牵涉IL-6的其它疾病或疾患。本公开内容还提供包含IL-6适体或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物或制剂。此类组合物可以制成任何适当的药学上可接受的剂型。提供了用于预防、治疗和或改善由IL-6介导的疾病或疾患的方法和药物组合物或制剂。在一些实施方案中，方法包括向受试者诸如哺乳动物施用IL-6适体或包含IL-6适体的药物组合物或制剂。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，提供了用于预防、治疗和或改善炎性疾病、恶性疾病、感染、自身免疫性疾病和或其中牵涉IL-6的其它疾病或疾患的方法和药物组合物或制剂。可用本文中描述的IL-6适体治疗的非限制性示例性炎性疾病包括类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、全身发作幼年特发性关节炎、骨关节炎、败血症、哮喘、间质性肺疾病、炎性肠疾病、系统性硬化症、眼内炎症、格雷夫斯病、子宫内膜异位、系统性硬化症、成人斯蒂尔病、淀粉样蛋白A淀粉样变性、风湿性多肌痛、缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿、白塞氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和TNFR肿瘤坏死因子受体-相关周期性综合征。可用本文中描述的IL-6适体治疗的恶性疾病包括癌症和癌症相关疾患。非限制性示例性癌症包括多发性骨髓瘤、白血病、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、恶病质、黑素瘤、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、胃肠道癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、转移性肾癌、实体瘤、非小细胞肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、膀胱癌、口腔癌、骨髓增生性肿瘤、B细胞淋巴增生性疾病和浆细胞白血病。非限制性示例性癌症相关疾患包括非小细胞肺癌相关疲劳和癌症相关厌食症。可利用本文中描述的IL-6适体治疗的非限制性示例性感染包括人类免疫缺陷病毒HIV、人类T淋巴细胞病毒HTLV、脑型疟疾、泌尿道感染和脑膜炎球菌感染。可利用本文中描述的IL-6适体治疗的非限制性示例性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多肌炎、包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎在内的血管炎综合症、冷球蛋白血症、髓过氧化物酶抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关新月体性肾小球肾炎、类风湿血管炎、克罗恩病、复发性多软骨炎、获得性血友病A和自身免疫性溶血性贫血。可利用本文中描述的IL-6适体治疗的其它疾病包括，但不限于卡斯尔曼病Castleman'sdisease、强直性脊椎炎、冠心病、类风湿关节炎的心血管疾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病COPD、特应性皮炎、银屑病、坐骨神经痛、II型糖尿病、肥胖症、巨细胞动脉炎、急性移植物抗宿主病GVHD、非ST段抬高型心肌梗死、抗-嗜中性粒细胞胞质抗体ANCA相关性血管炎、视神经脊髓炎、慢性肾小球肾炎和高安动脉炎。在一些实施方案中，提供了包括向受试者施用IL-6适体的治疗类风湿关节炎的方法。在一些实施方案中，提供了包括向受试者施用IL-6适体的治疗多发性骨髓瘤的方法。在一些实施方案中，本文中公开的适体具有从生物标志物的发现和诊断Ostroff,R.M.，等人，PLoSOne,2010.512:p.e15003；Mehan,M.，等人，PLoSOne,2012.出版中至组织化学和成像Gupta,S.，等人，ApplImmunohistochemMolMorphol,2011.193：第273-8页的潜在应用。在一些实施方案中，治疗效果例如，治疗、预防和或改善炎性疾病、恶性疾病、感染、自身免疫性疾病和其中已牵涉IL-6的其它疾病或疾患可通过施用至少一种IL-6适体以便所述适体暴露于并可结合到IL-6来实现。在一些实施方案中，无论向待治疗的受试者递送适体的方法如何，此类结合都会发生。在一些实施方案中，所述治疗效果可通过施用至少一种IL-6适体以使其暴露于并结合到IL-6并且阻止或减少IL-6对一种或多种细胞受体的结合来实现。在一些实施方案中，IL-6适体对IL-6的结合干扰IL-6对IL-6受体的结合。在一些实施方案中，IL-6适体减少沿着IL-6受体的信号转导途径的信号转导。在一些此类实施方案中，IL-6适体抑制JAK激酶的激活，和或抑制STAT3和或SHP2的磷酸化。在一些实施方案中，将IL-6适体与一种或多种另外的活性剂一起施用。此类施用可为连续的或组合的。非限制性示例性的另外的活性剂包括TNF-α抑制剂、IL-1抑制剂、IL-23抑制剂、IFN-γ抑制剂、IL-17抑制剂、IL-22抑制剂、IL-4IL-13抑制剂、IL-13抑制剂、IL-5抑制剂和JAK抑制剂。非限制性示例性TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普、赛妥珠单抗、ANO128Anacor、ART621ArenaTherapeutics和抗-TNF-α纳米抗体诸如ATN-103、Pfizer。非限制性示例性IL-1抑制剂包括阿那白滞素、卡那奴单抗、XOMA052Xoma和利纳西普。非限制性示例性IL-23抑制剂包括优特克单抗uztekinumab、布雷奴单抗briakinumab、阿吡莫德。非限制性示例性IFN-γ抑制剂是AMG811Amgen。非限制性示例性IL-17抑制剂包括AIN457Novartis、伊克塞珠单抗ixekizumab、AMG827Amgen和Rg4934Roche。非限制性示例性IL-22抑制剂是非扎奴单抗。非限制性示例性IL-4IL-13抑制剂包括AMG317Amgen、匹曲白滞素、Nuvance和AIR645Altair。非限制性示例性IL-13抑制剂包括安芦珠单抗、来金珠单抗、CAT-354MedImmune和IMA-026Wyeth。非限制性示例性IL-5抑制剂是美泊利单抗。非限制性示例性JAK抑制剂包括托法替尼tofacitib和鲁索利替尼。在一些实施方案中，提供了包括将IL-6适体与疑似包含IL-6的样品接触的体外或体内诊断方法。在一些实施方案中，提供了包括向疑似患有IL-6介导的疾病或病症的个体施用适当标记的IL-6适体的体内诊断法，其中出于诊断或评价个体的健康状态的目的检测所述标记的适体。可按照待使用的成像模式选择所用的标记。在一些实施方案中，提供了包含IL-6适体的诊断试剂盒或装置。在一些实施方案中，提供了特异性结合IL-6的适体。在一些实施方案中，适体特异性结合包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的IL-6。在一些实施方案中，适体特异性结合由SEQIDNO:10的氨基酸16-31定义的IL-6的区域。在一些实施方案中，适体特异性结合包含SEQIDNO:10的氨基酸16至31和氨基酸117至125的IL-6的表位。在一些实施方案中，提供了与SEQIDNO:101的适体竞争对IL-6的结合的适体。在一些实施方案中，提供了与SEQIDNO:400的适体竞争对IL-6的结合的适体。在本文描述的任何实施方案中，适体可包含至少一个经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，适体包含G四分体基序。在一些实施方案中，G四分体基序包含选自以下的结构：在一些实施方案中，每一个Z独立地选自U、T和经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸。在一些实施方案中，a为1至50、1至40、1至30、1至20、1至15、1至10或1至5。在一些实施方案中，b为1至50、1至40、1至30、1至20、1至15、1至10或1至5。在一些实施方案中，所述适体包含序列：在一些实施方案中，每一个Z独立地选自U、T和经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸。在一些实施方案中，a为1至50、1至40、1至30、1至20、1至15、1至10或1至5。在一些实施方案中，提供了特异性结合IL-6的适体，其中所述适体包含选自以下的序列：在一些实施方案中，每一个Y独立地选自经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，M选自C和A并且S选自C和G，并且每一个R独立地选自G和A。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸。在一些实施方案中，a为1至30、1至20、1至15、1至10或1至5。在一些实施方案中，b为1至30、1至20、1至15、1至10或1至5。在例如SEQIDNO:700和SEQIDNO:702至SEQIDNO:706的一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、亚烷基二醇和聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、1,3-丙二醇、具有2至100个1,3-丙二醇单元的聚1,3-丙二醇、乙二醇和具有2至100个乙二醇单元的聚乙二醇。在一些实施方案中，每一个被取代的或未被取代的C2-C20接头是被取代的或未被取代的C2-C8接头、被取代的或未被取代的C2-C6接头、被取代的或未被取代的C2-C5接头、被取代的或未被取代的C2-C4接头或被取代的或未被取代的C3接头。在一些实施方案中，提供了特异性结合IL-6的适体，其中所述适体包含如下序列：在一些实施方案中，Z选自U、T和和经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Y独立地选自经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个L独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸。在一些实施方案中，b是1至20、1至15、1至10或1至5。在例如SEQIDNO:701的一些实施方案中，每一个L独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、亚烷基二醇和聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，每一个L独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、1,3-丙二醇、具有2至100个1,3-丙二醇单元的聚1,3-丙二醇、乙二醇和具有2至100个乙二醇单元的聚乙二醇。在一些实施方案中，每一个被取代的或未被取代的C2-C20接头是被取代的或未被取代的C2-C8接头、被取代的或未被取代的C2-C6接头、被取代的或未被取代的C2-C5接头、被取代的或未被取代的C2-C4接头或被取代的或未被取代的C3接头。在本文中描述的任何实施方案中，每一个X可独立地选自经芳族修饰的嘧啶。在本文中描述的任何实施方案中，每一个X可独立地选自图20和图24中显示的经芳族修饰的嘧啶。在本文中描述的任何实施方案中，每一个X可独立地选自图24中的Nap、2Nap、NE、BF和BT。在本文中描述的任何实施方案中，每一个Y可独立地选自图20和图24中显示的经修饰的嘧啶。在本文中描述的任何实施方案中，每一Y可独立地选自图24中显示的经修饰的嘧啶。在本文中描述的任何实施方案中，每一个Z可独立地选自U、T和图20和图24中显示的经修饰的嘧啶。