申请/专利权人：艾利妥

申请日：2017-12-08

公开（公告）日：2024-03-08

公开（公告）号：CN110325549B

主分类号：C07K16/28

分类号：C07K16/28;A61K39/395

优先权：["20161209 US 62/432,503"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.08#授权;2019.12.31#实质审查的生效;2019.10.11#公开

摘要：本发明提供抗SIRPA抗体，生成此类抗体的方法，和采用该抗体的治疗用途和方法。

主权项：1.一种分离的抗信号调节蛋白aSIRPA抗体，其选择性结合SIRPA，其中该抗体包含重链可变区VH区和轻链可变区VL区，该VH区包含：如SEQIDNO:9的氨基酸序列所示的CDR1，如SEQIDNO:10的氨基酸序列所示的CDR2和如SEQIDNO:11的氨基酸序列所示的CDR3，该VL区包含：如SEQIDNO:6的氨基酸序列所示的CDR1，如SEQIDNO:7的氨基酸序列所示的CDR2和如SEQIDNO:8的氨基酸序列所示的CDR3。

全文数据：抗SIRPα抗体及其使用方法对相关申请的交叉援引此申请要求2016年12月09日提交的美国临时申请号62432,503的权益，其据此通过援引以其整体收录。以ASCII文本文件提交的序列表提交的下列ASCII文本文件的内容通过援引以其整体并入本文：计算机可读形式CRF的序列表，文件名称为099061-1069197_SL.TXT，70,619个字节，其创建于2017年12月7日。发明领域此发明涉及抗SIRPA抗体和此类抗体的治疗用途。发明背景吞噬细胞诸如巨噬细胞MΦ和树突细胞DC通过调节细胞活化状态，增殖，和或效应器功能的细胞表面受体的错综排列将健康细胞与异常细胞区分开。这些受体中的许多识别多种配体，这些配体标记不需要的细胞用于去除所谓的“吃我”信号或保护正常细胞免受破坏所谓的“不要吃我”信号。近年来，SIRPα—CD47轴已经在从癌细胞存活到造血细胞移植的成功植入的各种临床环境中作为巨噬细胞进行的程序性细胞去除的关键决定因素出现。影响此途径的治疗剂可满足改善与许多类型的人类癌症具有特别相关性的疾病的相关医学需求。SIRPα信号调节蛋白-α，SIRPA属于SIRP家族的跨膜受体，其主要在髓样细胞谱系包括MΦ，DC，粒细胞等内表达，且特征在于胞外区含有两个近膜IgC域和一个远端IgV域。此家族中独特的是，SIRPA含有细胞内的，细胞质的免疫受体基于酪氨酸的抑制性基序ITIM。一旦受体交联，酪氨酸磷酸化的ITIM位点募集并活化SHP磷酸酶以负调控细胞功能，诸如吞噬作用或炎性细胞因子释放。CD47作为SIRPA的主要配体，且其在大多数细胞类型包括内皮上皮细胞，白细胞，和红细胞中的广泛表达提示其介导“不要吃我”信号以保护健康细胞免受吞噬细胞依赖性清除。为了支持此观点，数项研究显示将来自敲除CD47的小鼠的红细胞或白细胞过继转移至野生型接受者中导致CD47缺陷的细胞的快速清除。相反地，对接受人造血细胞的多个品系的免疫受损小鼠的定位遗传分析将NOD小鼠中的Sirpα等位基因鉴定为异种移植模型中成功植入的起因。随后的研究证明了仅在NOD小鼠中表达的SIRPA的等位基因变体保留了结合在人造血干细胞上表达的人CD47的能力，且从而，抑制巨噬细胞依赖性移植排斥。SIRPA和CD47的受调控的表达确立了稳态控制机制以调节吞噬细胞活性。例如，凋亡细胞下调CD47的表达以促进定居巨噬细胞进行的吞噬而活细胞保持不受伤害。同样地，炎性刺激物诸如LPS减少MΦ和DC中的SIRPA表达以加强它们在炎症期间的活化。然而，如在癌症中所见，SIRPA和CD47表达的失调促成免疫相关疾病。相对于非癌性细胞，数种肿瘤显著增加CD47的表达，以便逃脱在正常情况下消除恶性细胞的免疫监视机制。临床前研究揭示同基因肿瘤模型诸如B16F10黑色素瘤中CD47的基因敲低足以抑制具有免疫能力的小鼠中的肿瘤生长。对移植至免疫受损的小鼠中的敲低CD47的人癌细胞系观察到类似的结果。或者，破坏SIRPA—CD47相互作用的生物药剂诸如抗CD47抗体也增强了小鼠模型中的肿瘤清除。当与商业性抗肿瘤抗原抗体诸如曲妥珠单抗trastuzumab或利妥昔单抗rituximab组合时，相较于标准单一疗法，抗CD47抗体促进抗肿瘤应答的协同增加。然而，鉴于CD47的普遍表达，抗CD47抗体由于脱靶效应而面临严重的毒性负担，这限制了其治疗功效。虽然如此，这些研究确立了SIRPA-CD47途径在调控髓样细胞中的关键作用，在癌症免疫疗法中具有潜在应用。发明概述在某些方面中，本公开提供下调SIRPA的药剂，例如抗SIRPA抗体。此类药剂可用于治疗，预防与SIRPA表达，活性，或信号传导相关的疾病或病理，或降低与SIRPA表达，活性，或信号传导相关的疾病或病理的风险。在一些方面中，本公开涉及鉴定能够下调人巨噬细胞和树突细胞dendrocyte，以及表达SIRPA的细胞系上的SIRPA即降低其水平的抗SIRPA抗体。在一些方面中，本公开涉及拮抗免疫抑制性SIRPA-CD47相互作用并促进对表达CD47的肿瘤细胞的吞噬作用的抗SIRPA抗体。在进一步的方面中，本公开提供通过非竞争性抑制破坏CD47结合的独特的SIRPA特异性抗体。因此，在一个方面中，本公开涉及选择性结合SIRPA并下调在细胞表面上表达的SIRPA的SIRPA抗体。在一些实施方案中，该抗SIRPA抗体降低SIRPA的细胞表面水平，降低SIRPA的细胞内水平，降低SIRPA的总水平，或其任何组合。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体诱导SIRPA降解，SIRPA切割，SIRPA内化，SIRPA脱落，下调SIRPA表达，或其任何组合。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗体在体内降低SIRPA的细胞水平。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗SIRPA抗体抑制SIRPA的细胞表面聚簇。在可与任何前述实施方案组合的又一些实施方案中，该抗SIRPA抗体抑制一种或多种SIRPA活性；或抵消，一种或多种SIRPA活性，该活性可选自下组：aSIRPA结合一种或多种SIRPA配体，任选地，其中该一种或多种SIRPA配体选自由CD47，表面活性蛋白A和D和其任何组合组成的组；b降低一种或多种选自下组的细胞的增殖：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；c抑制一种或多种选自下组的细胞的迁移：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；d抑制一种或多种选自下组的细胞的一种或多种功能：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；e抑制一种或多种选自下组的类型的清除：凋亡神经元清除，神经组织残骸清除，功能失调的突触清除，非神经组织残骸清除，细菌清除，其他外来体清除，致病蛋白清除，致病肽清除，和肿瘤细胞清除；任选地，其中该致病蛋白选自下组：淀粉样蛋白β，寡聚淀粉样蛋白β，淀粉样蛋白β斑块，淀粉样蛋白前体蛋白或其片段，Tau，IAPP，α-突触核蛋白，TDP-43，FUS蛋白，C9orf72染色体9开放阅读框72，c9RAN蛋白，朊病毒蛋白，PrPSc，亨廷顿蛋白，降钙素，超氧化物歧化酶，共济失调蛋白，共济失调蛋白1，共济失调蛋白2，共济失调蛋白3，共济失调蛋白7，共济失调蛋白8，共济失调蛋白10，路易体，心房利钠因子，胰岛淀粉样蛋白多肽，胰岛素，载脂蛋白AI，血清淀粉样蛋白A，medin，促乳素，甲状腺素运载蛋白，溶菌酶，β2微球蛋白，凝溶胶蛋白，角膜上皮蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白轻链AL，S-IBM蛋白，重复相关的非ATGRAN翻译产物，二肽重复DPR肽，甘氨酸-丙氨酸GA重复肽，甘氨酸-脯氨酸GP重复肽，甘氨酸-精氨酸GR重复肽，脯氨酸-丙氨酸PA重复肽，泛素，和脯氨酸-精氨酸PR重复肽，且该肿瘤细胞来自选自下组的癌症：膀胱癌，脑癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，肾细胞癌，肾盂癌，白血病，肺癌，黑色素瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，纤维肉瘤和甲状腺癌；f抑制通过小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种的肿瘤细胞杀伤；g抑制小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种的抗肿瘤细胞增殖活性；h调节一种或多种炎性受体的表达，任选地，其中该一种或多种炎性受体包含CD86且该一种或多种炎性受体在小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种上表达；i促进或挽救免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关嗜中性细胞，肿瘤相关NK细胞，和调节性T细胞中的一种或多种的功能性；j提高免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关嗜中性细胞，肿瘤相关NK细胞，非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞，和调节性T细胞中的一种或多种浸润至肿瘤中；k增加肿瘤中，外周血液中，或其他淋巴器样器官中的促肿瘤髓样粒细胞免疫抑制细胞和或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的数目；l增强髓样衍生的抑制细胞和或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的促肿瘤活性；m增强非致瘤性髓样衍生的抑制细胞和或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的存活；n降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性T淋巴细胞的活化；o降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性NK细胞的浸润；p增大肿瘤体积；q提高肿瘤生长速率；和r降低一种或多种调节抗肿瘤T细胞应答的免疫疗法的功效，任选地，其中该一种或多种免疫疗法是靶向一种或多种选自下组的靶蛋白的免疫疗法：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，TREM1，TREM2，CD39，CD73，CSF-1受体，和其任何组合，或一种或多种癌症疫苗的功效。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗SIRPA抗体诱导一种或多种选自下组的活性：a增加肿瘤浸润性CD3+T细胞的数目；b降低非致瘤性CD14+髓样细胞中SIRPA的细胞水平，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；c减少非致瘤性CD14+髓样细胞的数目，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；d降低一种或多种细胞中的PD-L1水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；e降低一种或多种细胞中的PD-L2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；f降低一种或多种细胞中的B7-H2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；g降低一种或多种细胞中的B7-H3水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；h降低一种或多种细胞中的CD200R水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；i降低一种或多种细胞中的CD163水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；j降低一种或多种细胞中的CD206水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；k降低实体肿瘤的肿瘤生长速率；l缩小肿瘤体积；m提高一种或多种PD-1抑制剂的功效；n提高一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法的功效，任选地，其中该一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法靶向CTLA4，腺苷途径，PD-L1，PD-L2，OX40，TIM3，LAG3，或其任何组合中的一种或多种；o提高一种或多种化疗剂的功效，任选地，其中该一种或多种化疗剂是吉西他滨，卡培他滨，蒽环类抗生素，多柔比星表柔比星紫杉烷，帕利他赛多西他赛5-氟尿嘧啶5-FU，环磷酰胺卡铂和其任何组合；p提高在非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC的存在下T细胞的增殖；1抑制非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC的分化，存活，和或一种或多种功能；和r当与化学或放射性毒素缀合时，杀伤实体肿瘤和相关血管中的表达CD33的免疫抑制非致瘤性髓样细胞和或非致瘤性表达CD14的细胞。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体降低SIRPA的细胞水平并抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体阻断CD47与人SIRPA的结合。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗体选择性结合人SIRPA且并不实质性阻断CD47与在细胞上表达的人SIRPA的结合且进一步地，其中结合人SIRPA降低该细胞表面上的SIRPA的水平。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D1域。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D2域。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D3域。在一些实施方案中，此类抗SIRPA抗体与包含包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的VH序列和包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的VL序列的抗体竞争。在一些实施方案中，此类抗SIRPA抗体包含VH区，该VH区包含：包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1，或包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2。在一些实施方案中，该抗SIRPA抗体包含VH区，该VH区包含：a包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:9的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:9的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:10的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2；或与SEQIDNO:10的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:11的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3；或与SEQIDNO:11的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。在一些实施方案中，该抗SIRPA抗体包含VH区，该VH区包含：包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:9的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:10的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:11的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。在一些实施方案中，该抗SIRPA抗体包含VH区，该VH区包含包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗体包含包含图14A中所示的VH区的氨基酸序列的VH区或包含与图14A的VH区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％序列同一性的VH区。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体包含VL区，该VL区包含包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，或包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2。在一些实施方案中，该VL区包含：a包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:6的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:6的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2，包含SEQIDNO:7的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2，或与SEQIDNO:7的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:8的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3，或与SEQIDNO:8的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。在一些实施方案中，该VL区包含包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:6的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:7的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:8的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。在一些实施方案中，该VL区包含包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该VL区包含图14B中所示的VL区的氨基酸序列；或包含与图14B的VL区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％序列同一性的VL区。在一些实施方案中，该抗体包含降低在细胞表面上表达的FcγR的水平的Fc区。在一些实施方案中，该抗体包含降低细胞表面上的FcγRBII的水平的Fc区。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗体选择性结合人SIRPA，而非鼠SIRPA，且并不实质性阻断CD47与在细胞上表达的人SIRPA的结合且进一步地，其中结合人SIRPA降低该细胞表面上的SIRPA的水平。在一些实施方案中，此类抗SIRPA抗体与包含包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的VH序列和包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的VL序列的抗体竞争。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D1域。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D2域。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D3域。在一些实施方案中，该抗SIRPA抗体包含VH区，该VH区包含包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1，或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2。在一些实施方案中，该VH区包含：a包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:15的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:15的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2，包含SEQIDNO:16的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2，或与SEQIDNO:16的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:17的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3，或与SEQIDNO:17的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。在一些实施方案中，该VH区包含包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:15的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。在一些实施方案中，该VH区包含包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR3。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗体包含包含图14C的VH区的氨基酸序列的VH区；或包含与图14C的VH区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％序列同一性的VH区。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该VL区包含包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR2。在一些实施方案中，该VL区包含：a包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:12的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:12的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR2，包含SEQIDNO:13的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2，或与SEQIDNO:13的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:14的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3，或与SEQIDNO:14的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。在一些实施方案中，该VL区包含包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:12的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:14的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。在一些实施方案中，该VL区包含包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该VL区包含图14D的VL区的氨基酸序列；或包含与图14D的VL区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％序列同一性的VL区。在一些实施方案中，该抗体包含降低细胞表面上的FcγR的水平的Fc区。在一些实施方案中，该抗体包含降低细胞表面上的FcγRBII的水平的Fc区。在可与任何前述实施方案组合的又一方面中，本公开的分离的抗SIRPA抗体与一种或多种选自下组的抗体竞争结合SIRPA：3F9，9C2，8A9，8F4，1E2，7H9，和4D8。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D1域。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D2域。在一些实施方案中，该抗体结合SIRPA例如人SIRPA的D3域。在一些实施方案中，该分离的抗SIRPA抗体与一种或多种选自由3F9，9C2，8A9，8F4，1E2，7H9，和4D8组成的组的抗体结合本质上相同的表位。在一些实施方案中，该分离的抗SIRPA抗体包含VH区和VL区，其中该VH区，该VL区，或二者包含选自由3F9，9C2，8A9，8F4，1E2，7H9，和4D8组成的组的单克隆抗体的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种CDR。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体是单克隆抗体。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体是人源化抗体。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体是Fab，Fab’，Fab’-SH，Fab’2，Fv或scFv片段；或多价抗体，属于IgG类，IgM类，或IgA类的抗体。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗SIRPA抗体属于IgG类，IgM类，或IgA类。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗SIRPA抗体具有IgG1，IgG2，IgG3，或IgG4同种型。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗体结合抑制性Fc受体。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抑制性Fc受体是抑制性Fcγ受体IIBFcγRIIB。