在本文中描述的任何实施方案中，每一个Z可独立地选自U、T和图24中显示的经修饰的嘧啶。在本文中描述的任何实施方案中，每一个经修饰的嘧啶可独立地选自：5-N-苄基羧酰胺-2'-脱氧尿苷BndU，5-N-苄基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-苄基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-苯乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷PEdU，5-N-苯硫基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷ThdU，5-N-异丁基羧酰胺-2'-脱氧尿苷iBudU，5-N-酪氨酰羧酰胺-2'-脱氧尿苷TyrdU，5-N-3,4-亚甲基二氧基苄基羧酰胺-2'-脱氧尿苷MBndU，5-N-4-氟苄基羧酰胺-2'-脱氧尿苷FBndU，5-N-3-苯基丙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷PPdU，5-N-咪唑基乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷ImdU，5-N-异丁基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-异丁基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-色氨基羧酰胺-2'-脱氧尿苷TrpdU，5-N-R-苏氨酰羧酰胺-2'-脱氧尿苷ThrdU，5-N-色氨基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-色氨基羧酰胺-2'-氟尿苷，氯化5-N-[1-3-三甲基铵丙基]羧酰胺-2'-脱氧尿苷，5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷NapdU，5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-[1-2,3-二羟基丙基]羧酰胺-2'-脱氧尿苷，5-N-2-萘基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷2NapdU，5-N-2-萘基甲基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-2-萘基甲基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-1-萘基乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷NEdU，5-N-1-萘基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-1-萘基乙基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-2-萘基乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷2NEdU，5-N-2-萘基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-2-萘基乙基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-3-苯并呋喃基乙基羧酰胺-2’-脱氧尿苷BFdU，5-N-3-苯并呋喃基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-3-苯并呋喃基乙基羧酰胺-2’-氟尿苷，5-N-3-苯并噻吩基乙基羧酰胺-2’-脱氧尿苷BTdU，5-N-3-苯并噻吩基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，和5-N-3-苯并噻吩基乙基羧酰胺-2’-氟尿苷。在本文中描述的任何实施方案中，每一个X可独立地选自：5-N-1-萘基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷NapdU，5-N-1-萘基甲基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-1-萘基甲基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-2-萘基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷2NapdU，5-N-2-萘基甲基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-2-萘基甲基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-1-萘基乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷NEdU，5-N-1-萘基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-1-萘基乙基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-2-萘基乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷2NEdU，5-N-2-萘基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-2-萘基乙基羧酰胺-2'-氟尿苷，5-N-3-苯并呋喃基乙基羧酰胺-2’-脱氧尿苷BFdU，5-N-3-苯并呋喃基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，5-N-3-苯并呋喃基乙基羧酰胺-2’-氟尿苷，5-N-3-苯并噻吩基乙基羧酰胺-2’-脱氧尿苷BTdU，5-N-3-苯并噻吩基乙基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷，和5-N-3-苯并噻吩基乙基羧酰胺-2’-氟尿苷。在一些实施方案中，提供了包含选自以下序列的适体：a选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的核苷酸序列；或b选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的核苷酸序列，其中1至20个核苷酸被取代、删除或插入；其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6；或c与选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的核苷酸序列具有至少80％或更高同一性的核苷酸序列；其中适体以低于10nM的亲和力Kd特异性结合IL-6。在一些实施方案中，适体具有低于10nM的IL-6拮抗剂活性IC50。在本文中描述的任何实施方案中，适体可包含至少2至6个经修饰的嘧啶和或2’-OMe。在本文中描述的任何实施方案中，适体可包含至少一个或至少2至5个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，适体以低于20nM的亲和力Kd结合IL-6。在一些实施方案中，适体抑制选自以下的至少一种活性：IL-6对IL-6受体的结合、STAT3磷酸化和STAT介导的转录。在一些实施方案中，提供了包含本文中描述的任何适体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗由IL-6介导的疾病或疾患。在一些实施方案中，提供了治疗由IL-6介导的疾病或疾患的方法。在一些实施方案中，方法包括施用本文中描述的适体。在一些实施方案中，方法包括施用包含本文中描述的任何适体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，由IL-6介导的疾病或疾患选自炎性疾病、恶性疾病、感染和自身免疫性疾病。在一些实施方案中，由IL-6介导的疾病或疾患选自卡斯尔曼病、强直性脊椎炎、冠心病、类风湿关节炎的心血管疾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病COPD、特应性皮炎、银屑病、坐骨神经痛、II型糖尿病、肥胖症、巨细胞动脉炎、急性移植物抗宿主病GVHD、非ST段抬高型心肌梗死、抗-嗜中性粒细胞胞质抗体ANCA相关性血管炎、视神经脊髓炎、慢性肾小球肾炎和高安动脉炎。在一些实施方案中，由IL-6介导的疾病或疾患是选自以下的炎性疾病：类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、全身发作幼年特发性关节炎、骨关节炎、败血症、哮喘、间质性肺疾病、炎性肠疾病、系统性硬化症、眼内炎症、格雷夫斯病、子宫内膜异位、系统性硬化症、成人斯蒂尔病、淀粉样蛋白A淀粉样变性、风湿性多肌痛、缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿、白塞氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和TNFR-相关周期性综合征。在一些实施方案中，由IL-6介导的疾病或疾患是选自癌症和癌症相关疾患的恶性疾病。在一些实施方案中，恶性疾病是选自以下的癌症：多发性骨髓瘤、白血病、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、恶病质、黑素瘤、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、胃肠道癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、转移性肾癌、实体瘤、神经胶质瘤、肝癌、非小细胞肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、膀胱癌、口腔癌、骨髓增生性肿瘤、B细胞淋巴增生性疾病和浆细胞白血病。在一些实施方案中，恶性疾病是选自非小细胞肺癌相关疲劳和癌症相关厌食症的癌症相关疾患。在一些实施方案中，由IL-6介导的疾病或疾患是选自人类免疫缺陷病毒HIV、人类T淋巴细胞病毒HTLV、脑型疟疾、泌尿道感染和脑膜炎球菌感染的感染。在一些实施方案中，由IL-6介导的疾病或疾患是选自以下的自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多肌炎、包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎在内的血管炎综合症、冷球蛋白血症、髓过氧化物酶抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关新月体性肾小球肾炎、类风湿血管炎、克罗恩病、复发性多软骨炎、获得性血友病A和自身免疫性溶血性贫血。在一些实施方案中，本公开内容提供以和的分辨率解析的结合到IL-6的适体的两种共晶结构。在一些实施方案中，本公开内容提供特异性结合IL-6的适体，其中所述适体以低于或等于每的界面面积1个极性接点结合到IL-6，其中所述极性接点由一个或多个氢键和一个或多个电荷间相互作用组成，并且界面面积为被适体占据的蛋白质表面的分数。作为非限制性实例，适体2573-20_136SEQIDNO:101以0.0072的极性接点对界面面积的比率结合IL-6。因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了以低于0.01、低于0.009、低于0.008或约0.007的极性接点对界面面积的比率结合IL-6的适体。附图概述图1显示结合IL-6的适体对TF-1细胞增殖的抑制，如实施例2中所描述。图2显示IL-6适体对STAT驱动的荧光素酶表达的抑制，如实施例2中所描述。