在一些实施方案中，该抗体降低细胞表面上的FcγRIIB的水平。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中：a该抗SIRPA抗体具有人或小鼠IgG1同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：N297A，D265A，D270A，L234A，L235A，G237A，P238D，L328E，E233D，G237D，H268D，P271G，A330R，C226S，C229S，E233P，L234V，L234F，L235E，P331S，S267E，L328F，A330L，M252Y，S254T，T256E，N297Q，P238S，P238A，A327Q，A327G，P329A，K322A，T394D，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的，或包含Fc区中的对应于甘氨酸236的位置处的氨基酸删除；b该抗SIRPA抗体具有IgG1同种型且包含IgG2同种型重链恒定域1CH1和铰链区，任选地，其中该IgG2同种型CH1和铰链区包含ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPSEQIDNO:34的氨基酸序列，且任选地，其中该抗体Fc区包含S267E氨基酸替代，L328F氨基酸替代，或二者，和或N297A或N297Q氨基酸替代，其中该残基的编是根据EU编号的；c该抗SIRPA抗体具有IgG2同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：P238S，V234A，G237A，H268A，H268Q，V309L，A330S，P331S，C214S，C232S，C233S，S267E，L328F，M252Y，S254T，T256E，H268E，N297A，N297Q，A330L，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的；d该抗SIRPA抗体具有人或小鼠IgG4同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：L235A，G237A，S228P，L236E，S267E，E318A，L328F，M252Y，S254T，T256E，E233P，F234V，L234AF234A，S228P，S241P，L248E，T394D，N297A，N297Q，L235E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的；或e该抗SIRPA抗体具有杂合IgG24同种型，且任选地，其中该抗体包含包含人IgG2的氨基酸118至260和人IgG4的氨基酸261至447的氨基酸序列，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中：a该抗SIRPA抗体具有人或小鼠IgG1同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：N297A，N297Q，D270A，D265A，L234A，L235A，C226S，C229S，P238S，E233P，L234V，P238A，A327Q，A327G，P329A，K322A，L234F，L235E，P331S，T394D，A330L，M252Y，S254T，T256E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的；b该抗SIRPA抗体具有IgG2同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：P238S，V234A，G237A，H268A，H268Q，H268E，V309L，N297A，N297Q，A330S，P331S，C232S，C233S，M252Y，S254T，T256E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的；或c该抗SIRPA抗体具有IgG4同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：E233P，F234V，L234AF234A，L235A，G237A，E318A，S228P，L236E，S241P，L248E，T394D，M252Y，S254T，T256E，N297A，N297Q，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中：a该Fc区进一步包含一处或多处在选自下组的位置处的另外的氨基酸替代：A330L，L234F；L235E，P331S，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的；b该Fc区进一步包含一处或多处在选自下组的位置处的另外的氨基酸替代：M252Y，S254T，T256E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU或Kabat编号的；或c该Fc区进一步包含根据EU或Kabat编号的S228P氨基酸替代。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗体具有IgG4同种型。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该抗SIRPA抗体包含在残基位置228处的S228P氨基酸替代，在残基位置234处的F234A氨基酸替代，和在残基位置235处的L235A氨基酸替代，其中该残基位置的编号是根据EU或Kabat编号的。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，该抗SIRPA抗体识别第一和第二抗原，其中该第一抗原是SIRPA且该第二抗原是：a推动穿过血脑屏障的转运的抗原；b选自下组的推动穿过血脑屏障的转运的抗原：转铁蛋白受体TR，胰岛素受体HIR，胰岛素样生长因子受体IGFR，低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2LPR-1和2，白喉毒素受体，CRM197，美洲驼单域抗体，TMEM30A，蛋白转导域，TAT，Syn-B，穿膜肽penetratin，多精氨酸肽，angiopep肽，和ANG1005；c致病因子，其选自由致病肽或蛋白或，致病核酸组成的组，其中该致病核酸是反义GGCCCCG2C4重复扩充RNA，该致病蛋白选自下组：淀粉样蛋白β，寡聚淀粉样蛋白β，淀粉样蛋白β斑块，淀粉样蛋白前体蛋白或其片段，Tau，IAPP，α-突触核蛋白，TDP-43，FUS蛋白，C9orf72染色体9开放阅读框72，c9RAN蛋白，朊病毒蛋白，PrPSc，亨廷顿蛋白，降钙素，超氧化物歧化酶，共济失调蛋白，共济失调蛋白1，共济失调蛋白2，共济失调蛋白3，共济失调蛋白7，共济失调蛋白8，共济失调蛋白10，路易体，心房利钠因子，胰岛淀粉样蛋白多肽，胰岛素，载脂蛋白AI，血清淀粉样蛋白A，medin，促乳素，甲状腺素运载蛋白，溶菌酶，β2微球蛋白，凝溶胶蛋白，角膜上皮蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白轻链AL，S-IBM蛋白，重复相关的非ATGRAN翻译产物，二肽重复DPR肽，甘氨酸-丙氨酸GA重复肽，甘氨酸-脯氨酸GP重复肽，甘氨酸-精氨酸GR重复肽，脯氨酸-丙氨酸PA重复肽，泛素，和脯氨酸-精氨酸PR重复肽；和d在免疫细胞上表达的配体和或蛋白，其中该配体和或蛋白选自下组：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，CD73，和磷酯酰丝氨酸；和在一种或多种肿瘤细胞上表达的蛋白，脂质，多糖，或糖脂。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该抗SIRPA抗体是缀合的抗体。例如，该抗SIRPA抗体可以与可检测标记，毒素，或治疗剂缀合。在一些实施方案中，该抗SIRPA抗体与选自下组的毒素缀合：蓖麻毒素，蓖麻毒素A链，多柔比星，道诺霉素，美登木生物碱，紫杉醇，溴化乙锭，丝裂霉素，依托泊苷，替尼泊苷，长春新碱，长春碱，秋水仙碱，二羟基蒽二酮，放线菌素，白喉毒素，假单胞菌外毒素PEA，PE40，相思豆毒素，相思豆毒素A链，蒴莲根毒素A链，α帚曲霉素，白树毒素，丝林霉素，局限曲菌素，酚霉素，伊诺霉素，麻疯树毒素，巴豆毒素，卡里奇霉素，肥皂草抑制剂，糖皮质激素，奥利斯他汀，金霉素，钇，铋，卡贝他汀，倍癌霉素，多拉司他汀，cc1065，和顺铂。在可与任何前述实施方案组合的又一些实施方案中，该抗SIRPA抗体与一种或多种特异性结合选自下组的致病蛋白的抗体组合使用：淀粉样蛋白β，寡聚淀粉样蛋白β，淀粉样蛋白β斑块，淀粉样蛋白前体蛋白或其片段，Tau，IAPP，α-突触核蛋白，TDP-43，FUS蛋白，C9orf72染色体9开放阅读框72，朊病毒蛋白，PrPSc，亨廷顿蛋白，降钙素，超氧化物歧化酶，共济失调蛋白，共济失调蛋白1，共济失调蛋白2，共济失调蛋白3，共济失调蛋白7，共济失调蛋白8，共济失调蛋白10，路易体，心房利钠因子，胰岛淀粉样蛋白多肽，胰岛素，载脂蛋白AI，血清淀粉样蛋白A，medin，促乳素，甲状腺素运载蛋白，溶菌酶，β2微球蛋白，凝溶胶蛋白，角膜上皮蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白轻链AL，S-IBM蛋白，重复相关的非ATGRAN翻译产物，二肽重复DPR肽，甘氨酸-丙氨酸GA重复肽，甘氨酸-脯氨酸GP重复肽，甘氨酸-精氨酸GR重复肽，脯氨酸-丙氨酸PA重复肽，泛素，和脯氨酸-精氨酸PR重复肽，和其任何组合；或与一种或多种结合选自下组的免疫调节性蛋白的抗体组合使用：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，CD73，TREM1，TREM2，CD33，Siglec-5，Siglec-7，Siglec-9，Siglec-11，磷脂酰丝氨酸，致病核酸，反义GGCCCCG2C4重复扩充RNA，和其任何组合。在又一方面中，本公开提供在有需要的个体中降低调节性T细胞，肿瘤嵌入的免疫抑制树突细胞，肿瘤嵌入的免疫抑制巨噬细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，急性髓样白血病AML细胞，慢性淋巴细胞性白血病CLL细胞，或慢性髓样白血病CML细胞的活性，功能性，或存活的方法，该方法包括对该个体施用治疗有效量的与SIRPA结合或相互作用的药剂，例如任何以上所述的实施方案的抗体。在另外的方面中，本公开提供在有需要的个体中诱导或提高一种或多种免疫细胞的存活，成熟，功能性，迁移，或增殖的方法，该方法包括对该个体施用治疗有效量的降低SIRPA的细胞水平，抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用，或二者的药剂，例如任何以上所述的实施方案的抗体。在一些实施方案中，该一种或多种免疫细胞选自下组：树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，小胶质细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，和其任何组合。在另一个方面中，本公开提供治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的任何以上所述实施方案的抗SIRPA抗体至具有表达CD47的肿瘤的患者。在另外的方面中，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的降低SIRPA的细胞水平的药剂，例如任何以上所述实施方案的抗SIRPA抗体。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用抑制PD1，PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，CTLA4，PD-L2，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，或CD73的治疗剂。在一些实施方案中，该治疗剂是抑制PD1，PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，CTLA4，PD-L2，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，或CD73的抗体。在另外的方面中，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的降低SIRPA的细胞水平的药剂，例如任何以上所述的实施方案的抗SIRPA抗体。在一些实施方案中，该方法进一步包括对该个体施用至少一种特异性结合抑制性检查点分子的抗体，和或一种或多种标准或调查性抗癌疗法。在一些实施方案中，该至少一种特异性结合抑制性检查点分子的抗体与该抗SIRPA抗体组合施用。在一些实施方案中，该至少一种特异性结合抑制性检查点分子的抗体选自下组：抗PD-L1抗体，抗CTLA4抗体，抗PD-L2抗体，抗PD-1抗体，抗B7-H3抗体，抗B7-H4抗体，和抗HVEM抗体，抗B和T淋巴细胞衰减子BTLA抗体，抗杀伤抑制性受体KIR抗体，抗GAL9抗体，抗TIM-1抗体，抗TIM3抗体，抗TIM-4抗体，抗A2AR抗体，抗CD39抗体，抗CD73抗体，抗LAG-3抗体，抗磷酯酰丝氨酸抗体，抗CD27抗体，抗CD30抗体，抗TNFα抗体，抗CD33抗体，抗Siglec-5抗体，抗Siglec-7抗体，抗Siglec-9抗体，抗Siglec-11抗体，拮抗性抗TREM1抗体，拮抗性抗TREM2抗体，抗TIGIT抗体，抗VISTA抗体，抗CD2抗体，抗CD5抗体，和其任何组合。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该一种或多种标准或调查性抗癌疗法选自下组：放射疗法，细胞毒性化学疗法，靶向疗法，伊马替尼疗法，曲妥珠单抗疗法，依那西普疗法，过继细胞转移ACT疗法，嵌合抗原受体T细胞转移CAR-T疗法，疫苗疗法，和细胞因子疗法。在可与任何前述方法实施方案组合的一些实施方案中，该方法进一步包括对该个体施用至少一种特异性结合抑制性细胞因子的抗体。在一些实施方案中，该至少一种特异性结合抑制性细胞因子的抗体与任一个前述实施方案的抗SIRPA抗体组合施用。在一些实施方案中，该至少一种特异性结合抑制性细胞因子的抗体选自下组：抗CCL2抗体，抗CSF-1抗体，抗IL-2抗体，和其任何组合。在一些可与任何前述实施方案组合的实施方案中，该方法进一步包括对该个体施用至少一种特异性结合刺激性检查点蛋白的激动性抗体。在一些实施方案中，该至少一种特异性结合刺激性检查点蛋白的激动性抗体与任何前述实施方案的抗SIRPA抗体组合施用。在一些实施方案中，该至少一种特异性结合刺激性检查点蛋白的激动性抗体选自下组：激动性抗CD40抗体，激动性抗OX40抗体，激动性抗ICOS抗体，激动性抗CD28抗体，激动性抗TREM1抗体，激动性抗TREM2抗体，激动性抗CD1374-1BB抗体，激动性抗CD27抗体，激动性抗糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR抗体，激动性抗CD30抗体，激动性抗BTLA抗体，激动性抗HVEM抗体，激动性抗CD2抗体，激动性抗CD5抗体，和其任何组合。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该方法进一步包括对该个体施用至少一种刺激性细胞因子。在一些实施方案中，该刺激性细胞因子选自下组：IFN-α4，IFN-β，IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-8，CRP，IL-20家族成员，LIF，IFN-γ，OSM，CNTF，GM-CSF，IL-11，IL-12，IL-15，IL-17，IL-18，IL-23，CXCL10，IL-33，MCP-1，MIP-1-β，和其任何组合。在又一方面中，本公开提供治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的任一前述实施方案的抗SIRPA抗体至具有表达SIRPA的髓样谱系的癌细胞的受试者。在另一方面中，本公开提供治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的任一前述实施方案的抗SIRPA抗体至具有癌症的受试者，其中该癌症选自下组：肉瘤，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，肾盂癌，白血病，肺癌，黑色素瘤，淋巴瘤，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，和纤维肉瘤；或其中该癌症选自下组：多形性成胶质细胞瘤；肾透明细胞癌；肾上腺皮质癌；膀胱尿路上皮癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肺腺癌；胰腺腺癌，肾细胞癌，非霍奇金氏淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病ALL，急性髓样白血病AML，慢性淋巴细胞白血病CLL，慢性髓样白血病CML，多发性骨髓瘤，乳腺浸润癌，宫颈鳞状细胞癌，宫颈内endocervical腺癌，胆管癌，结肠腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，食管癌，头颈部鳞状细胞癌，肾嫌色细胞癌，肾乳头状细胞癌，低级胶质瘤，肝细胞癌，肺鳞状细胞癌，间皮瘤，卵巢浆液性囊腺癌，胰腺腺癌，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，前列腺腺癌，直肠腺癌，皮肤黑色素瘤，胃腺癌，睾丸生殖细胞瘤，甲状腺癌，胸腺瘤，子宫体内膜癌，子宫癌肉瘤，和葡萄膜黑色素瘤。在一些实施方案中，该抗SIRPa抗体与细胞毒剂缀合和或诱导ADCC。在一些实施方案中，本公开提供一种药学组合物，其包含任一前述实施方案的抗SIRPA抗体和生理上可接受的载剂。在一些实施方案中，本公开提供任一前述实施方案的抗SIRPA抗体，供在治疗癌症中使用；和或供在制备用于治疗癌症的药物的方法中使用。在又一方面中，本公开提供预防选自下组的疾病，病症，或损伤，降低选自下组的疾病，病症，或损伤的风险，或治疗选自下组的疾病，病症，或损伤的方法：痴呆，额颞叶痴呆，阿尔茨海默氏病，血管性痴呆，混合性痴呆，Tau病疾病，帕金森氏病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，创伤性脑损伤，中风，额颞叶痴呆，脊髓损伤，亨廷顿氏病，感染，和癌症，该方法包括对有需要的个体施用治疗有效量的降低SIRPA的细胞水平，抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用，或二者的药剂。在一些实施方案中，该疾病，病症，或损伤是癌症且其中该药剂抑制一种或多种选自下组的SIRPA活性：a促进免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关抑制嗜中性细胞，肿瘤相关抑制NK细胞，非致瘤性CD14+髓样细胞，和调节性T细胞中的一种或多种的增殖，成熟，迁移，分化，和或功能性；b增强免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关抑制嗜中性细胞，肿瘤相关抑制NK细胞，和调节性T细胞中的一种或多种浸润至肿瘤中；c增加肿瘤中，外周血液中，或其他淋巴样器官中的促肿瘤髓样粒细胞免疫抑制性细胞和或非致瘤性CD14+髓样细胞的数目；d增强髓样衍生的抑制细胞MDSC和或非致瘤性CD14+髓样细胞的促肿瘤活性；e提高肿瘤中或外周血液中促肿瘤细胞因子的表达，任选地，其中该促肿瘤细胞因子是TGF-β或IL-10；f提高促肿瘤FoxP3+调节性T淋巴细胞的肿瘤浸润；g降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性T淋巴细胞的活化；h降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性T淋巴细胞的浸润；i降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性NK细胞的浸润；j降低NK细胞的肿瘤杀伤潜力；k降低具有增强免疫应答的潜力的肿瘤特异性B淋巴细胞的浸润；l增大肿瘤体积；m提高肿瘤生长速率；n提高转移；o提高肿瘤复发的速率；p降低一种或多种调节抗肿瘤T细胞应答的免疫疗法的功效，任选地，其中该一种或多种免疫疗法是靶向一种或多种选自下组的靶蛋白的免疫疗法：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，CD73，和其任何组合，或一种或多种癌症疫苗的功效；q抑制PLCγPKC钙动员；和r抑制PI3KAkt，RasMAPK信号传导。在可与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，该疾病，病症，或损伤是癌症，且其中该药剂表现出一种或多种选自下组的SIRPA活性：a增加肿瘤浸润性CD3+T细胞的数目；b降低非致瘤性CD14+髓样细胞中CD33的细胞水平，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；c减少非致瘤性CD14+髓样细胞的数目，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；d降低一种或多种细胞中的PD-L1水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；e降低一种或多种细胞中的PD-L2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；f降低一种或多种细胞中的B7-H2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；g降低一种或多种细胞中的B7-H3水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；h降低一种或多种细胞中的CD200R水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；i降低一种或多种细胞中的CD163水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；j降低一种或多种细胞中的CD206水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；k降低实体肿瘤的肿瘤生长速率；l缩小肿瘤体积；m提高一种或多种PD-1抑制剂的功效；n提高一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法的功效，任选地，其中该一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法靶向CTLA4，腺苷途径，PD-L1，PD-L2，OX40，TIM3，LAG3，或其任何组合中的一种多种；o提高一种或多种化疗剂的功效，任选地，其中该一种或多种化疗剂是吉西他滨，卡培他滨，蒽环类抗生素，多柔比星表柔比星紫杉烷，帕利他赛多西他赛5-氟尿嘧啶5-FU，环磷酰胺卡铂和其任何组合；p提高在非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC存在下T细胞的增殖；q抑制非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC的分化，存活，和或一种或多种功能；和r当与化学或放射性毒素缀合时，杀伤实体肿瘤和相关血管中表达CD33的免疫抑制髓样细胞和或表达CD14的细胞。在一些实施方案中，该癌症表达SIRPA或一种或多种SIRPA配体。在又一方面中，本公开提供治疗，预防疾病，病症，或损伤，或降低疾病，病症或损伤的风险的方法，该方法包含下调SIRPA的药剂，其中该疾病，病症，或损伤选自下组：痴呆，额颞叶痴呆，阿尔茨海默氏病，血管性痴呆，混合性痴呆，Tau病疾病，帕金森氏病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，创伤性脑损伤，中风，额颞叶痴呆，脊髓损伤，和亨廷顿氏病。在一些实施方案中，该药剂是下调SIRPA的抗SIRPA抗体，例如任一前述实施方案的。在又一方面中，本公开提供：包含编码任一本文所述实施方案的抗SIRPA抗体的VH区的核酸序列的多核苷酸；和或包含编码任一本文所述实施方案的抗SIRPA抗体的VL区的核酸序列的多核苷酸。在又一实施方案中，本公开提供包含包含编码该VH区的核酸序列的多核苷酸的表达载体或包含包含编码该VL区的核酸序列的多核苷酸的表达载体。在一些实施方案中，本公开提供包含编码该VH区的多核苷酸和编码该VL区的的多核苷酸的表达载体。在另外的方面中，本公开提供包含包含编码该VH区的核酸序列的多核苷酸的宿主细胞或包含包含编码该VL区的核酸序列的多核苷酸的宿主细胞。在一些实施方案中，本公开提供包含编码该VH区的多核苷酸和编码该VL区的多核苷酸的宿主细胞。在一些实施方案中，本公开提供包含任一前述实施方案的表达载体的宿主细胞。在又一方面中，本公开提供生成抗SIRPA抗体的方法，该方法包括在该抗体表达的条件下培养任一前述实施方案的宿主细胞。在一些实施方案中，该宿主细胞是哺乳动物宿主细胞。附图简述图1A显示两个最常见等位基因的人SIRPA蛋白之间的氨基酸序列比对v1SEQIDNO:1和v2SEQIDNO:45，其描述了配体结合域内的相异残基。登录号分别为NP542970和CAA71403。图1B显示人SIRPAv1蛋白SEQIDNO:1和人SIRPB1蛋白SEQIDNO:46之间的氨基酸序列比对，其描述该两种蛋白之间的同源性。登录号分别为NP542970和O00241。图2显示人SIRPA蛋白SEQIDNO:1和小鼠SIRPA蛋白SEQIDNO:47之间的氨基酸序列比对，其描述该两种蛋白之间的同源性。登录号分别为NP542970和Q6P6I8。图3A显示左侧图的FACS直方图为选择的SIRPA抗体结合啮齿动物中国仓鼠卵巢细胞系CHO表达的人SIRPAHuSIRPA或小鼠SIRPAMuSIRPA。阴影直方图代表CHO-MuSIRPA细胞。黑色轮廓直方图代表CHO-HuSIRPA细胞。右侧图示表示结合HuSIRPA的SIRPA抗体与结合MuSIRPA的抗体相比的相对MFI值。结果表示为背景以上的倍数。将背景水平在y轴上设置为1。抗体mIgG是同种型阴性对照。图3B显示选择的SIRPA抗体结合原代人巨噬细胞的FACS直方图。抗体mIgG代表阴性同种型对照。阴影直方图代表仅用抗小鼠IgG第二抗体染色的细胞。黑色轮廓直方图代表SIRPA阳性细胞群。图3C显示指示抗SIRPA抗体结合重组可溶的HuSIRPA蛋白的表面等离子体共振传感图。固定在CM5芯片上的抗小鼠IgG抗体捕获抗SIRPA抗体，且His标记的可溶的HuSIRPA蛋白的连续稀释液流过该抗体。通过曲线拟合分析测定Kd值。图3D显示渐增浓度的抗SIRPA抗体与在CHO细胞上过表达的人SIRPA的结合。通过GraphPadPrism将数据拟合至S形曲线来计算EC50值。图4A显示在存在抗SIRPA抗体虚线直方图或小鼠IgG1同种型对照黑色实线轮廓直方图的情况下重组可溶人CD47HuCD47结合CHO-HuSIRPA细胞的FACS直方图。His标记的HuCD47用PE-标记的抗HIS标签第二抗体来检测。