图3显示某些dU修饰和主链修饰，如实施例5中所论述。图4显示具有替代5-dU修饰取代的2573-20_15SEQIDNO:22变体的相对亲和力值，如实施例5中所描述。显示了每一个dU位置的亲和力比率Kd变体Kd母体。图5显示具有2'-O-甲基或C3-间隔子取代的2573-20_15SEQIDNO:22变体的相对亲和力值，如实施例5中所描述。显示了每一个dA、dC或dG位置的亲和力比率Kd变体Kd母体。图6显示2573-20SEQIDNO:7的变体的抑制活性，如实施例5中所描述●2573-20_15SEQIDNO:22；○2573-20_137SEQIDNO:573；▲2573-20_136SEQIDNO:101。图7显示2574-49SEQIDNO:8的变体的抑制活性，如实施例6中所描述●2574-49_3SEQIDNO:26；○2574-49_260SEQIDNO:400。图8A和B显示某些含有经修饰的dU的适体和dT对照适体在90％人血清中的稳定性，如实施例7中所描述。图8C显示某些含有经修饰的dU的适体和dT对照适体在人、大鼠和食蟹猴血清中的稳定性，如实施例7中所描述。图9显示适体2573-20_136SEQIDNO:101与2574-49_260SEQIDNO:400之间的竞争性测定，如实施例8中所描述●2573-20_136SEQIDNO:101；○2574-49_260SEQIDNO:400。图10显示适体2573-20_136SEQIDNO:101对IL-6与可溶性受体sIL-6R的结合的抑制，如实施例9中所描述。图11显示结合到人IL-6形成A和B2条链的SOMAmer2573-20_136SEQIDNO:101的晶体结构，如实施例13中所描述。图12显示与SOMAmer或与IL-6IL-6Rαgp130结构复合的人IL-6蛋白的叠合结构Boulanger,M.J.，等人，Science.2003.300:2101-2104，如实施例13中所描述。螺旋A-D从N末端至C末端被标记并且着以蓝色对于SOMAmer和受体复合物为深蓝和浅蓝；螺旋A、绿色螺旋B、黄色螺旋C和红色螺旋D。在整个图中保持配色方案。图13显示SOMAmer的结构可被分成两个结构域，如实施例13中所描述。结构域1含有G四分体基序并且结构域2具有茎-环结构。经修饰的核苷酸被标记为如下颜色：Bn-dU洋红色、PE-dU红色和Nap-dU绿色。含有2’-O-甲基取代的位置以青色指示。在整个图中维持相同的配色方案。图14显示如实施例13中所描述的G四分体基序结构域1。AG四分体的每一个以顺式洋红色和反式构象白色包含2个G-碱基。碱基氢通过Watson-Crick面以及Hoogsteen面结合到相邻G碱基。每一个四分体与一个Na+离子配位。BSOMAmer结构中的G-四链体构象是带有三个侧环的上-上-下-下。C由经修饰的碱基Bn-dU7、Bn-dU8、Nap-dU12和Bn-dU30生成的疏水口袋。Pi-堆叠相互作用发生在Bn-dU7和Nap-dU12的尿苷环与Bn8之间。在堆叠的碱基与Bn7和Bn30之间存在边对面相互作用。DPE-dU9碱基堆叠在G32上并且经修饰的基团暴露于溶剂。图15显示结构域1中的蛋白质-SOMAmer相互作用，如实施例13中所描述。AG29的Hoogsteen面上的IL-6N-末端尾部氢键上的残基R16。Bn-dU30的苄基堆叠在R16的亚甲基侧链上。BIL-6的N末端尾部夹在SOMAmer的主链之间，保护疏水性经修饰的核苷酸不受溶剂影响。CIL-6的螺旋A上的R24在G5-G6上形成至SOMAmer主链的盐桥，进一步封闭疏水口袋以避免与溶剂接触。DIL-6的螺旋A上的Y31与转而与Bn8和Bn-dU7的尿苷环相堆叠的Nap12相堆叠。Bn7和Bn30与堆叠的残基具有边对面相互作用。ENap12与IL-6的螺旋C上的M117的亚甲基侧链具有疏水相互作用。萘基也堆叠在Bn-dU8的尿苷环上。FBn7和Bn8与螺旋C上的F125具有边对面相互作用并且Bn7与R24和K27的亚甲基侧链相互作用。图16显示茎-环基序结构域2，如实施例13中所描述。A结构域2的茎环的底部在Bn27和C28上含有2个未配对的碱基。Bn27的尿苷环与G26相堆叠，然而苄基和C28被挤出。B茎环中的碱基配对。在SOMAmer茎环中在Bn-dU14:A25、Bn-dU15:A24、Bn-dU23:A16和Bn-dU22:C17之间存在4个Watson-Crick碱基对。CSOMAmer环区域含有4个未配对碱基C18至G21。A19和C20是被挤出的碱基。D来自Bn15、Bn22和Bn23的苄基的疏水簇。EBn14的尿苷环与Bn15的酰胺相堆叠，而苄基的指向与Bn15、Bn22和Bn23的疏水簇相反。图17显示结构域2中的蛋白质-SOMAmer接触主要是疏水性的，如实施例13中所描述。ABn15、Bn22和Bn23与IL-6蛋白上的螺旋A和螺旋D上的残基的亚甲基侧链具有疏水相互作用。BBn14与Y31具有边对面相互作用以及与K27和R30的非极性侧链具有沿边edgewise相互作用。CIL-6上的K27和R30与A13和Bn-dU14上的SOMAmer主链之间的盐桥。图18显示SOMAmer与IL-6上的受体结合位点的重叠，如实施例13中所描述。IL-6与SOMAmerA以及IL-6受体IL-6Rα和gp130的相互作用的整体视图B。图19显示SOMAmer和受体结合位点的细节，如实施例13中所描述。AIL-6Rα上的残基F279和SOMAmer上的Bn22识别IL-6的螺旋A和D上的相同结合位点。浅绿色表示IL-6Rα，其它颜色如在其它图中一样。BSOMAmer和gp130识别IL-6蛋白上的相同结合位点。gp130的F169和SOMAmer的Bn7、Bn8和Nap12与Y31和IL-6的螺旋A上的L19和R24的亚甲基侧链相互作用。玫瑰红＝gp130。CIL-6-SOMAmer结构中的G6与Bn7之间的SOMAmer主链占据与IL-6IL-6Rαgp130结构中的W142相同的空间。图20显示可被整合进适体，诸如慢解离速率的适体的某些示例性的经修饰的嘧啶。图21显示人IL-6前体SEQIDNO:9的示例性序列。该信号序列氨基酸1至28加以下划线。示例性的成熟人IL-6包含SEQIDNO:9的氨基酸29至212，并且示于SEQIDNO:10中。图22显示G四分体片段2573-20_324SEQIDNO:319中的经修饰的核苷酸的系统性替换的概述，如实施例13中所描述。显示的值为Kd值的比率Kd变体Kd母体。母体片段2573-20_324SEQIDNO:319的Kd值为2.7x10-7M。图23显示独特的SOMAmer序列与来自最终SELEX库的G四分体基序的比对，如实施例14中所描述。图24显示某些示例性5-dU修饰，如实施例15中所论述。每一个修饰结构被附接于dU，如例如图3中显示。图25显示独特的SOMAmer序列与如实施例14中所描述的SOMAmer2574-49SEQIDNO:8相似的序列基序的比对。图26显示PEG-N-2573-20_1362573-20_136SEQIDNO:1015'末端缀合有40kDaPEG对具有胶原诱导性关节炎的食蟹猴的关节炎症的作用。详述现将详细地参考本发明的代表性实施方案。虽然本发明将结合列举的实施方案进行描述，但应理解的是，本发明无意限定于这些实施例。与此相反，本发明意欲涵盖可被包括在如由权利要求确定的本发明的范围内的所有替代方案，修改和等同物。本领域技术人员将认识到可用于本发明的实践和在本发明的实践的范围内的与本文中描述的方法和材料相似或等同的许多方法和材料。本发明决不限于所描述的方法和材料。除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有与本发明所属的领域中的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然可在本发明的实践或测试中使用与本文描述的方法、装置和材料相似或等同的任何方法、装置和材料，但现在描述优选的方法、装置和材料。本公开内容中引用的所有出版物、公开的专利文件和专利申请表示本公开内容所属领域内的技术人员的水平。本文中引用的所有出版物、公布的专利文件和专利申请在此通过引用并入，其程度如同每一个单独出版物、公布的专利文件或专利申请被具体且单独地指定通过引用并入。如本公开内容包括所附权利要求中所用，除非内容另外地明确指出，否则单数形式“一个a”、“一种an”和“该the”包括复数指代物，并且可与“至少一个”和“一个或多个”互换使用。因此，对“适体”的提及包括适体的混合物等。如本文中所用，术语“约”代表数值的不显著的改变或变化以便数值所涉及的项的基本功能不被改变。如本文中所用，术语“包含comprises”、“包含comprising”、“包括includes”、“包括including”、“含有contains”、“含有containing”及其任意变型意欲涵盖非排他性包含，以便包含、包括或含有元素或元素列表的过程、方法、工艺衍生产品或物质组合物不仅仅包括那些元素而且可包括未明确列出的或此类过程、方法、工艺衍生产品或物质组合物所固有的其它元素。如本文中所用，术语“核苷酸”是指核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或其修饰形式以及其类似物。核苷酸所包括的物质包括嘌呤例如，腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤及其衍生物和类似物以及嘧啶例如，胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶及其衍生物和类似物。当碱基被表示为“A”、“C”、“G”、“U”或“T”时，其意欲包括核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸，以及其修饰形式和类似物。如本文中所用，“核酸”、“寡核苷酸”和“多核苷酸”可互换使用，意指核苷酸的聚合物，并且包括DNA、RNA、DNARNA杂交体和这些类型的核酸、寡核苷酸和多核苷酸的修饰物，其中包括各种实体或部分在任何位置处附接于核苷酸单元。术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”和“核酸”包括双链或单链分子以及三螺旋分子。核酸、寡核苷酸和多核苷酸是比术语适体更广泛的术语并且，从而，术语核酸、寡核苷酸和多核苷酸包括为适体的核苷酸的聚合物，但术语核酸、寡核苷酸和多核苷酸不限于适体。如本文中所用，术语“修饰”、“经修饰的”、“修饰”及其任何变型，当用于指寡核苷酸时，意指寡核苷酸的4种组成核苷酸碱基即，A、G、TU和C的至少一种为天然存在的核苷酸的类似物或酯。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸赋予寡核苷酸对核酸酶的抗性。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸显著地导致适体与蛋白质靶标的疏水相互作用，从而导致高结合效率和稳定的共晶复合物。在C-5位置上发生取代的嘧啶是经修饰的核苷酸的实例。修饰可包括主链修饰、甲基化、不常见的碱基配对组合诸如异碱基异胞苷和异胍等。修饰还可包括3'和5'修饰，诸如加帽。其它修饰可包括以类似物取代一个或多个天然存在的核苷酸、核苷酸间修饰诸如例如，具有不带电荷的键联的那些修饰例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、亚磷酰胺、氨基甲酸酯等和具有带电荷的键联的那些修饰例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等、具有嵌入剂的那些修饰例如，吖啶、补骨脂素等、含有螯合剂的那些修饰例如，金属、放射性金属、硼、氧化性金属等、含有烷化剂的那些修饰以及具有经修饰的键联的那些修饰例如，α异头核酸等。此外，核苷酸的糖上通常存在的任何羟基可被膦酸酯基团或磷酸酯基团替代；被标准保护基团保护；或被激活以制备与另外的核苷酸或与固体载体的另外键联。5′和3′末端OH基团可被磷酸化或被胺类、具有约1至约20个碳原子的有机加帽基团部分、聚乙二醇PEG聚合物在一些实施方案中，为从约10至约80kDa的PEG聚合物，在一些实施方案中，为从约20至约60kDa的PEG聚合物或其它亲水性或疏水性生物或合成聚合物取代。在一个实施方案中，修饰在嘧啶的C-5位置上。这些修饰可通过C-5位置上的直接酰胺键联或通过其它类型的键联产生。多核苷酸还可包含在本领域中通常已知的核糖或脱氧核糖糖类的类似形式，包括2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基、2'-氟-或2'-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-异头糖、差向异构体糖诸如阿拉伯糖、木糖或来苏糖、吡喃糖糖类、呋喃糖糖类、景天庚酮糖、无环类似物和无碱基核苷类似物诸如甲基核苷。如上文中所指出，一种或多种磷酸二酯键联可被替代连接基团代替。这些替代连接基团包括其中磷酸酯被POS“硫酯基thioate”、PSS“二硫酯基”、ONR2“酰胺化物”、POR、POOR'、CO或CH2“甲缩醛”替代的实施方案，其中每一个R或R'独立地为H或被取代的或未被取代的任选地含有醚-O-键联的烷基1-20个C、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基araldyl。多核苷酸中的键联不必全部相同。糖、嘌呤和嘧啶的类似物形式的取代在设计终产物中是有利的，对于例如替代主链结构如聚酰胺主链，情况亦可如此。如本文中所用，术语“核酸酶”是指能够切割寡核苷酸的核苷酸亚基之间的磷酸二酯键的酶。如本文中所用，术语“内切核酸酶”是指切割在寡核苷酸内部的磷酸二酯键的酶。如本文中所用，术语“外切核酸酶”是指切割连接寡核苷酸的末端核苷酸的磷酸二酯键的酶。生物液体通常含有内切核酸酶和外切核酸酶的混合物。如本文中所用，术语“抗核酸酶的”和“核酸酶抗性”是指寡核苷酸用作内切或外切核酸酶的底物的减弱的能力，以使得当与此类酶接触时，所述寡核苷酸不被降解或比由未被修饰的核苷酸组成的寡核苷酸更慢地被降解。如本文中所用，术语“C-5修饰的嘧啶”是指在C-5位置上具有修饰的嘧啶，包括，但不限于图20和图24中所阐述的那些部分。C-5修饰的嘧啶的实例包括美国专利No.5,719,273和5,945,527中描述的那些。C-5修饰的实例包括在C-5位置用取代基对脱氧尿苷的取代，所述取代基独立地选自：如紧接着在下文中阐述的苄基羧酰胺或者苄基氨基羰基Bn、萘基甲基羧酰胺或者萘基甲基氨基羰基Nap、色氨基羧酰胺或者色氨基羰基Trp、苯乙基羧酰胺或者苯乙基氨基羰基Pe、苯硫基甲基羧酰胺或者苯硫基甲基氨基羰基Th和异丁基羧酰胺或者异丁基氨基羰基iBu。还可将C-5修饰的嘧啶的化学修饰与单个的或任意组合的2'-位置糖修饰、环外胺上的修饰和4-硫尿苷的取代等组合。代表性C-5修饰的嘧啶包括：5-N-苄基羧酰胺-2'-脱氧尿苷BndU、5-N-苄基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-苄基羧酰胺-2'-氟尿苷、5-N-异丁基羧酰胺-2'-脱氧尿苷iBudU、5-N-异丁基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-苯乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷PedU、5-N-苯硫基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷ThdU、5-N-异丁基羧酰胺-2'-氟尿苷、5-N-色氨基羧酰胺-2'-脱氧尿苷TrpdU、5-N-色氨基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-色氨基羧酰胺-2'-氟尿苷、氯化5-N-[1-3-三甲基铵丙基]羧酰胺-2'-脱氧尿苷、5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷NapdU、5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-氟尿苷或5-N-[1-2,3-二羟基丙基]羧酰胺-2'-脱氧尿苷。可在寡核苷酸合成之前或之后修饰核苷酸。寡核苷酸中的核苷酸的序列可被一个或多个非核苷酸组分中断。经修饰的寡核苷酸还可在聚合后进一步修饰，诸如，例如通过与任何合适的标记组分缀合。如本文中所用，术语“至少一个嘧啶”，当指核酸的修饰时，是指核酸中的一个、几个或全部嘧啶，表示核酸中的C、T或U的任一个或全部的任何或所有出现可被修饰或不被修饰。如本文中所用，“核酸配体”、“适体”和“克隆”可互换用于指对靶标分子具有期望的作用的非天然存在的核酸。期望的作用包括，但不限于对靶标的结合、催化改变靶标、以修饰或改变靶标或靶标的功能活性的方式与靶标反应、共价附接于靶标如在自杀性抑制剂中和促进靶标与另一种分子之间的反应。在一个实施方案中，所述作用是对于靶标分子的特异性结合亲和力，此类靶标分子是不同于通过不依赖于WatsonCrick碱基配对或三股螺旋形成的机制结合于核酸配体的多核苷酸的三维化学结构，其中适体不是具有被靶标分子结合的已知生理功能的核酸。针对给定的靶标的适体包括通过方法从候选核酸混合物中鉴定的核酸，其中适体是靶标的配体，所述方法包括：a将候选混合物与靶标接触，其中可从候选混合物的其余部分中分离出相对于候选混合物中的其它核酸来说对于靶标具有增强的亲和力的核酸；b从候选混合物的其余部分中分离出具有增强的亲和力的核酸；和c扩增具有增强的亲和力的核酸以产生可籍以鉴定靶标分子的适体的配体富集的核酸的混合物。应认识到，亲和力相互作用是程度的问题；然而，在本说明书中，适体对于其靶标的“特异性结合亲和力”意指适体通常以比其结合混合物或样品中的其它非靶标组分高得多的程度的亲和力结合其靶标。“适体”或“核酸配体”是一组一种类型或种类的具有特定核苷酸序列的核酸分子的拷贝。适体可包括任何合适数目的核苷酸。“适体”是指不止一组此类分子。不同的适体可具有相同或不同数目的核苷酸。适体可为DNA或RNA，以及可为单链的、双链的，或含有双链或三链区域。如本文中所用，“SOMAmer”或慢解离速率修饰的适体是指具有≥30分钟、≥60分钟、≥90分钟、≥120分钟、≥150分钟、≥180分钟、≥210分钟或≥240分钟的解离速率t12的适体包括包含至少一个具有疏水性修饰的核苷酸的适体。在一些实施方案中，SOMAmer使用标题为“MethodforGeneratingAptamerswithImprovedOff-Rates”的美国专利7,947,447中描述的改进的SELEX法产生。如此处所用，“G四分体”是包含4对G核苷酸每一对G核苷酸之间具有至少一个核苷酸或间隔子基团的核苷酸序列基序。G四分体基序描述于例如Lane,A.N.，等人，NAR,2008.3617:5482:5515中。如本文中所用，“蛋白质”可与“肽”、“多肽”或“肽片段”同义地使用。“纯化的”多肽、蛋白质、肽或肽片段基本上不含来自从其获得所述氨基酸序列的细胞、组织或无细胞来源的细胞材料或其它污染蛋白质，或当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学药品。如本文中所用，“炎性疾病”是指牵涉炎症反应的疾病或疾患。炎症反应可为急性的和或慢性的。在一些实施方案中，慢性炎症牵涉IL-6的水平的升高。可用本文中描述的IL-6适体治疗的非限制性示例性炎性疾病包括类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、全身发作幼年特发性关节炎、骨关节炎、败血症、哮喘、间质性肺疾病、炎性肠疾病、系统性硬化症、眼内炎症、格雷夫斯病、子宫内膜异位、系统性硬化症、成人斯蒂尔病、淀粉样蛋白A淀粉样变性、风湿性多肌痛、缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿、白塞氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和TNFR-相关周期性综合征。如本文中所用，“恶性疾病”包括癌症和癌症相关疾患。如本文中所用，“癌症”意指牵涉不受调控和异常的细胞生长的疾病或疾患。可用本文中描述的IL-6适体治疗的非限制性示例性癌症包括多发性骨髓瘤、白血病、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、恶病质、黑素瘤、子宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、胃肠道癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、转移性肾癌、实体瘤、非小细胞肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、膀胱癌、口腔癌、骨髓增生性肿瘤、B细胞淋巴增生性疾病和浆细胞白血病。非限制性示例性癌症相关疾患包括非小细胞肺癌相关疲劳和癌症相关厌食症。如本文中所用，“感染”是指由病原体诸如细菌、病毒、真菌等引发的疾病或疾患。可用本文中描述的IL-6适体治疗的非限制性示例性感染包括人类免疫缺陷病毒HIV、人类T淋巴细胞病毒HTLV、脑型疟疾、泌尿道感染和脑膜炎球菌感染。如本文中所用，“自身免疫性疾病”是指由针对身体自身组分诸如组织和其它组分的不适当的免疫应答引发的疾病或疾患。在一些实施方案中，IL-6水平在自身免疫性疾病中被升高。可用本文中描述的IL-6适体治疗的非限制性示例性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多肌炎、包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎在内的血管炎综合症、冷球蛋白血症、髓过氧化物酶抗嗜中性粒细胞胞质抗体相关新月体性肾小球肾炎、类风湿血管炎、克罗恩病、复发性多软骨炎、获得性血友病A和自身免疫性溶血性贫血。如本文中所用，“IL-6介导的疾病或疾患”是指其中至少一些症状和或疾病或疾患的进展由IL-6介导的信号转导引发的疾病或疾患。非限制性示例性IL-6介导的疾病或疾患包括炎性疾病、恶性疾病包括癌症和癌症相关疾患、感染和自身免疫性疾病。其它非限制性示例性IL-6介导的疾病包括，但不限于卡斯尔曼病、强直性脊椎炎、冠心病、类风湿关节炎的心血管疾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病COPD、特应性皮炎、银屑病、坐骨神经痛、II型糖尿病、肥胖症、巨细胞动脉炎、急性移植物抗宿主病GVHD、非ST段抬高型心肌梗死、抗-嗜中性粒细胞胞质抗体ANCA相关性血管炎、视神经脊髓炎、慢性肾小球肾炎和高安动脉炎。如本文中所用，“调节”意指通过升高或降低来改变肽或多肽的水平，或通过增强或减弱来改变肽或多肽的稳定性或活性。术语“抑制”意指降低肽或多肽的水平或减弱肽或多肽的稳定性或活性。如本文中所描述，被调节或抑制的蛋白质是IL-6。如本文中所用，术语“生物活性”表示对一个或多个细胞或细胞外过程的作用例如，通过结合、信号传导等，该作用可影响生理或病理生理过程。如本文中所用，术语“白细胞介素-6”和“IL-6”是指天然存在的IL-6，包括天然存在的同种型和变体。如本文中所用，IL-6包括所有哺乳动物物种的IL-6，包括人类、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、灵长类动物、马科动物和牛科动物。非限制性示例性人IL-6前体具有在图21中显示的Swiss-Prot登录号P05231.1中显示的序列SEQIDNO:9。非限制性示例性成熟人IL-6包含Swiss-Prot登录号P05231.1的氨基酸29至212SEQIDNO:10。如本文中所用，“IL-6受体”是指被IL-6结合并激活的受体，诸如IL-6受体，其包含两个亚基：IL-6R也被称为IL-6受体亚基α和gp130也被称为IL-6受体亚基β。IL-6受体包括任何哺乳动物物种包括，但不限于人类、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、马科动物、灵长类动物和牛科动物的受体。