作为阴性对照阴影直方图，在HuCD47的缺少下，CHO-HuSIRPA细胞用抗HIS标签PE第二抗体染色。图4B显示在所示抗SIRPA抗体或小鼠IgG1同种型对照的存在下，HuCD47结合CHO-HuSIRPA细胞的相对MFI值。通过将用HuCD47和抗体处理的样品的MFI值除以在HuCD47的缺少下用抗HIS标签PE染色的细胞的MFI值，将结果描绘为背景以上的倍数。图5A显示在基于细胞的报告测定中诱导人SIRPA依赖性萤光素酶表达。BWZNFAT萤光素酶报告细胞BWZ经工程化以稳定表达人SIRPA-DAP12嵌合体BWZ-HuSIRPA。用渐增浓度的平板结合的，重组HuCD47刺激细胞。仅表达HuSIRPA嵌合体的细胞以剂量依赖性方式诱导萤光素酶表达，如通过发光信号测量的。结果表示为背景以上的倍数。将背景水平在y轴上设置为1。图5B显示了在基于细胞的报道测定中阻断CD47的和非阻断CD47的抗SIRPA抗体影响HuSIRPA依赖性荧光素酶表达的能力。将BWZ-HuSIRPA细胞接种到具有或不具有平板结合的CD47蛋白的孔上。所有阻断CD47的抗体1B3，12D6，1H11，5F7有效地抑制发光信号。两种非阻断CD47的抗SIRPA抗体并不降低萤光素酶表达。结果表示为背景以上的倍数。将背景水平在y轴上设置为1。图6A显示在基于细胞的报告测定中诱导人SIRPA依赖性或人SIRPB1依赖性萤光素酶表达。用平板结合的，全长抗SIRPA抗体或mIgG1同种型对照刺激BWZ-HuSIRPA和BWZ-HuSIRPB1报告细胞。阻断CD47的抗SIRPA抗体活化表达SIRPA和表达SIRPB1的报告细胞二者，而非阻断的CD47的抗SIRPA抗体3F9和9C2仅特异性活化BWZ-HuSIRPA细胞。图6B显示结合重组可溶性HuSIRPA抗原或HuSIRPB1抗原的指示抗SIRPA抗体的表面等离子体共振传感图。固定在CM5芯片上的抗小鼠IgG抗体捕获抗SIRPA抗体，且等摩尔浓度的抗原流过该捕获的抗体。图7A显示响应抗体刺激的原代人巨噬细胞中的SIRPA受体下调。用可溶的全长同种型对照或可溶的全长抗SIRPA抗体处理细胞，且随后用结合不同表位仓的DyLight650缀合的抗SIRPA参考抗体SA56-DyL650染色。图7B显示在用非阻断CD47的抗体处理的原代人巨噬细胞中的SIRPA受体下调。为了比较，还用2种阻断CD47的抗体12D6和5F7处理巨噬细胞。结果表示为参考抗体结合的百分比，其通过将用抗SIRPA抗体处理的样品的MFI值除以用同种型对照处理的样品的MFI值。图8A建立了活细胞吞噬作用测定，其中巨噬细胞作为效应细胞，pHrodo标记的肿瘤细胞作为靶标。生物素化的扁豆凝集素LCA，结合甘露糖的凝集素，与抗生物素蛋白缀合的pHrodo红染料复合。然后，将LCA-pHrodo复合物与Raji细胞人B细胞淋巴瘤系混合，以便通过细胞膜上的结合LCA的碳水化合物结构用pHrodo涂覆细胞表面。单独或用抗CD20抗体调理的标记的Raji细胞Raji-红以2：1的比例与巨噬细胞混合，并温育2小时以允许细胞的吞噬作用。通过FACS分析计数CD14-APC+PE+巨噬细胞的百分比来测量吞噬作用活性。图8B显示用非阻断CD47的抗SIRPA抗体处理的巨噬细胞的增强的吞噬作用活性。将巨噬细胞在具有5μgmL的3F9，9C2，1B3CD47阻断剂，或同种型对照的2.5％FBSRPMI培养基中培养过夜。将单独的Raji-红的细胞或用抗CD20抗体调理的Raji-红的细胞以2:1的比例与巨噬细胞混合，并如先前所述的测定吞噬作用活性。图8C显示用阻断CD47的抗SIRPA抗体处理的巨噬细胞的增强的吞噬作用活性。将巨噬细胞在具有5μgmL的12D6，9C5，1H11，5F7，1B3，3F9CD47非阻断剂或同种型对照的2.5％FBSRPMI培养基中培养过夜。如上所述的测量吞噬作用活性。图9A显示显示响应抗体刺激的原代人单核细胞中的SIRPA受体下调。用可溶的全长同种型对照或抗SIRPA抗体3F9处理细胞，且随后用结合不同表位仓的DyLight650缀合的抗SIRPA参考抗体SA56-DyL650染色。图9B显示了从2个健康供体HD分离的原代人单核细胞的呼吸爆发。用可溶的全长小鼠IgG1同种型对照或抗SIRPA抗体3F9和9C2刺激细胞。在所有试验中，通过用2μM荧光指示剂CM-H2DCFDA标记细胞来监测活性氧种类ROS的产生。图9C显示用非阻断CD47的抗体过夜刺激的原代人单核细胞的IL-8分泌。收集上清液，并如制造商eBioscience指导的通过标准ELISA方案来测量细胞因子浓度。图10A显示在huSIRPA-tg小鼠中通过FACS染色测量的外周血单核细胞实线和粒细胞虚线中的小鼠和人SIRPA的表达。用抗hSIRPαβ-APC克隆SE5A5，Biolegend来检测人SIRPA；用抗mSIRPα-APC克隆p84，Biolegend来检测小鼠SIRPA。同种型染色显示为阴影直方图。图10B显示了皮下植入了RajiB细胞淋巴瘤细胞的huSIRPA-tg小鼠的肿瘤体积测量。每组三只小鼠接受5x105或1x106个Raji细胞。通过卡尺测量每周两次测定实体肿瘤形成。图10C显示来自施用了10mgkg的3F9实线直方图或同种型对照阴影直方图抗体的小鼠的外周血细胞中的huSIRPA表达。图10C的上图显示用商业抗抗hSIRPαβ-APC克隆SE5A5，Biolegend检测huSIRPA，抗hSIRPαβ-APC是一种结合不同于3F9的表位的抗体。图10C的下图显示了用内部生成的抗hSIRPα-DyLight650克隆9C2检测huSIRPA，该抗hSIRPα-DyLight650是一种结合与3F9相同的表位的抗体。图10D显示在体内抗体处理后脾细胞中huSIRPA表达的下调。图10D的上图显示用抗小鼠F480FITC和抗小鼠CD11bPacific蓝染色的小鼠脾脏的单细胞悬浮液的门控策略。图10D的下图显示两种脾髓样群F480LoCD11bLo和F480HiCD11bHi中的huSIRPA表达。实线直方图代表施用了同种型对照抗体的小鼠中的huSIRPA表达，而虚线直方图代表施用了3F9的小鼠中的huSIRPA表达。图11A显示在体内抗体处理后肿瘤相关髓样细胞中huSIRPA表达的下调。图11A的上图显示用抗小鼠F480FITC和抗小鼠CD11bPacific蓝染色的肿瘤的单细胞悬浮液的门控策略。图11A的下图显示两种脾髓样群F480+和CD11b+中的huSIRPA表达。实线直方图代表施用了同种型对照抗体的小鼠中的huSIRPA表达，而虚线直方图代表施用了3F9的小鼠中的huSIRPA表达。图11B显示皮下注射到huSIRPA-tg小鼠中的Raji-萤光素酶淋巴瘤细胞的辐射值。在第10天，基于辐射值将小鼠随机分入治疗组或对照组，并以10mgkg每3-4天i.p.注射3F9或小鼠IgG1抗体给药，直至研究结束。在给药开始后的肿瘤发光值用随机化当天的发光值校正，并通过线性回归分析显著性。图12A显示在体内抗体处理后从MDA-MB-231负荷肿瘤的人源化小鼠收获的huCD45+huCD14+细胞的huSIRPA表达下调。图12A的上图显示来自i.p注射同种型对照，3F9，或可瑞达Keytruda派姆单抗，Merck施用的小鼠的外周血huCD45+huCD14+细胞中的huSIRPA表达水平。图12A的下图显示来自i.p注射同种型对照，3F9，或可瑞达派姆单抗，Merck施用的小鼠中的肿瘤浸润性huCD45+huCD14+细胞中huSIRPA表达水平。图12B显示存在于来自i.p注射同种型对照，3F9，或可瑞达派姆单抗，Merck施用的小鼠中的外周血液图12B，上图中或肿瘤内图12B，下图的huCD45+huCD14+细胞的百分比。图12C提供的数据显示在用SIRPA抗体3F9给药后人源化小鼠血液中人CD45+细胞的百分比降低。针对供体，初始血液参数CD45，CD33，CD3，初始动物体重和初始肿瘤体积来校正数据。通过多元线性回归Rlm函数与对照组muIgG1相比，***p0.2OD的克隆进行下一轮测试。利用筛选的抗原再测试阳性培养物以确认分泌，利用不相关抗原人转铁蛋白以消除非特异性或“粘性”单抗并排除假阳性。所有感兴趣的克隆通过抗体捕获ELISA进行同种型分析以确定它们是IgG还是IgM同种型。杂交瘤细胞培养在转移至96孔板后，将感兴趣的杂交瘤细胞系在24孔培养板中维持培养32天。这期间称为稳定期并测试克隆是否保持稳定和分泌。在此稳定期间，临时冷冻的细胞系备份由所有感兴趣的克隆组成，保存在-80℃可存活6个月。在此期间，定期地测试杂交瘤的分泌和特异性。亚克隆对顶级杂交瘤细胞系克隆亚克隆以确保单克隆性。通过使用单步克隆系统再次铺板亲本克隆来进行亚克隆。将24至90个亚克隆转移至96孔培养板。通过间接ELISA和抗体捕获ELISA筛选亚克隆。采用每个亲本的顶级亚克隆用于培养中的扩增。对任何100倍。表6：作为背景以上倍数fold-over-background列出的结合细胞表面受体的抗huSIRPA抗体的MFI值ABIDCHO-HuSIRPαCHO-MuSIRPαmIgG111B3129.95420.9850363F9136.68350.9982669C2127.61250.9810939C589.648520.9830512D6128.39820.9799421H11149.95670.972255用标准表面等离子体共振SPR技术获得3F9和9C2的抗原亲和力测量图3C。使用BiacoreT200GE进行结合研究。使用标准NHSEDC活化将抗小鼠IgG捕获抗体胺偶联至CM5传感器芯片。将SIRPA抗体在1xHBS-EP+运行缓冲液中稀释至50nM并捕获在传感器芯片表面上。将系列稀释的重组可溶的人SIRPA抗原注射到捕获的SIRPA抗体上以记录传感图迹线。通过减去来自参考细胞以及缓冲液注射的RU值来处理数据。结合曲线全局拟合至1：1相互作用模型以产生表7中列出的动力学常数。3F9和9C2结合单体人SIRPA抗原，KD分别为1.0x10-8和8.0x10-8M。表7：抗huSIRPA抗体的联合率，解离率，和平衡结合常数ABIDkonkoffKD3F95.5e4Ms-15.7e-4s-110nM9C25.4e4Ms-14.5e-3s-180nM还进行基于细胞的亲和力测量以确定3F9和9C2与细胞表面抗原的表观亲和力。将系列稀释的单克隆抗体添加至105个CHO-huSIRPA细胞，并允许获得在4℃的结合平衡。在添加荧光标记的第二抗体和简短的洗涤步骤后，经由FACS分析记录作为滴定抗体浓度的函数的MFI值图3D。用GraphpadPrism6软件使用非线性回归分析拟合曲线。3F9和9C2的基于细胞的滴定实验分别产生2.6nM和1.6nM的EC50值。实施例3：鉴定阻断和非阻断CD47的SIRPA抗体鉴于SIRPA—CD47途径在抑制吞噬细胞效应器功能中的作用，迄今描述的所有拮抗性疗法依赖于竞争性抑制来阻断受体-配体相互作用。类似地，筛选本申请中的SIRPA抗体的阻断CD47与CHO-huSIRPA结合的能力。收获细胞，以105个细胞孔铺板于96孔板中，洗涤，并在含有1.0μgml的指定单克隆抗体或同种型对照的100μlFACS缓冲液中温育。然后，洗涤细胞，并在冰上在含有250nMHis标记的，可溶的人CD47的FACS缓冲液中温育30分钟。再次洗涤细胞，并用PE缀合的抗His标签单克隆抗体染色以检测表面结合的CD47。用FlowJoTreeStar软件版本10.0.7进行MFI值或％阳性细胞的数据分析和计算。如图4A中所示的，如通过阳性PE染色经由FACS分析指示的，可溶性CD47特异性结合CHO-huSIRPA细胞黑色轮廓直方图。在CD47-His缺失下，抗His标签抗体不能结合细胞阴影直方图。当CHO-huSIRPA细胞与指示的SIRPA抗体预温育时，几种克隆，例如12D6和1B3，表现出近似完全的阻断可溶性CD47结合虚线直方图。然而，3F9和9C2代表不抑制可溶性CD47结合CHO-huSIRPA细胞的两个独特的克隆。由可溶性CD47结合的细胞的MFI值绘制成图4B中的背景以上倍数，且证实3F9和9C2不干扰CD47相互作用。实施例4：SIRPA抗体调节SIRPA依赖性基因表达除了配体阻断，还使用在NFAT活化的T-细胞的核因子启动子的控制下的萤光素酶报告基因来筛选SIRPA抗体的抑制CD47诱导的基因表达的能力。细胞系BW5147.G.1.4TIB48TM，衍生自小鼠胸腺淋巴瘤T淋巴细胞，用CignalLentiNFAT-萤光素酶病毒Qiagen和表达人SIRPA-DAP12嵌合体的慢病毒感染，在该人SIRPA-DAP12嵌合体中SIRPA的细胞内ITIM基序由DAP12的细胞内ITIM基序替代。将可溶的人CD47蛋白在PBS中连续稀释并吸附在组织培养板上。洗涤后，将105个表达huSIRPADAP12嵌合体BWZ-huSIRPA的NFAT-萤光素酶报告细胞接种到平板上并在37℃过夜温育。通过向每个孔添加OneGlo试剂Promega并在室温在平板摇动器上温育样品3分钟来测量萤光素酶活性。使用BioTekSynergyTM酶标仪使用GEN5TM2.04软件来定量发光信号。如图5A中所示的，平板结合的人CD47以剂量依赖性方式在表达嵌合的人SIRPADAP12的报告细胞中诱导萤光素酶活性。重要的是，亲本BWZ报告细胞，其缺少SIRPADAP12表达，不激发应答CD47的发光信号，这证实了该嵌合受体模拟通过配体结合开始的信号传导事件。接下来，评定抗SIRPA抗体在BWZ-huSIRPA报告细胞中阻断CD47依赖性萤光素酶活性的能力。如上文所述的，将可溶的人CD47蛋白在PBS中稀释并吸附在96孔组织培养板上。洗涤后，105个BWZ-huSIRPA报告细胞与同种型对照抗体或指示抗SIRPA抗体一起接种在平板上并在37℃过夜温育。图5B表明了，依照先前描述的CD47结合测定，阻断CD47结合CHO-huSIRPA细胞的抗SIRPA抗体，诸如12D6和5F7，还在报告细胞中抑制CD47依赖性萤光素酶活性。同样地，不阻断CD47结合CHO-huSIRPA细胞的抗SIRPA抗体诸如9C2和3F9在BWZ-huSIRPA细胞中也不抑制CD47依赖性萤光素酶活性。