非限制性示例性人IL-6R前体具有在Swiss-Prot登录号P08887.1中显示的序列。非限制性示例性人IL-6R成熟蛋白具有Swiss-Prot登录号P08887.1的氨基酸20至468的序列。非限制性示例性人gp130前体具有在Swiss-Prot登录号P40189.2中显示的序列。非限制性示例性人gp130成熟蛋白具有Swiss-Prot登录号P40189.2的氨基酸23至918的序列。“IL-6适体”是能够结合到并改变IL-6的活性的适体。在一些实施方案中，IL-6适体在体外抑制IL-6的至少一种活性。在一些实施方案中，IL-6适体在体内抑制IL-6的至少一种活性。IL-6的非限制性示例性活性包括对IL-6受体的结合、诱导细胞增殖诸如体外TF-1细胞增殖、诱导STAT3磷酸化和诱导STAT3-介导的转录。如本文中所使用，术语“药学上可接受的”意指被联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其它通常公认的药典中列出，以用于动物，更具体地，用于人。术语“载体”是指治疗剂与其一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，其包括，但不限于诸如水和油的此类无菌液体。IL-6适体的“药学上可接受的盐”或“盐”是适合于向个体施用的含有离子键的公开的化合物的产物，并且通常通过将公开的化合物与酸或碱反应来产生。药学上可接受的盐可包括，但不限于酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，和酒石酸盐；碱金属阳离子诸如Li、Na、K，碱土金属盐诸如Mg或Ca或有机胺盐。“药物组合物”是以适合于向个体施用的形式存在的包含IL-6适体的制剂。通常将药物组合物配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括，但不限于口服和胃肠外，例如，静脉内、真皮内、皮下、吸入、局部、经皮、经粘膜和直肠施用。如本文中所用，术语“治疗有效量”通常意指改善如本文中所述待预防、减轻或治疗的病症或疾患的至少一个症状所必需的量。短语“治疗有效量”，当其涉及本公开内容的IL-6适体时，意指在大量需要此种治疗的个体中提供施用所述适体所针对的特定药理反应的适体剂量。要强调的是，在具体情况下向特定个体施用的适体的治疗有效量在治疗本文中描述的疾患疾病时将不总是有效的，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。术语“SELEX”和“SELEX法”在本文中可互换使用，通常指1以期望的方式与靶标分子相互作用，例如以高亲和力与蛋白质结合的核酸的选择，与2那些选择的核酸的扩增的组合。SELEX法可用于鉴定针对特定靶标分子具有高亲和力的适体。SELEX通常包括制备核酸的候选混合物，使候选混合物结合到期望的靶标分子以形成亲和力复合物，将亲和力混合物与未结合的候选核酸分开，将核酸与亲和力复合物分离并离析，纯化核酸和鉴定特定适体序列。该方法可包括多个轮次以进一步调整选择的适体的亲和力的范围。所述方法可在该方法的一个或多个点上包括扩增步骤。参见，例如，标题为“NucleicAcidLigands”的美国专利No.5,475,096。SELEX法可用于产生共价地结合其靶标的适体以及非共价地结合其靶标的适体。参见，例如，标题为“SystematicEvolutionofNucleicAcidLigandsbyExponentialEnrichment:Chemi-SELEX”的美国专利No.5,705,337。SELEX法可用于鉴定含有经修饰的核苷酸的高亲和力适体，所述经修饰的核苷酸赋予适体改善的特征，诸如，例如，提高的体内稳定性或改善的递送特征。此类修饰的实例包括在核糖和或磷酸酯和或碱基位置上的化学取代。SELEX法鉴定的含有经修饰的核苷酸的适体描述于标题为“HighAffinityNucleicAcidLigandsContainingModifiedNucleotides”的美国专利No.5,660,985中，所述美国专利描述了含有在其嘧啶的C5和或2'-位置上经化学修饰的核苷酸衍生物的寡核苷酸。美国专利No.5,580,737参见上文描述了含有一个或多个用2'-氨基2'-NH2、2'-氟2'-F和或2'-O-甲基2'-OMe修饰的核苷酸的高度特异性的适体。也参见，标题为“SELEXandPHOTOSELEX”的美国专利申请公开No.20090098549，其描述了具有扩展的物理和化学性质的核酸文库以及其在SELEX和photoSELEX中的用途。2009年11月25日提交的标题为“NucleaseResistantOligonucleotides”的美国临时申请系列No.61264,545描述了用于生产具有增强的核酸酶抗性的寡核苷酸的方法。抗核酸酶寡核苷酸包括至少一个在C-5位置上利用选自图20和图24中所示的基团修饰的嘧啶。在各种实施方案中，修饰包括在C-5位置上用取代基对脱氧尿苷的取代，所述取代基独立地选自：如上文中所阐述的苄基羧酰胺Bn、苯乙基Pe、苯硫基甲基Th、萘基甲基羧酰胺Nap、色氨基羧酰胺Trp和异丁基羧酰胺。SELEX还可用于鉴定具有期望的解离速率特征的适体。参见标题为“MethodforGeneratingAptamerswithImprovedOff-Rates”的美国专利7,947,447，其描述了用于产生可结合靶标分子的适体的改进的SELEX法。描述了用于生产具有更慢的与它们各自的靶标分子解离的速率的适体的方法。所述方法包括将候选混合物与靶标分子接触，使核酸-靶标复合物的形成发生，和进行低解离速率富集过程，其中具有快的解离速率的核酸-靶标复合物解离并且不再重组，然而具有慢的解离速率的复合物保持完整。此外，所述方法包括将经修饰的核苷酸用于生产候选核酸混合物，以产生具有改善的解离速率性能的适体参见标题为“SELEXandPhotoSELEX”的美国专利公开No.20090098549。也参见美国专利No.7,855,054和美国专利公开No.20070166740。这些申请的每一个通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，提供了选择结合靶标分子的适体的方法，所述方法包括：a制备核酸的候选混合物，其中候选混合物包含其中所述候选混合物的至少一个或每一个核酸中的至少一个嘧啶在C5-位置被化学修饰的经修饰的核酸；b将候选混合物与靶标分子接触，其中具有相对于候选混合物中的其它核酸来说增强的对靶标分子的亲和力的核酸结合靶标分子，从而形成核酸-靶标分子复合物；c从候选混合物的其余部分中分离出增强的亲和力核酸；和d扩增增强的亲和力核酸以产生在能够以增强的亲和力结合靶标分子的核酸序列上富集的核酸的混合物，借此鉴定针对靶标分子的适体。在某些实施方案中，所述方法还包括进行慢解离速率富集过程。“靶标Target”或“靶标分子”或“靶标target”在本文中指核酸可以以期望的方式对其起作用的任何化合物。靶标分子可为，但不限于蛋白质、肽、核酸、糖类、脂质、多糖、糖蛋白、激素、受体、抗原、抗体、病毒、病原体、有毒物质、底物、代谢产物、过渡状态类似物、辅因子、抑制剂、药物、染料、营养物、生长因子、细胞、组织、任何前述物质的任何部分或片段等。实际上任何化学或生物效应子可能是合适的靶标。任意大小的分子可用作靶标。还可以以特定方式修饰靶标，以增加靶标与核酸之间的相互作用的可能性或强度。靶标也可包括特定化合物或分子的任何微小变化，诸如，在蛋白质的情况下，例如，氨基酸序列的微小变化、二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作或修饰，诸如与标记组分的缀合，其基本上不改变该分子特性。“靶标分子”或“靶标”是一组一种类型或种类的能够结合适体的分子或多分子结构的拷贝。“靶标分子”或“靶标”是指不止一组这样的分子。其中靶标是肽的SELEX法的实施方案描述于标题为“ModifiedSELEXProcessesWithoutPurifiedProtein”的美国专利No.6,376,190中。示例性IL-6适体本公开内容的IL-6适体使用用于鉴定具有慢解离速率的适体的改进的SELEX法来鉴定，如实施例1中所描述。由Bn-dU5-N-苄基羧酰胺-2'-脱氧尿苷、dA、dC和dG组成的随机DNA文库用于一个选择，并且由NapdU5-N-萘基羧酰胺-2'-脱氧尿苷、dA、dC和dG组成的随机DNA文库用于另一个选择。因此，在各种实施方案中，本发明的IL-6适体包含至少一个经修饰的嘧啶。通过使用Bn-dU适体2573-20，进行研究以鉴定维持针对IL-6的强亲和力的截短的序列。来自5’和3’末端的系统性截短导致32个核苷酸序列2573-20_15；SEQIDNO:22的鉴定。通过使用Nap-dU适体2574-49SEQIDNO:8，进行类似研究以鉴定维持针对IL-6的强亲和力的截短的序列。来自5’和3’末端的系统性截短导致30个核苷酸序列2574-49_14；SEQIDNO:35的鉴定。此外，实施例15中描述的核苷酸取代研究显示适体2573-20_136SEQIDNO:101和适体2574-49_260SEQIDNO:400中的许多位置可被修饰和或替代而几乎没有或没有IL-6结合活性的损失。因此，在一些实施方案中，IL-6适体包含序列：其中每一个Z独立地选自U、T和经修饰的嘧啶诸如5’-修饰的嘧啶；每一个Q独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸；a为1至50。在一些实施方案中，a为2至50、1至40、2至40、1至30、2至30、1至20、2至20、1至15、2至15、1至10、2至10、1至5或2至5。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、亚烷基二醇和聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、1,3-丙二醇、具有2至100个1,3-丙二醇单元的,的聚1,3-丙二醇、乙二醇和具有2至100个乙二醇单元的聚乙二醇。在一些实施方案中，每一个Z独立地选自U、T和图20中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Z独立地选自U、T和图24中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，IL-6适体的一个或多个核苷酸包含2’-O-甲基修饰。在一些实施方案中，IL-6适体中的一个或多个核苷间键联是硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，IL-6适体包含序列：其中每一个Z独立地选自U、T和经修饰的嘧啶诸如5’-修饰的嘧啶；每一个Y独立地选自经修饰的嘧啶诸如5’-修饰的嘧啶；每一个X独立地选自经修饰的嘧啶诸如5’-修饰的嘧啶；每一个L独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸；b为1至20。在一些实施方案中，b为1至15、1至12、1至10、1至9、1至8或1至7。在一些实施方案中，每一个L独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、亚烷基二醇和聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，每一个L独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、1,3-丙二醇、具有2至100个1,3-丙二醇单元的聚1,3-丙二醇、乙二醇和具有2至100个乙二醇单元的聚乙二醇。在一些实施方案中，每一个L为C3接头并且b为2。在一些实施方案中，每一个L独立地为经修饰的或未修饰的核苷酸并且b为1至10。在一些实施方案中，每一个Z独立地选自U、T和图20中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Z独立地选自U、T和图24中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Y独立地选自图20中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Y独立地选自图24中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自图20中显示的芳族修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自图24中显示的芳族修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自图24中的Nap、2Nap、NE、BF和BT。在一些实施方案中，每一个X为Nap。在一些实施方案中，L为C3接头并且b为2。在一些实施方案中，IL-6适体的一个或多个核苷酸包含2’-O-甲基修饰。在一些实施方案中，IL-6适体中的一个或多个核苷间键联是硫代磷酸酯键联。对从其中选择2573-20SEQIDNO:7的序列库进行另外的测序研究。454个测序其为使用平行焦磷酸测序的大规模高通量法提供了无偏样品制备和非常准确的序列分析。测序数据用于鉴定参与IL-6结合的共有基序。在终SELEX库的许多成员中鉴定了保守的G四分体基序。根据实施例14和图23中描述的序列和实施例13中的晶体结构，鉴定了用于结合到IL-6的共有基序，其包含其中两对G侧翼连接3个U、T或5’-修饰的U核苷酸的G四分体即，GGZZZGG，其中每一个Z独立地选自U、T和5’-修饰的嘧啶。因此，在一些实施方案中，IL-6适体包含G四分体基序。在一些实施方案中，IL-6适体包含G四分体基序，其选自：其中每一个Z独立地选自U、T和经修饰的嘧啶诸如5’-修饰的嘧啶；每一个Q独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸；a为1至50；并且b为1至50。在一些实施方案中，a为2至50、1至40、2至40、1至30、2至30、1至20、2至20、1至15、2至15、1至10、2至10、1至5或2至5。在一些实施方案中，b为2至50、1至40、2至40、1至30、2至30、1至20、2至20、1至15、2至15、1至10、2至10、1至5或2至5。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、亚烷基二醇和聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、1,3-丙二醇、具有2至100个1,3-丙二醇单元的聚1,3-丙二醇、乙二醇和具有2至100个乙二醇单元的聚乙二醇。在一些实施方案中，至少一个或至少两个Z核苷酸独立地选自经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，至少一个或至少两个Z核苷酸独立地选自图20中的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，至少一个或至少两个Z核苷酸独立地选自图24中的经修饰的嘧啶。NapSELEX库的454个测序鉴定了一组共有两个保守基序的独特序列。参见图25。发现所述基序以任一顺序存在比较，例如2574-49SEQIDNO:8与2574-104SEQIDNO:705。在一些实施方案中，IL-6适体包含选自以下的序列：VI.5’-YXAXGYARQaMGYAAGSCGRY-3’SEQIDNO:705；或VII.5’-MGYAAGSCGRYQbYXAXGYAR-3’SEQIDNO:706”。其中每一个Y独立地选自经修饰的嘧啶诸如5’-修饰的嘧啶；每一个X独立地选自经修饰的嘧啶诸如5’-修饰的嘧啶；M选自C和A；S选自C和G；每一个R独立地选自G和A；每一个Q独立地选自接头、经修饰的核苷酸和未修饰的核苷酸；a为1至30；并且b为1至30。在一些实施方案中，a为1至20、1至10、4至10或6至7。在一些实施方案中，b为1至20或1至17。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、亚烷基二醇和聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，每一个Q独立地选自被取代的或未被取代的C2-C20接头、1,3-丙二醇、具有2至100个1,3-丙二醇单元的聚1,3-丙二醇、乙二醇和具有2至100个乙二醇单元的聚乙二醇。在一些实施方案中，每一个Y独立地选自图20中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个Y独立地选自图24中显示的经修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自图20中显示的芳族修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自图24中显示的芳族修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X独立地选自图24中的Nap、2Nap、NE、BF和BT。在一些实施方案中，每一个X为Nap。在一些实施方案中，每一个N独立地选自A、C和G。在一些实施方案中，L为C3接头并且b为2。在一些实施方案中，IL-6适体的一个或多个核苷酸包含2’-O-甲基修饰。在一些实施方案中，IL-6适体中的一个或多个核苷间键联为硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，每一个X、Y和或Z是经修饰的尿苷。在一些实施方案中，每一个X、Y和或Z独立地选自如本文中定义的C-5修饰的嘧啶。在一些实施方案中，每一个X、Y和或Z独立地选自5-N-苄基羧酰胺-2'-脱氧尿苷BndU、5-N-苄基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-苄基羧酰胺-2'-氟尿苷、5-N-苯乙基羧酰胺-2'-脱氧尿苷PedU、5-N-苯硫基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷ThdU、5-N-异丁基羧酰胺-2'-脱氧尿苷iBudU、5-N-异丁基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-异丁基羧酰胺-2'-氟尿苷、5-N-色氨基羧酰胺-2'-脱氧尿苷TrpdU、5-N-色氨基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-色氨基羧酰胺-2'-氟尿苷、氯化5-N-[1-3-三甲基铵丙基]羧酰胺-2'-脱氧尿苷、5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-脱氧尿苷NapdU、5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-O-甲基尿苷、5-N-萘基甲基羧酰胺-2'-氟尿苷和5-N-[1-2,3-二羟基丙基]羧酰胺-2'-脱氧尿苷。在一些实施方案中，每一个Z为5-N-苄基羧酰胺-2'-脱氧尿苷BndU。在某些实施方案中，IL-6适体的部分Y对于维持结合可能不是必需的，并且连续IL-6适体的某些部分可被修饰，包括但不限于用间隔子或接头部分的替代。在这些实施方案中，例如，Y可被表示为Y'-Q-Y”-Q'-Y"'，其中Y'、Y”和Y'"是IL-6适体的部分或不同IL-6适体的区段，并且Q和或Q'是修饰原始IL-6适体的某些核酸特征的间隔子或接头分子。当Q和Q'不存在时，Y'、Y”和Y'"代表一个连续的IL-6适体Y。如本文中所用，"接头"是分子实体，其通过共价键或非共价相互作用连接两个或多个分子实体，并且可以以保持一种或多种分子实体的功能性质的方式允许分子实体空间分离。接头还可被称为间隔子。适当的接头序列可由本领域技术人员基于本公开内容容易地确定。如本文中所用，接头可包含选自组的一种或多种分子或亚组分，所述组包括，但不限于多核苷酸、多肽、肽核酸、锁核酸、寡糖、多糖、抗体、affybody、抗体模拟物、脂肪族、芳族或芳杂环碳分子、亚烷基二醇例如，乙二醇、1,3-丙二醇、聚亚烷基二醇例如，聚乙二醇PEG、细胞受体、配体、脂质、这些结构的任何片段或衍生物、前述物质的任意组合或任何其它化学结构或组分。更具体地，如本文中所用，接头或间隔子可以是这样的主链，该主链包含2至20个碳原子C2-C20的链饱和的、不饱和的、直链、支链的或环的、0至10个芳基、0至10个杂芳基和0至10个杂环基，任选地包含醚-O-键联例如，一个或多个亚烷基二醇单元，包括但不限于一个或多个乙二醇单元-O-CH2CH2O-；一个或多个1,3-丙二醇单元-O-CH2CH2CH2O-等；在一些实施方案中，接头包含1至100个单元、1至50个单元、1至40个单元、1至30个单元、1至20个单元、1至12个单元或1至10个单元；胺-NH-键联、酰胺-NCO-键联；和硫醚-S-键联；等；其中每一个主链碳原子可独立地不被取代即，包含–H取代基或可被选自C1至C3烷基、-OH、-NH2、-SH、-O-C1至C6烷基、-S-C1至C6烷基、卤素、-OCOC1至C6烷基、-NH-C1至C6烷基等的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，C2-C20接头为C2-C8接头、C2-C6接头、C2-C5接头、C2-C4接头或C3接头，其中每一个碳可如上所述被独立地取代。在一些实施方案中，IL-6适体的一个或多个核苷包含选自2'-位置糖修饰诸如2'-氨基2'-NH2、2'-氟2'-F或2'-O-甲基2'-OMe、胞嘧啶环外胺上的修饰、核苷间键联修饰和5-甲基-胞嘧啶的修饰。在一些实施方案中，IL-6适体包含3'帽、5'帽和或3’末端上的倒置脱氧胸苷。在一些实施方案中，L可为接头诸如18个原子的六乙二醇接头。在一些实施方案中，L可为核苷酸和接头的组合。在一些实施方案中，IL-6适体具有选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的序列的序列。在一些实施方案中，IL-6适体具有自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625的序列的序列。在一些实施方案中，IL-6适体具有与选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，IL-6适体具有与选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的序列。与SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625中显示的至少一个核苷酸序列的序列同一性不受特别限制，只要适体以低于10nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM的IL-6拮抗剂活性IC50。术语“序列同一性”、“百分比序列同一性”、“百分比同一性”、“％同一的”、“％同一性”及其变型，当在两个核酸序列的背景中使用时，可互换地用于指当将查询核酸或查询核酸的部分就最大对应性与参照核酸相比较并比对时，在查询核酸或查询核酸的部分中是相同的核苷酸碱基的数目，除以1查询序列中在最5’对应的即，对齐的核苷酸碱基与最3’对应的即，对齐的核苷酸碱基之间包括最5’对应的核苷酸碱基和最3’对应的核苷酸碱基的核苷酸碱基的数目或2参照序列的总长度以较大者为准。可以例如通过Smith和Waterman,Adv.Appl.Math.,2:482,1981的局部同源性算法，通过Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.,48:443,1970的同源性比对算法，通过Pearson和Lipman,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA85:2444,1988的相似性搜寻法，通过这些算法的计算机化执行WisconsinGenetics软件包，GeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,Wis.