此外，抗SIRPA抗体不诱导溶液中的信号传导，因为与可溶性SIRPA抗体一起温育的报告细胞在平板结合的CD47的缺少下不激发发光信号。实施例5：SIRPA特异性抗体的鉴定SIRPA抗体的初始表征鉴定了一类能够结合原代人髓样细胞的阻断和非阻断CD47的抗体。然而，鉴于SIRPα和SIRPβ1～90％同一性之间的高序列同源性，SIRPA特异性结合仍然是理想的抗SIRPA先导抗体的关键特征。为了筛选SIRPA抗体对SIRPβ1的交叉反应性，用表达人SIRPβ1的慢病毒转导BWZ-NFAT萤光素酶报告细胞。不同于SIRPα，SIRPβ1需要共表达DAP12衔接子用于全细胞表面定位。因此，还用分开表达人DAP12的慢病毒转导BWZ-huSIRPβ1细胞。为了测试萤光素酶活性，将选择的SIRPA抗体或同种型对照在10μgmL的PBS中稀释并吸附在组织培养板上。洗涤后，将105个表达huSIRPADAP12嵌合体BWZ-huSIRPA或huSIRPβ1+DAP12BWZ-huSIRPβ1的NFAT-萤光素酶报告细胞接种在平板上并在37℃温育过夜。通过向每个孔中添加OneGlo试剂Promega并在室温在平板摇动器上温育样品3分钟来测量萤光素酶活性。使用BioTekSynergyTM酶标仪使用GEN5TM2.04软件来定量发光信号。如图6A中所示的，平板结合的SIRPA抗体以与先前观察到的平板结合的CD47的相似程度在表达嵌合的人SIRPADAP12的报告细胞中诱导萤光素酶活性。然而，大部分SIRPA抗体还在BWZ-huSIRPβ1报告细胞中诱导萤光素酶活性，这指示这些抗体与SIRPα和SIRPβ1二者交叉反应。有趣的是，两种抗体克隆，3F9和9C2，特异性活化BWZ-huSIRPA细胞但不活化BWZ-huSIRPβ1，这暗示这2种克隆代表独特的SIRPA特异性抗体。为了证实此观察，用BiacoreT200GE进行了基于SPR的结合研究。使用标准NHSEDC活性将抗小鼠IgG捕获抗体胺偶联至CM5传感器芯片。将SIRPA抗体3F9或9C2在1xHBS-EP+运行缓冲液中稀释至50nM并捕获在传感器芯片表面上。将等摩尔浓度的重组可溶的人SIRPA抗原或人SIRPB1抗原注射到捕获的SIRPA抗体上以记录传感图迹线。通过减去来自参考细胞以及缓冲液注射中的RU值来处理数据。图6B中的传感图清楚地显示在捕获的抗体3F9和9C2上注射SIRPA抗原后响应单位的增加。相反地，在捕获的抗体上流动的SIRPB1抗原几乎不记录背景以上的结合反应。因此，来自图6A和6B的结果鉴定了克隆3F9和9C2为SIRPA特异性抗体。实施例6：SIRPA特异性抗体在人巨噬细胞中降低SIRPα的细胞表面表达经常观察到，靶向某些在免疫细胞的表面上表达的ITIMITAM受体的抗体可降低在单核细胞，巨噬细胞，树突细胞，嗜中性细胞，和或小胶质细胞上的所述受体的表面水平。在原代人巨噬细胞huMac上评估抗SIRPA抗体降低SIRPα的细胞表面表达的能力。人单核细胞从健康供体的外周血液中分离并在体外分化成巨噬细胞。分化后，收获105个huMac，并将其与1-5μgml的同种型对照或可溶的抗SIRPA抗体一起接种至96孔组织培养板上。在4小时处理或过夜温育后，通过流式细胞术分析细胞的SIRPα表面表达。使用DyLight650缀合的抗人SIRPA抗体检测SIRPα表达，所述抗人SIRPA抗体属于与9C2和3F9不同的表位仓。如图7A中所示的，相对于同种型对照处理的巨噬细胞，SIRPA特异性抗体，3F9和9C2，使SIRPα表达显著降低～90％。FACS分析显示受体下调发生在抗体添加后的数小时内，且通过过夜处理维持。这与阻断CD47的抗体相反，例如1B3或3D2，其仅使受体表达降低50％或更少。由于抗体克隆3F9和9C2还是非阻断CD47的抗体，所以针对受体下调筛选其它非阻断CD47的抗体。图7B显示，在大多数情况中，非阻断CD47的抗体作为使SIRPα表达显著降低～90％或更多的一类。此外，与先前观察到的一致，通过比较，阻断CD47的抗体，在此实施例中为5F7和12D6，在受体下调方面不太有效。因此，图7A和7B建立了SIRPα的下调作为非配体阻断的SIRPA抗体的限定特征。通过降低受体表达，这些抗体通过非竞争性抑制来拮抗SIRPα—CD47信号传导途径，这是一种先前未在该领域中探索过的新机制。实施例7：SIRPα下调增强人巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用肿瘤细胞通过上调CD47来逃避免疫监视，从而向吞噬细胞传递抑制性信号。因此，拮抗性抗体抵消这种抑制以增强肿瘤细胞吞噬作用。为了测定SIRPA抗体是否通过受体下调来有效抑制SIRPα信号传导，基于pHrodo荧光的获得开发了肿瘤细胞吞噬作用测定法。红亲和素RedAvidin，Invitrogen是与pHrodo红染料缀合的链霉亲和素分子，其是在酸性环境中诸如吞噬体获得荧光的产荧光标记物。对于标记的靶肿瘤细胞，将500nM红亲和素与15nM生物素标记的小扁豆凝集素LCA；VectorLabs混合。然后，将红亲和素LCA复合物以1:1容积比率与250,000个Raji细胞混合在冰上的无血清的RPMI培养基中。LCA的糖结合性质将红亲和素与肿瘤细胞表面的碳水化合物结构联结起来。在简短的洗涤步骤后，将红亲和素-LCA-标记的Raji细胞与单核细胞衍生的人巨噬细胞混合在无血清的RPMI培养基中，并在37℃温育2小时。然后，收集巨噬细胞，并在冰上在含有阻断FcγR的抗体的FACS缓冲液中用抗CD14APC染色。通过计数APCpHrodo-双阳性巨噬细胞的百分比来测量吞噬作用活性。作为对照，将未标记的Raji细胞与巨噬细胞混合以建立背景荧光。图8Ai-ii确立了此测定的有效性。将单核细胞衍生的巨噬细胞以105个细胞孔接种到96孔组织培养板上，并用同种型对照抗体过夜处理。第二天，将250,000个红亲和素标记的Raji细胞或未标记的Raji细胞与巨噬细胞混合2小时，且随后通过流式细胞术分析。图8Ai中的直方图表明与未标记的细胞阴影直方图相比，当巨噬细胞与红亲和素标记的Raji细胞实线黑色轮廓直方图共培养时观察到的pHrodo-荧光的移动。然而，此移动的群体仅代表～5％的总CD14+巨噬细胞图8Aii。抗CD20抗体利妥昔单抗对红亲和素标记的Raji细胞的调理素作用改变pHrodo+巨噬细胞群，甚至进一步虚线轮廓直方图与抗体依赖性吞噬作用增强肿瘤细胞清除相一致。由于添加利妥昔单抗，pHrodo+巨噬细胞代表～20％的总CD14+巨噬细胞，吞噬作用活性的近4倍的增加。为了测试SIRPA抗体，用指示候选抗体或同种型对照过夜处理巨噬细胞。第二天，将标记的Raji细胞添加至经处理的巨噬细胞，随后定量吞噬作用活性。如图8B中所示的，相较于同种型处理的巨噬细胞，3F9和9C2二者分别使CD14+pHrodo+-巨噬细胞群增加2.5倍和1.5倍。相对于同种型处理的巨噬细胞，组合疗法其中将利妥昔单抗调理的Raji细胞添加至3F9-或9C2-处理的巨噬细胞进一步增强肿瘤细胞吞噬。然而，相较于未处理的细胞，利妥昔单抗单独使吞噬作用活性增加～4倍，利妥昔单抗+3F9或利妥昔单抗+9C2处理分别使吞噬作用增加7倍和6倍。由于3F9和9C2是不竞争性抑制CD47结合的SIRPA特异性抗体，所以图8C比较了用阻断CD47抗体对比非阻断CD47的抗体处理巨噬细胞的吞噬作用的活性。在阻断CD47的抗体中，仅12D6和5F7使肿瘤细胞摄取显著增加～30-40％，超过同种型处理的巨噬细胞。通过比较，3F9处理的巨噬细胞的吞噬作用活性增加2倍。因此，图8A-C的结果确立了抗体介导的巨噬细胞上的SIRPα的下调增强对肿瘤细胞的吞噬摄取。使SIRPA抗体与抗肿瘤抗原抗体组合进一步加强了通过效应细胞的肿瘤细胞清除。最后，比较竞争性抑制CD47相互作用的抗SIRPA抗体，和通过降低SIRPα表达来非竞争性抑制CD47结合的抗体，表明优异的刺激巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的能力。实施例8：SIRPα下调活化原代人单核细胞尽管巨噬细胞可能是驱动肿瘤细胞清除以响应抗SIRPA疗法的主要效应细胞群，但SIRPA抗体将啮合表达SIRPα的多种髓样细胞谱系。这些细胞中有单核细胞，其存在于外周血液中，且因此，在体内抗体施用时，易于测定靶啮合。为了鉴定潜在的生物标记物，在抗体处理后，从健康供体的外周血液中分离原代单核细胞，并测定活性标记物。在单核细胞上验证抗SIRPA抗体降低SIRPα的表面表达的能力。分离后，将105个单核细胞与5μgml的同种型对照或可溶的抗SIRPA抗体一起接种到96孔组织培养板上。在过夜温育后，通过流式细胞术分析细胞的SIRPα表面表达。使用DyLight650缀合的抗人SIRPA抗体检测SIRPα表达，该抗人SIRPA抗体属于独特的表位仓。图9A显示相对于同种型对照处理的细胞，3F9使SIRPα的表面表达降低50％。尽管受体下调在单核细胞中似乎不如先前在巨噬细胞中观察到的强健，但是测定了单核细胞产生炎症介质，例如产生活性氧ROS和促炎细胞因子。为了检测ROS产生，将105个单核细胞与10μgml的同种型对照或可溶的抗SIRPA抗体一起接种到96孔组织培养板上。随后，用2μM的荧光染料CM-H2DCFDA标记细胞。在37℃抗体介导的刺激1小时后，在激发波长495nm和发射波长530nm处测量细胞中的相对荧光单位。通过减去仅在培养基中和或与同种型对照抗体温育的标记细胞的背景荧光，获得经刺激的细胞的特定荧光指数。用BioTekSynergyTM酶标仪使用GEN5TM2.04软件对平板读数。图9B显示SIRPA特异性抗体，3F9和9C2，刺激从2名健康供体中分离的单核细胞中的ROS产生。另外地，图9C显示105个用下调SIRPα的抗体处理过夜的单核细胞产生增加量的IL-8。因此，图9A-C的结果暗示，除了降低受体表面表达，抗SIRPA抗体还可使细胞向更活化的表型极化。实施例9：SIRPA特异性抗体在体内降低SIRPα的细胞表面表达为了测定抗SIRPA抗体在体外模型系统中是否降低受体的细胞表面表达，获得了在RAG2缺陷和IL2Rγ链缺陷背景中编码人SIRPA基因的人BAC转基因小鼠。通过流式细胞术在小鼠髓样细胞上分析huSIRPA的表达水平。如图10A中所示的，从小鼠外周血液中分离的单核细胞和粒细胞表达人SIRPA，以及内源性小鼠SIRPA。衍生自骨髓细胞的巨噬细胞和树突细胞还表达huSIRPA。因此，huSIRPA-tg小鼠如实地概括了人SIRPA在小鼠细胞中的表达样式。此外，为了测定huSIRPA是否保留其抑制性功能，huSIRPA-tg小鼠移植有过表达人CD47的Raji细胞，一种人B细胞淋巴瘤细胞系。如图10B中所示的，皮下施用Raji细胞导致实体肿瘤形成，这暗示了huSIRPA-tg小鼠支持CD47+人细胞的植入。为了测试在体内抗体介导的受体下调，huSIRPA-tg小鼠接受单次腹膜内i.p.注射10mgkg的3F9抗SIRPA抗体或MOPC21小鼠IgG1同种型对照。第二天，从小鼠抽取血液样品到涂有肝素的收集管中并经处理用于FACS分析。另外地，还收获脾脏，并经处理用于FACS分析。简要地，将血液和脾细胞样品在ACK裂解缓冲液中温育5分钟以裂解红细胞，然后用冷PBS充分洗涤。然后，将细胞重悬在FACS缓冲液PBS+2％FBS+Fc受体阻断溶液中。外周血液髓样细胞用抗小鼠CD11b-Pacific蓝和，抗人SIRPαβ-APC克隆SE5A5或DyLight650缀合的9C2之一染色，通过杂交瘤筛选鉴定人SIRPA特异性抗体。在BDFACSCANTOTMII血细胞计数器上获得数据BectonDickinson，并用FlowJo软件分析。如图10C中所示的，用抗人SIRPαβ-APC标记的CD11b+血液单核细胞和粒细胞上的门控显示，当相较于同种型对照处理的小鼠时，3F9处理不能降低两种细胞类型上的huSIRPA的细胞表面水平。然而，3F9处理阻断9C2-DyLight650结合外周血液细胞上的huSIRPA。由于3F9和9C2结合相同表位，所以此阻断证实了3F9占据外周血液细胞上的受体而不下调表达。还从同种对照处理的动物和3F9处理的动物中获得来自小鼠脾脏的单细胞悬浮液。脾细胞用抗小鼠CD11b-Pacific蓝，抗小鼠F480-FITC，和抗人SIRPαβ-APC克隆SE5A5染色。在BDFACSCANTOTMII血细胞计数器BectonDickinson上获得数据，并用FlowJo软件分析。如图10D中所示的，基于F480和CD11b标志物在脾脏中鉴定了两种主要髓样细胞群：F480LoCD11b+-群可能是红髓巨噬细胞和F480HiCD11bHi群。尽管两种群都表达huSIRPA，如在对照处理的小鼠中所证明的，3F9处理主要在F480LoCD11b+-细胞中下调huSIRPA表达。另外地，F480LoCD11b-群仅在3F9处理的小鼠的脾脏中扩充。在F480HiCD11bHi脾群中观察到huSIRPA的边缘减少。这些结果表明，当利用huSIRPA-tg小鼠时，抗SIRPA抗体在体内啮合huSIRPA并在功能上下调髓样细胞上的受体。该结果进一步表明huSIRPA抗体，3F9，啮合外周血液细胞和脾髓样细胞上的huSIRPA，但以细胞类型依赖性或背景依赖性方式内化受体。实施例10：抗SIRPA抗体在BAC转基因小鼠模型中的抗肿瘤作用用huSIRPA-tg小鼠进行预试验以评定抗SIRPA抗体的抗肿瘤作用。将12只huSIRPA-tg雌性小鼠，大约8-12周龄，在右侧单侧植入在Matrigel溶液中混合的500,000个Raji-萤光素酶细胞。在植入后7至10天开始监测肿瘤植入，通过卡尺测量肿瘤体积和生物发光成像。在第10天，当肿瘤达到大约体积为80-120mm3时，通过i.p.注射对小鼠施用D萤光素底物，并用体内成像系统成像。随后，基于来自Raji细胞的萤光素酶信号的平均辐射光量子秒cm2sr值，将小鼠随机化为处理组或对照组每组6只小鼠。从第10天开始，在研究期间，小鼠接受10mgkg的3F9抗SIRPA或小鼠IgG1对照抗体，2x周i.p.注射。每日观察小鼠并使用电子秤每周称重两次。当对照组的平均肿瘤体积达到1500mm3时，研究结束。