中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA或通过目测观察通常参见，Ausubel,F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，由GreenePublishingAssoc.andWiley-Interscience1987出版的进行用于比较的序列的示例性比对。适合用于测定百分比序列同一性的算法的一个实例是用于基本局部比对搜索工具在下文中称为“BLAST”的算法，参见，例如，Altschul等人，J.Mol.Biol.215:403-410,1990和Altschul等人，NucleicAcidsRes.,15:3389-3402,1997。用于进行BLAST分析的软件是可通过美国国家生物技术信息中心在下文中称为“NCBI”公共地获得的。用于使用可从NCBI获得的软件例如BLASTN针对核苷酸序列测定序列同一性的默认参数描述于McGinnis等人，NucleicAcidsRes.,32:W20-W25,2004中。如本文中所用，当描述核酸诸如IL-6适体其序列与参照核苷酸序列具有至少例如约95％同一性的百分比同一性时，意欲指除核酸序列可包括多达每100个参照核酸序列的核苷酸5个点突变外，所述核酸序列与参照序列相同。换句话说，为了获得期望的核酸序列其序列与参照核酸序列具有至少约95％同一性，可删除或用另一种核苷酸取代参照序列中多达5％的核苷酸，或可将多达参照序列的核苷酸总数的5％的一定数目的核苷酸插入参照序列在本文中被称为插入。用于产生期望的序列的参照序列的这些突变可在参照核苷酸序列的5′或3′末端位置或这些末端位置之间的任何地方发生，单个地散布在参照序列的核苷酸之间或以一个或多个连续的组散布在参照序列内。此外，当核苷酸碱基1与参照序列中的核苷酸碱基相同时，或2来源于参照序列中的核苷酸碱基时，或3来源于参照序列中的核苷酸碱基所源自的相同核苷酸碱基时，为了测定百分比同一性，意欲将核苷酸碱基认为是“相同的”。例如为了计算百分比同一性，5-甲基胞嘧啶被认为与胞嘧啶“相同”。类似地，为了测定百分比同一性，图20和图24中显示的经修饰的尿苷被认为是彼此相同的。在一些实施方案中，参照序列可为SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625中显示的核苷酸序列的任一个。在一些实施方案中，参照序列可为SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625中显示的核苷酸序列的任一个。在一些实施方案中，IL-6适体包含SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的任一个中显示的核苷酸序列，其中1至20、1至15、1至12、1至8、1至5或1至3个核苷酸被取代、删除或插入。被取代、删除或插入的核苷酸的数目不受特别限制，只要适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，相对于SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的任一个的序列，IL-6适体包含不超过10个，在一些实施方案中，4、3、2或1个核苷酸取代、缺失和或插入。在一些实施方案中，本公开内容提供了在结合IL-6后调节IL-6功能的IL-6适体。在一些实施方案中，本文中描述的IL-6适体抑制IL-6介导的STAT3的磷酸化。在各种实施方案中，适体在体内调节IL-6功能，诸如在体内抑制IL-6-介导的STAT3磷酸化。在各种实施方案中，IL-6适体具有选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的序列。在各种实施方案中，IL-6适体选自表2至4、10至13以及图23和25例如，SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625中显示的某些适体。在各种实施方案中，IL-6适体选自表2、10、或12或图23或25中显示的适体，或以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6的表3和4的适体。在各种实施方案中，IL-6适体具有选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625的序列。在一些实施方案中，IL-6适体包含选自表2至4、10至13以及图23和25例如，SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625中显示的某些适体的适体的12至80、或20至80、或25至80、或30至80个连续核苷酸，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体包含选自表2至4、10至13以及图23和25例如，SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625中显示的某些适体的适体的至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29或至少30个连续核苷酸，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体由在核碱基序列上与选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、300至356、400至446、500至573和599至625的序列相同的至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29或至少30个连续核苷酸组成，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体包含选自表2至4、10、12以及图23和25例如，SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625中显示的适体的某些适体的12至80、或20至80、或25至80、或30至80个连续核苷酸，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体包含选自表2至4、10、12以及图23和25例如，SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625中显示的某些适体的适体的至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29或至少30个连续核苷酸，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体由在核碱基序列上与选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625的序列相同的至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29或至少30个连续核苷酸组成，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体包含选自表10或表12SEQIDNO:100至239、573和400至446中显示的适体的适体的12至80、或20至80、或25至80、或30至80个连续核苷酸，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体包含表10或表12SEQIDNO:100至239、573和400至446中显示的适体的至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29或至少30个连续核苷酸，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在一些实施方案中，IL-6适体由表10和12SEQIDNO:100至239、573和400至446中显示的适体的至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29或至少30个连续核苷酸组成，其中适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6和或具有低于10nM10-8M的IL-6拮抗剂活性IC50。在本文中的任何实施方案中，IL-6适体可在适体的5’末端、3’末端或5’和3’末端上包含另外的核苷酸或其它化学部分。IL-6适体，除了IL-6结合区以外，可含有任何数目的核苷酸。在各种实施方案中，IL-6适体可包含多达约100个核苷酸，多达约95个核苷酸，多达约90个核苷酸，多达约85个核苷酸，多达约80个核苷酸，多达约75个核苷酸，多达约70个核苷酸，多达约65个核苷酸，多达约60个核苷酸，多达约55个核苷酸，多达约50个核苷酸，多达约45个核苷酸，多达约40个核苷酸，多达约35个核苷酸，多达约30个核苷酸，多达约25个核苷酸和多达约20个核苷酸。在一些实施方案中，IL-6适体选自具有与选自SEQIDNO:7、8、11、19至22、26至39、100至239、400至446、573和599至625的适体相似的结合特征和治疗IL-6相关炎性疾病、恶性疾病、感染、自身免疫性疾病和其中已牵涉IL-6的其它疾病或疾患的能力的适体。在一些实施方案中，提供了结合到与选自表2、10、12以及图23和25的任一个中显示的适体所结合的区域相同的IL-6的区域的IL-6适体。本发明的IL-6适体特异性结合成熟IL-6SEQIDNO:10SEQIDNO:9的氨基酸29至212；参见图21。在一些实施方案中，提供了结合到与IL-6适体2573-20_136SEQIDNO:101所结合的区域相同的IL-6的区域的IL-6适体。在一些实施方案中，提供了结合包含成熟蛋白SEQIDNO:10的氨基酸16至31前体序列SEQIDNO:9的氨基酸44至59；参见图21的IL-6的区域表位的IL-6适体。该区域包括被IL-6适体2573-20_136SEQIDNO:101的“结构域1”衔接的相互作用表面。在一些实施方案中，提供了结合包含成熟蛋白SEQIDNO:10的氨基酸16至31和117至125前体序列SEQIDNO:9的氨基酸44至59和145至153；参见图21的IL-6表位的IL-6适体。该表位包括被IL-6适体2573-20_136SEQIDNO:101的“结构域1”和“结构域2”衔接的相互作用表面。极性接点被定义为氢键的总和与电荷间相互作用的总和。在一些实施方案中，提供了以小于0.01、小于0.009、小于0.008或约0.007的极性接点对界面面积的比率结合到IL-6的IL-6适体。在一些实施方案中，IL-6适体与IL-6适体2573-20_136SEQIDNO:101竞争对成熟IL-6，诸如包含SEQIDNO:10参见图21的序列的IL-6的结合。在一些实施方案中，提供了结合到与IL-6适体2574-49_260SEQIDNO:400所结合的区域相同的IL-6的区域的IL-6适体。在一些实施方案中，IL-6适体与IL-6适体2574-49_260SEQIDNO:400竞争对成熟IL-6，诸如包含SEQIDNO:10参见图21的序列的IL-6的结合。在一些实施方案中，提供具有下列特征的任意组合的IL-6适体：a结合到包含成熟蛋白的氨基酸16至31的成熟IL-6SEQIDNO:10的区域；b结合到包含成熟蛋白的氨基酸16至31和117至125的成熟IL-6SEQIDNO:10的表位；c与IL-6适体2573-20_136SEQIDNO:101竞争对成熟IL-6SEQIDNO:10的结合；和或d以小于0.01、小于0.009、小于0.008或约0.007的极性接点对界面面积的比率结合到成熟IL-6。在一些实施方案中，IL-6适体具有选自抑制IL-6对IL-6受体的结合、抑制STAT3磷酸化、抑制STAT3-驱动的转录和抑制IL-6-诱导的细胞增殖的活性。可选择IL-6适体具有任何合适的针对IL-6的解离常数Kd。在一些实施方案中，IL-6适体具有低于30nM、低于25nM、低于20nM、低于15nM、低于10nM、低于9nM、低于8nM、低于7nM、低于6nM、低于5nM、低于4nM、低于3nM、低于2nM或低于1nM的针对IL-6的解离常数Kd。可利用结合测定，使用多点滴定和拟合如下文实施例1中描述的公式y＝最大值–最小值蛋白质Kd+蛋白质+最小值，来测定解离常数。在一些实施方案中，IL-6适体是具有低于或等于表10和12SEQIDNO:100至239、573和400至446中显示的适体的Kd的Kd的适体。在一些实施方案中，IL-6适体是具有低于或等于IL-6适体2573-20_136SEQIDNO:101的Kd的Kd的适体。在一些实施方案中，IL-6适体是具有低于或等于IL-6适体2574-49_260SEQIDNO:400的Kd的Kd的适体。在一些实施方案中，IL-6适体具有低于10-8M95％完整影响很小，而对照dT变体2573-20_116SEQIDNO:300几乎被完全降解95％完整，而对照dT变体2574-49_456SEQIDNO:572100倍的亲和力的降低。利用更大的芳族官能团的替代在另一方面导致亲和力增强。通过利用一个这样的取代MBn-dU，观察到100倍的亲和力增强。按照绝对亲和力，这翻译成1nM的Kd值。结合亲和力的增强也反映在体外抑制活性的20倍的增强。实施例14.分析SELEX库以确定结合共有序列为了更完全地评价2573-20SOMAmer家族和2574-49SOMAmer家族内的序列，使用如上在实施例4中所述的454焦磷酸测序技术对富集的库进行测序。随后分析序列以鉴定具有与2573-20_136SEQIDNO:101中的基序相似的G四分体基序的另外的IL-6结合SOMAmer。鉴定了几个似乎具有G四分体基序的更加独特的SOMAmer序列，所述SOMAmer序列中的许多序列以多个拷贝存在于最终的SELEX库中。图23显示似乎具有G四分体基序的示例性独特的SOMAmer序列，所述序列代表最终的SELEX库中1600多个克隆。对于每一个SOMAmer，只显示随机区域的序列。图25显示与2574-49相似的示例性独特的SOMAmer序列。对于每一个SOMAmer，只显示随机区域的序列。实施例15.SOMAmer2573-20_136SEQIDNO:101对具有胶原诱导性关节炎的食蟹猴中的关节炎症的作用IL-6是与类风湿关节炎相关的炎症应答的重要调节剂。胶原诱导性关节炎CIA是已建立的用于研究食蟹猴的类风湿关节炎的自身免疫模型。在该模型中评价PEG-N-2573-20_1362573-20_136SEQIDNO:101，5'末端缀合有40kDa的PEG对关节炎症的严重度的作用。3-5岁的雌性食蟹猴Macacafascicularis购自GuangxiGrandforestScientificPrimateCompany,Ltd广西,中国。所有牵涉动物的方法由实验室动物管理和使用委员会批准。将牛II型胶原4mgmL,K41SII型胶原，CollagenResearchCenter,Tokyo,Japan与弗氏完全佐剂BectonDickinson,Grayson,GA,USA等比例混合，随后使用冷却的注射器悬浮以制备乳剂。将乳剂皮内注射进背上的19个部位，和尾根部上的一个部位总共2mL只。在第一次致敏后21天，再次施用2mL的乳剂。以与第一次致敏相同的方式进行第二次致敏。在第一次致敏后将PEG-N-2573-20_1362573-20_136SEQIDNO:101，5'末端缀合有40kDa的PEG1或10mgmLkg注射进前臂头静脉，每天4次，进行11天半总共46次注射。以相同方式1mLkg给对照组施用用于PEG-N-2573-20_136给药溶液的媒介物。在第一次致敏前6天和致敏后第6、13、20、27和34天，评价所有猴子的关节炎评分关节的肿胀和僵硬水平。检查的关节包括掌指、近端指间、远端指间、腕、踝、肘和膝总共64个关节只。在通过肌肉注射盐酸氯胺酮KamudDrugsPvt.,Ltd.,0.2mLkg,10mgkg麻醉后，根据下面显示的肿胀和僵硬的评价标准进行检查；0分：无异常，1分：肿胀不可见，但可通过触摸来确定，2分：肿胀略微可见，并且可以通过触摸来确认，3分：肿胀清晰可见，关节可以完全挠曲，4分：肿胀清晰可见，但关节不能完全挠曲，5分：关节僵硬。每只动物的关节炎评分为64个关节的单个评分的总和。关节炎评分由指定的技术人员以盲方式来判断。关节炎评分的结果示于图26中。每一个比例尺代表每一组中的关节评分的平均值±标准误差n＝4。通过重复测量ANOVA，随后进行Dunnett检验P0.05对0mgkg时间组在10mgkg时间组的PEG-N-2573-20_1362573-20_136SEQIDNO:101，5'末端缀合有40kDa的PEG中注意到统计上显著的减少。实施例16.增强核酸酶稳定性和拮抗剂活性的2573-20_136SEQIDNO:101的另外修饰在一些情况下，可利用2'-O-甲基、2’-氟和硫代磷酸酯PS键联实现核酸酶保护作用。筛选具有2'-O-甲基U、硫代磷酸酯、C3-间隔子和HEG取代的组合的2573-20_136SEQIDNO:101的变体的亲和力和抑制活性以鉴定另外的活性IL-6抑制剂。也在某些位置上测试替代U修饰。参见图24。表10显示一列经发现具有在10-11M至10-8M范围内的IC50的变体。SOMAmer2573-20_745SEQIDNO:218在每一个位置上具有保护性主链取代18个2'-O-甲基，12个硫代磷酸酯和替代dA19和dC20的HEG，并且保持IL-6拮抗剂活性在基因报告测定中IC50＝4x10-9M。表11显示一列经发现具有大于10-8M的IC50的变体。表10.具有在10-11M至10-8M范围内的IC50的2573-20_136SEQIDNO:101的变体无-上标-表示-脱氧核糖上标-o-表示-2’-氟上标-1-表示-2’-O-甲基上标-2-表示-硫代磷酸酯-脱氧核糖C3＝-三-碳-接头Heg＝-六乙二醇-接头Nap＝-萘基-dUPe＝-苯基乙基-dUBT＝-苯并噻吩基-dUIb＝-异丁基-dU2Nap＝-2-萘基-dUNE＝-萘基乙基-dUMBn＝-亚甲基二氧基苄基-dUTyr＝-酪氨酰-dUFBn＝-氟苄基-dUBn＝-苄基-dUTrp＝-色氨基-dUTh＝-苯硫基-dU2NE＝-2-萘基乙基-dUPP＝-苯丙基-dUIm＝咪唑基-dUThr＝苏氨酰-dUCHM＝环己基甲基-dUPyr＝吡啶基-dURTM＝R-四氢呋喃基-dUMOE＝吗啉代乙基表11.具有大于10-8M的IC50的2573-20_136SEQIDNO:101的变体无上标-表示-脱氧核糖上标-o-表示-2’-氟上标-1-表示-2’-O-甲基上标-2-表示-硫代磷酸酯-脱氧核糖C3＝-三-碳-接头Heg＝-六乙二醇-接头Nap＝-萘基-dUPe＝-苯乙基-dUBT＝-苯并噻吩基-dUIb＝-异丁基-dU2Nap＝-2-萘基-dUNE＝-萘基乙基-dUMBn＝-亚甲基二氧基苄基-dUTyr＝-酪氨酰-dUFBn＝-氟苄基-dUBn＝-苄基-dUTrp＝-色氨基-dUTh＝-苯硫基-dU2NE＝-2-萘基乙基-dUPP＝-苯丙基-dUIm＝咪唑基-dUThr＝苏氨酰-dUCHM＝环己基甲基-dUPyr＝吡啶基-dURTM＝R-四氢呋喃基-dUMOE＝吗啉代乙基实施例17.2574-49_260SEQIDNO:101的额外修饰使用实施例16中描述的策略进一步修饰NapdUSOMAmer2574-49_260SEQIDNO:400。表12显示一列经发现具有在10-11M至10-8M范围内的IC50的变体。2574-49_411SEQIDNO:443是在除3个位置13个2'-O-甲基，10个硫代磷酸酯和2个C3-间隔子外的所有位置上具有保护性主链取代的28聚体，并且保持IL-6拮抗剂活性在基因报告测定中IC50＝6x10-9M。表13显示一列经发现具有大于10-8M的IC50的变体。表12.具有在10-11M至10-8M范围内的IC50的2574-49_260SEQIDNO:400的变体无上标-表示-脱氧核糖上标-o-表示-2’-氟上标-1-表示-2’-O-甲基上标-2-表示-硫代磷酸酯-脱氧核糖C3＝-三-碳-接头Heg＝-六乙二醇-接头Nap＝-萘基-dUPe＝-苯乙基-dUBT＝-苯并噻吩基-dUIb＝-异丁基-dU2Nap＝-2-萘基-dUNE＝-萘基乙基-dUMBn＝-亚甲基二氧基苄基-dUTyr＝-酪氨酰-dUFBn＝-氟苄基-dUBn＝-苄基-dUTrp＝-色氨基-dUTh＝-苯硫基-dU2NE＝-2-萘基乙基-dUPP＝-苯丙基-dUIm＝咪唑基-dUThr＝苏氨酰-dUCHM＝环己基甲基-dUPyr＝吡啶基-dURTM＝R-四氢呋喃基-dUMOE＝吗啉代乙基表13.具有大于10-8M的IC50的2574-49_260SEQIDNO:400的变体无上标-表示-脱氧核糖上标-o-表示-2’-氟上标-1-表示-2’-O-甲基上标-2-表示-硫代磷酸酯-脱氧核糖C3＝-三-碳-接头Heg＝-六乙二醇-接头Nap＝-萘基-dUPe＝-苯乙基-dUBT＝-苯并噻吩基-dUIb＝-异丁基-dU2Nap＝-2-萘基-dUNE＝-萘基乙基-dUMBn＝-亚甲基二氧基苄基-dUTyr＝-酪氨酰-dUFBn＝-氟苄基-dUBn＝-苄基-dUTrp＝-色氨基-dUTh＝-苯硫基-dU2NE＝-2-萘基乙基-dUPP＝-苯丙基-dUIm＝咪唑基-dUThr＝苏氨酰-dUCHM＝环己基甲基-dUPyr＝吡啶基-dURTM＝R-四氢呋喃基-dUMOE＝吗啉代乙基前述实施方案和实施例意欲仅作为实例。特定实施方案、实施例或特定实施方案或实施例的元素将不被解释为任何权利要求的关键的、必需的或必要的元素或特征。可在不背离由所附权利要求确定的本发明的范围的情况下对公开的实施方案进行各种改变、修改、替换和其它变化。说明书，包括附图和实施例，将被认为是说明性的而非限制性的，并且所有这样的修改和替换旨在被包括在本发明的范围之内。因此，本发明的范围应当由所附权利要求及其合法等同物来确定，而不是由以上给出的实施例来确定。例如，任何方法或工艺权利要求中引用的步骤可以以任何可行的顺序执行并且不限于实施方案、实施例或权利要求的任一者中所呈现的顺序。

权利要求：1.IL-6适体，其包含选自以下的序列：a选自SEQIDNO：101、7、8、11、19至22、26至39、100、102至239、400至446、和599至625的核苷酸序列；或b选自SEQIDNO：101、7、8和400的核苷酸序列，其中1至5个核苷酸被取代、删除或插入；其中所述IL-6适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6；或c与选自SEQIDNO：101、7、8和400的核苷酸序列具有至少95％或更高同一性的核苷酸序列；其中所述IL-6适体以低于20nM的亲和力Kd特异性结合IL-6。2.权利要求1的IL-6适体，其中所述IL-6适体包含至少2至6个经修饰的嘧啶。3.权利要求1和2中任一项的IL-6适体，其中所述IL-6适体以低于20nM的亲和力Kd结合IL-6。4.权利要求1至3中任一项的IL-6适体，其中所述IL-6适体抑制选自以下的至少一种活性：IL-6对IL-6受体的结合、STAT3磷酸化和STAT介导的转录。5.药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1至4中任一项的IL-6适体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。6.权利要求5的药物组合物，用于治疗选自炎性疾病、恶性疾病、感染和自身免疫性疾病的IL-6介导的疾病或病症。

百度查询： 私募蛋白质体操作有限公司;大塚制药株式会社 结合IL-6的适体及其在治疗或诊断IL-6介导的疾患中的用途

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