在研究终止时，收获肿瘤并经处理用于FACS分析。简要地，肿瘤样品用胶原酶在37℃处理30分钟。样品通过细胞滤器分离，并重悬于PBS中的2％FBS中。使用ACK裂解缓冲液裂解样品中的红细胞，然后细胞在PBS中的2％FBS中洗涤。使用血细胞计数器对细胞进行计数，且将一百万个细胞用荧光染料缀合的抗体在冰上染色30分钟，然后用PBS中的2％FBS洗涤。用PBS中的4％多聚甲醛固定细胞。在FACSCantoBDBiosciences上分析所有染色的细胞，并用FlowJo软件TreeStar分析数据。肿瘤浸润的髓样细胞用抗小鼠CD11b-Pacific蓝，抗小鼠F480-FITC，和抗人SIRPαβ-APC克隆SE5A5染色。如图11A中所示的，基于F480和CD11b标志物，鉴定两种主要髓样群：F480+CD11b+群F480+细胞和F480-CD11b+群CD11b+细胞。如同种型对照处理的小鼠中所示的，两种群体均表达huSIRPA。然而，3F9处理仅在F480-CD11b+细胞中下调huSIRPA表达，然而在F480+CD11b+细胞中huSIRPA表达未降低。如图11B中所示的，当通过生物发光成像测量肿瘤负荷时，相较于媒介物对照处理的动物，施用抗SIRPA抗体，3F9，似乎在体内抑制肿瘤生长。平均辐射值的线性回归分析指示，当在第10天校正治疗前辐射值时，在第17天出现了近似显著的疗效趋势p＝0.06。这种趋势在随后的测量中继续p值为0.16，0.77和0.18，但鉴于肿瘤生长的可变性和可用的huSIRPA-tg小鼠的数目有限，此研究在统计学上不足以达到期望的显著性水平。实施例11：抗SIRPA抗体在人源化小鼠模型中的抗肿瘤作用免疫受损的雌性NSG小鼠Jax被植入人脐带血衍生的CD34+造血干细胞以重建人免疫细胞谱系包括髓样和淋巴样细胞区室，作为测量抗SIRPA抗体的免疫调节能力的平台。成熟人免疫细胞的成功植入定义为注射后12周外周血中25％的huCD45+细胞。另外筛选人源化小鼠的外周血液中人CD14+，人CD11b+，和人CD33+细胞的高细胞计数。对于免疫-肿瘤学功效研究，将人源化小鼠在右侧皮下植入MDA-MB-231细胞，该MDA-MB-231细胞是响应在此模型系统中的检查点抑制剂疗法的三阴性人乳腺癌细胞系。当肿瘤变得明显时，通过电子卡尺测量预处理肿瘤体积，且当肿瘤体积在第-1天达到60-120mm3时，将小鼠随机化为处理组或对照组每组12只小鼠。从第0天开始，在研究期间，小鼠每4天接受i.p.注射40mgkg的3F9抗SIRPA或小鼠IgG1对照抗体。在研究期间，第三组反而每5天接受i.p.注射10mgkg的派姆单抗可瑞达，Merck。在给药开始后，每周两次记录体重，临床观察和电子卡尺测量。当对照组的平均肿瘤体积达到2000mm3时，结束该研究。在终止时，收获血液，脾脏和肿瘤并经处理用于FACS分析。简要地，将肿瘤样品用胶原酶在37℃处理30分钟。脾脏和肿瘤样品通过细胞滤器分离，并重悬于PBS中的2％FBS中。使用ACK裂解缓冲液裂解样品中的红细胞，然后细胞在PBS中的2％FBS中洗涤，并用荧光染料缀合的抗体在冰上染色30分钟。用PBS中的4％多聚甲醛固定细胞。在FACSCantoBDBiosciences上分析所有染色的细胞，并用FlowJo软件TreeStar分析数据。如图12A中所示的，当相较于同种型对照处理的小鼠或可瑞达处理的小鼠时，用SIRPA抗体3F9处理降低了负荷肿瘤的人源化小鼠中的外周血液中的huCD45+huCD14+髓样细胞中SIRPA的细胞表面水平。然而，瘤内huCD45+huCD14+髓样细胞的SIRPA的细胞表面表达水平未降低。这些结果类似于先前在huSIRPA-tg小鼠中的观察，其中抗体介导的受体下调以细胞类型依赖性或背景依赖性方式出现。如图12B中所示的，当相较于同种型对照处理的小鼠或可瑞达处理的小鼠时，SIRPA抗体3F9处理降低了负荷肿瘤的人源化小鼠中外周血液huCD45+huCD14+髓样细胞的百分比。相反地，3F9和可瑞达二者增加瘤内huCD45+huCD14+髓样细胞的百分比。此外，相较于同种型对照组，3F9处理降低了负荷肿瘤的人源化小鼠的外周血液中的人CD45+白细胞的总体百分比图12C。为了解释在此模型系统中影响肿瘤生长的除了治疗方式以外的各种因素，利用R’slm函数进行多元线性回归分析来校正肿瘤体积的以下差异：1huCD34+干细胞供体，2第-1天时的肿瘤体积，3随机化前的动物体重，和4随机化前的huCD45+细胞的植入率。图13A绘制了每个时间点的每组平均肿瘤体积。相较于同种型对照组，3F9和可瑞达两个处理组均在早期和晚期时间点显著降低肿瘤体积，尽管多半在第22天和第28天之间观察到该作用。如图13B中所示的，绘制huCD34+干细胞供体的肿瘤体积测量，显示相较于同种型对照，当用3F9或可瑞达处理时，植入了来自供体5031和5048的人免疫细胞的小鼠显著抑制肿瘤生长。相反地，相较于同种型对照组，植入了来自供体129的人免疫细胞的小鼠在任一处理组中未记录肿瘤体积的任何显著降低。然而，注意，来自供体129接受者的对照组中的平均肿瘤体积低于来自供体5031和5048的对照组。此类供体-至-供体在肿瘤生长中的可变性强调了在此平台中适当控制以充分解释结果的必要性。上述数据建立了SIRPA抗体，3F9，在体内啮合受体并诱导特定细胞群中SIRPA下调。循环和肿瘤浸润性免疫细胞的分析显示3F9处理降低外周血液中CD14+髓样细胞，伴随着肿瘤中CD14+细胞的增加。不同于可瑞达其降低血液和肿瘤中的CD4+和CD8+T细胞，3F9并不显著影响T细胞数目，这暗示了其主要作用于髓样区室。重要的是，在3F9情况下的受体下调和髓样细胞群中的变化与肿瘤生长的显著抑制相较于可瑞达疗法相关联。总之，这些研究支持抗SIRPA抗体作为治疗人癌症的治疗剂的临床前功效。实施例12：3F9和9C2的计算机模拟抗体人源化抗体人源化用于通过序列和结构关系转化在不同物种中产生的抗体以最佳地类似于人抗体，以防止人施用中的免疫原性。来自不同物种的抗体共享特有序列和结构特征，其允许将非人抗体的特异性决定区SDR移植到人抗体框架上。这导致保留非人抗体的特异性。人源化过程涉及鉴定非人抗体序列和特征，包括框架区和SDR。以下标准用于人源化抗体：1非人抗体和已知的人抗体之间框架区的百分比相似性，2非人抗体和已知的人抗体之间框架区的长度相似性，3用于生成人抗体的框架区的基因，和4人抗体框架在人源化中的先前使用，且用作治疗剂。框架区和SDR长度的相似性是重要的，因为差异可以生成可改变抗体特异性的抗体中的结构差异。已知用于产生人抗体的框架的特定基因对抗体的稳定性或特异性是有益的或有害的，因此选择性地使用或避免使用。最后，先前成功的人源化框架包括人类治疗中使用的框架，其具有良好的耐受性，良好的半衰期，可能是将来成功人源化的候选者。如图14A-D中所示的，鉴定了SIRPA抗体3F9和9C2的人源化轻和重链可变区序列。3F9重链可变域hSB-3F9-H1；图14A的第一人源化序列是“CDR-交换”，对人框架无变化。随后的人源化重链序列hSB-3F9-H2改变框架残基相较于其上的序列，以粗体显示变化。图14B中，hSB-3F9-L1是轻链可变域的“CDR交换”，对人框架无变化。随后的人源化轻链序列改变框架残基相较于其上的序列，以粗体显示变化；灰色框入的残基来自先前版本。来自3F9的轻链CDR还含有潜在的脱酰胺基作用位点用#标记的，该位点可由Q，S，A，或D替代。另外地，3F9的可变域在位置96处含有潜在的游离Cys，这可在制造过程中潜在导致问题。只要未改变抗原结合，此位点可由A，S，或L残基替代。在图14C中，hSB-9C2-H1是重链可变域的“CDR-交换”，对人框架无变化。随后的人源化重链序列改变框架残基相较于其上的序列，以粗体显示变化；灰色框入的残基来自先前版本。来自9C2的重链CDR还含有潜在的脱酰胺基作用位点用#标记的，该位点可用Q，S，或A替代。9C2在CDR-H3中还含有Asp-GlyDG序列用@标记的，其可能易受异天冬氨酸形成的影响。只要未改变抗原结合，此位点可由A，S，或E残基替代。在图14D中，hSB-9C2-L1是轻链可变域的“CDR-交换”，对人框架无变化。随后的人源化轻链序列改变框架残基相较于其上的序列，以粗体显示变化；灰色框入的残基来自先前版本。来自9C2的轻链CDR含有潜在的脱酰胺基作用位点用#标记的，其可由Q，S，D，或A替代。9C2还在CDR-L3中含有Trp残基用^标记的，其可能易受氧化影响。只要未改变抗原结合，此位点可由H，Y，或F残基替代。实施例13：抗SIRPA抗体结合位点的表位作图使用通过人SIRPAcDNA序列的鸟枪法诱变产生的丙氨酸扫描文库进行抗SIRPA抗体的表位作图。对编码C-末端V5表位标签的SIRPA表达构建体进行高通量丙氨酸扫描诱变概述于Davidson和Doranz,2014,Immunology143:13-20中以生成全面的突变文库。代表SIRPA细胞外结构域氨基酸31-374的每个残基经突变，大部分突变为丙氨酸，而丙氨酸密码子突变成丝氨酸。将排列在384孔微孔板中的SIRPA突变文库克隆单独地转染到HEK-293T细胞中，并使其表达22小时。抗体经消化以生成Fab，之后将细胞与在10％标准山羊血清NGSSigma-Aldrich,St.Louis,MO中稀释的Fab一起温育。在文库筛选之前，初级Fab浓度使用针对表达野生型SIRPA的细胞的独立免疫荧光滴定曲线来测定，以确保信号在线性检测范围内。使用10％NGS中的7.5μgmlAlexaFluor488缀合的第二抗体JacksonImmunoResearchLaboratories，Westgrove，PA来检测Fab。用PBS洗涤细胞两次，并重悬在含0.1％BSASigma-Aldrich,St.Louis,MO的CellstripperCellgro,Manassas,VA中。在一些情况中，使用更高的严格条件，包括增加的pH，增加的温度，和增加的解离时间。使用Intellicyt高通量流式细胞术HTFC，Intellicyt，Albuquerque，NM检测平均细胞荧光。通过减去来自模拟转染的对照的信号，并针对来自野生型SIRPA转染的对照的信号归一化，相对于野生型SIRPA蛋白反应性，计算针对每个突变体克隆的Fab反应性。如果它们不支持测试Fab的反应性但是支持可商购的参考抗体MAB4546R&D系统，或另外的抗SIRPAFab的反应性，则将文库克隆内的突变的残基鉴定为对于Fab结合表位是“关键的”。这种逆向筛选策略有助于排除局部错误折叠或具有表达缺陷的SIRPA突变体。实施例14：通过抗SIRPA抗体的FcγRIIB下调除了感兴趣的靶抗原，髓样谱系的细胞还表达多种能够结合治疗性抗体的Fc域的Fc受体。Fcγ受体FcγR构成介导Fc依赖性效应器功能的最佳表征和最有效的受体类别。FcγR包括ITAM相关的活化受体FcγRI，FcγRIIA，和FcγRIIIA和负荷ITIM的抑制性受体FcγRIIB，且在同一细胞上共表达活化的抑制性受体建立了细胞活化的阈值。通常，通过免疫复合物连接活化的FcγR起始数种信号级联，其导致细胞活化并随后诱导效应器功能。这些活性在髓样细胞类型之间变化，但可能包括抗体依赖性细胞毒性，抗体依赖性细胞吞噬作用，以及上调数种促炎细胞因子和趋化因子等。相反地，免疫复合物对抑制性受体FcγRIIB的连接抵消了活化的FcγR的免疫刺激性信号，该信号支持组织稳态的维持。例如，数项研究建立了FcγRIIB的遗传敲除导致免疫复合物介导的炎症的鼠模型中增强的促炎巨噬细胞活性。由于FcγRIIB是唯一的具有抑制性活性的FcγR，因此它在通过骨髓细胞调节FcγR介导的炎症中起重要作用。在肿瘤微环境的背景下，FcγRIIB表达水平可测定肿瘤相关巨噬细胞的极化状态和体内巨噬细胞效应器功能的调节。为了评定FcγR是否参与抗SIRPA抗体在体外的活性，抗体3F9用EndoSNewEnglandBiolabs处理以去除Fc连接的聚糖。酶促反应完全切割碳水化合物结构，如图15A中的LCA印迹所示的，其检测Fc聚糖上的甘露糖残基。重要的是，去糖基化反应不影响抗原识别，因为3F9和去糖基化的3F9二者在基于细胞的结合测定中结合SIRPA相当图15B。随后地，将去糖基化的3F9降低原代人巨噬细胞huMac上SIRPA的细胞表面表达的能力与糖基化3F9进行比较。简要地，从两个健康供体HD1和HD2的外周血液中分离人单核细胞，并在体外分化成巨噬细胞。分化后，收获105个huMac，并接种到具有递增浓度的抗SIRPA抗体的96孔组织培养板上。在过夜温育后，通过流式细胞术分析细胞的SIRPA表面表达。使用DyLight650缀合的抗人SIRPA抗体检测受体表达，所述抗体属于与9C2和3F9不同的表位仓。如图16中所示的，相对于同种型对照处理的巨噬细胞，3F9的两种糖型均显著下调SIRPA的表面表达。然而，在两个供体中，相较于糖基化的抗体，去糖基化的3F9变体表现出部分降低的活性。例如，3F9分别在HD1和HD2中下调SIRPA表达多达90％和85％；而去糖基化的3F9分别在同一供体巨噬细胞中仅实现了70％和75％的受体下调。此发现暗示了抗SIRPA抗体诸如3F9需要FcγR啮合用于最大活性。为了确定哪种FcγR有助于3F9在体外的活性，将获自两名健康供体的单核细胞衍生的巨噬细胞用同种型对照抗体或抗SIRPA抗体3F9过夜处理，并测定FcγRIIIACD16和FcγRIIABCD32AB的表面表达水平。如图17A中所示的，相对于同种型对照处理的巨噬细胞，3F9处理适度地降低了FcγRIIIA的表面表达。相反地，相对于同种型对照处理的细胞，在3F9处理的巨噬细胞上FcγRIIAB的实质下调是明显的图17B。由于用于测量FcγRII的表面水平的检测抗体克隆FUN-2；Biolegend不区分活化受体FcγRIIA和抑制性受体FcγRIIB，因此用受体特异性抗体重复该测定。如先前所述的，将获自两名健康供体的单核细胞衍生的巨噬细胞用同种型对照抗体或指示的3F9的糖型过夜处理。图18显示，相对于同种型对照处理的细胞，3F9显著下调在巨噬细胞中的FcγRIIA～70-85％。此作用取决于Fc结构域，因为抗体的去糖基化消除了受体下调。然而，当测定FcγRIIB的表面表达时，相对于同种型对照处理的巨噬细胞，3F9处理将抑制性受体的表达降低至接近不可检测的水平图18。甚至去糖基化形式的3F9表现出强烈的FcγRIIB下调，暗示了3F9的鼠IgG1同种型可优先与人FcγRIIB结合。不受理论束缚，通过靶向两个负荷ITIM的受体的下调SIRPA和FcγRIIB，3F9可使巨噬细胞极化为活化表型。在肿瘤生物学的背景下，将肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞从前肿瘤表型重编程为具有抗SIRPA抗体的抗肿瘤表型，因此代表了癌症免疫疗法的有希望的模式。本说明书中引用的所有专利，专利申请，登录号和其他公开的参考材料在此通过提述以其整体并入本文，用于它们在本文中引用的主题的公开内容。序列表艾利妥（ALECTORLLC）抗SIRPα抗体及其使用方法099061-106919762432,5032016-12-0974PatentIn版本3.51504PRT人（Homosapiens）1MetGluProAlaGlyProAlaProGlyArgLeuGlyProLeuLeuCys151015LeuLeuLeuAlaAlaSerCysAlaTrpSerGlyValAlaGlyGluGlu202530GluLeuGlnValIleGlnProAspLysSerValLeuValAlaAlaGly354045GluThrAlaThrLeuArgCysThrAlaThrSerLeuIleProValGly505560ProIleGlnTrpPheArgGlyAlaGlyProGlyArgGluLeuIleTyr65707580AsnGlnLysGluGlyHisPheProArgValThrThrValSerAspLeu859095ThrLysArgAsnAsnMetAspPheSerIleArgIle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SerSerLeuGluProGlu65707580AspPheAlaValTyrTyrCysGlnGlnTrpSerSerAsnProArgThr859095PheGlyGlnGlyThrLysLeuGluIleLys10010574106PRT人工序列来源注释="人工序列的描述：合成的多肽"74GluIleValLeuThrGlnSerProAlaThrLeuSerLeuSerProGly151015GluArgValThrMetSerCysArgAlaSerSerSerValSerTyrMet202530HisTrpTyrGlnGlnLysProGlyGlnAlaProArgProTrpIleTyr354045ValThrSerAsnLeuAlaSerGlyValProAlaArgPheSerGlySer505560GlySerGlyThrAspTyrThrLeuThrIleSerSerValSerProGlu65707580AspPheAlaValTyrTyrCysGlnGlnTrpSerSerAsnProArgThr859095PheGlyGlnGlyThrLysLeuGluIleLys100105

权利要求：1.一种分离的抗信号调节蛋白aSIRPA抗体，其选择性结合SIRPA且下调在细胞表面上表达的SIRPA。2.权利要求1的分离的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体结合人SIRPA的一种或多种多态变体。3.权利要求1或2的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体降低SIRPA的细胞表面水平，降低SIRPA的细胞内水平，降低SIRPA的总水平，或其任何组合。4.权利要求1至3任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体诱导SIRPA降解，SIRPA切割，SIRPA内化，SIRPA脱落，SIRPA表达的下调，或其任何组合。5.权利要求1至4任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体在体内降低SIRPA的细胞水平。6.权利要求1至5任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体抑制SIRPA的细胞表面聚簇。7.权利要求1至6任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体抑制一种或多种SIRPA活性。8.权利要求1至7任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体抵消一种或多种选自下组的SIRPA活性：aSIRPA结合一种或多种SIRPA配体，任选地，其中该一种或多种SIRPA配体选自由CD47，表面活性蛋白A和D和其任何组合组成的组；b降低一种或多种选自下组的细胞的增殖：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；c抑制一种或多种选自下组的细胞的迁移：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；d抑制一种或多种选自下组的细胞的一种或多种功能：树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，M1巨噬细胞，M1嗜中性细胞，M1NK细胞，活化的M1巨噬细胞，活化的M1嗜中性细胞，活化的M1NK细胞，M2巨噬细胞，M2嗜中性细胞，M2NK细胞，单核细胞，破骨细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，粒细胞，嗜中性细胞，小胶质细胞，M1小胶质细胞，活化的M1小胶质细胞，和M2小胶质细胞；e抑制一种或多种选自下组的类型的清除：凋亡神经元清除，神经组织残骸清除，功能失调的突触清除，非神经组织残骸清除，细菌清除，其他外来体清除，致病蛋白清除，致病肽清除，和肿瘤细胞清除；任选地，其中该致病蛋白选自下组：淀粉样蛋白β，寡聚淀粉样蛋白β，淀粉样蛋白β斑块，淀粉样蛋白前体蛋白或其片段，Tau，IAPP，α-突触核蛋白，TDP-43，FUS蛋白，C9orf72染色体9开放阅读框72，c9RAN蛋白，朊病毒蛋白，PrPSc，亨廷顿蛋白，降钙素，超氧化物歧化酶，共济失调蛋白，共济失调蛋白1，共济失调蛋白2，共济失调蛋白3，共济失调蛋白7，共济失调蛋白8，共济失调蛋白10，路易体，心房利钠因子，胰岛淀粉样蛋白多肽，胰岛素，载脂蛋白AI，血清淀粉样蛋白A，medin，促乳素，甲状腺素运载蛋白，溶菌酶，β2微球蛋白，凝溶胶蛋白，角膜上皮蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白轻链AL，S-IBM蛋白，重复相关的非ATGRAN翻译产物，二肽重复DPR肽，甘氨酸-丙氨酸GA重复肽，甘氨酸-脯氨酸GP重复肽，甘氨酸-精氨酸GR重复肽，脯氨酸-丙氨酸PA重复肽，泛素，和脯氨酸-精氨酸PR重复肽，且该肿瘤细胞来自选自下组的癌症：膀胱癌，脑癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，肾细胞癌，肾盂癌，白血病，肺癌，黑色素瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，纤维肉瘤和甲状腺癌；f抑制通过小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种的肿瘤细胞杀伤；g抑制小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种的抗肿瘤细胞增殖活性；h调节一种或多种炎性受体的表达，任选地，其中该一种或多种炎性受体包含CD86且该一种或多种炎性受体在小胶质细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，树突细胞，骨髓衍生的树突细胞，嗜中性细胞，T细胞，T辅助细胞，或细胞毒性T细胞中的一种或多种上表达；i促进或挽救免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关嗜中性细胞，肿瘤相关NK细胞，和调节性T细胞中的一种或多种的功能；j提高免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关嗜中性细胞，肿瘤相关NK细胞，非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞，和调节性T细胞中的一种或多种浸润至肿瘤中；k增加肿瘤中，外周血液中，或其他淋巴样器官中的促肿瘤髓样粒细胞免疫抑制细胞和或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的数目；l增强髓样衍生的抑制细胞和或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的促肿瘤活性；m增强非致瘤性髓样衍生的抑制细胞和或非致瘤性CD45+CD14+髓样细胞的存活；n降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性T淋巴细胞的活化；o降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性NK细胞的浸润；p增大肿瘤体积；q提高肿瘤生长速率；和r降低一种或多种调节抗肿瘤T细胞应答的免疫疗法的功效，任选地，其中该一种或多种免疫疗法是靶向一种或多种选自下组的靶蛋白的免疫疗法：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，TREM1，TREM2，CD39，CD73，CSF-1受体，和其任何组合，或一种或多种癌症疫苗的功效。9.权利要求1至8任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体诱导一种或多种选自下组的活性：a增加肿瘤浸润性CD3+T细胞的数目；b降低非致瘤性CD14+髓样细胞中SIRPA的细胞水平，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；c减少非致瘤性CD14+髓样细胞的数目，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；d降低一种或多种细胞中的PD-L1水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；e降低一种或多种细胞中的PD-L2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；f降低一种或多种细胞中的B7-H2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；g降低一种或多种细胞中的B7-H3水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；h降低一种或多种细胞中的CD200R水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；i降低一种或多种细胞中的CD163水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；j降低一种或多种细胞中的CD206水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；k降低实体肿瘤的肿瘤生长速率；l缩小肿瘤体积；m提高一种或多种PD-1抑制剂的功效；n提高一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法的功效，任选地，其中该一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法靶向CTLA4，腺苷途径，PD-L1，PD-L2，OX40，TIM3，LAG3，或其任何组合中的一种或多种；o提高一种或多种化学疗法药剂的功效，任选地，其中该一种或多种化学疗法药剂是吉西他滨gemcitabine，卡培他滨capecitabine，蒽环类抗生素anthracyclines，多柔比星doxorubicin表柔比星epirubicin紫杉烷taxanes，帕利他赛paclitaxel多西他赛docetaxel5-氟尿嘧啶5-FU，环磷酰胺卡铂和其任何组合；p提高在非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC的存在下T细胞的增殖；1抑制非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC的分化，存活，和或一种或多种功能；和r当与化学或放射性毒素缀合时，杀伤实体肿瘤和相关血管中的表达CD33的免疫抑制非致瘤性髓样细胞和或非致瘤性表达CD14的细胞。10.权利要求1至9任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用。11.权利要求10的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体降低SIRPA的细胞水平并抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用。12.权利要求1至9任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体阻断CD47与人SIRPA的结合。13.权利要求1至9任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体选择性结合SIRPA且并不实质性阻断CD47与在细胞上表达的SIRPA的结合且进一步地，其中该抗体与SIRPA的结合降低该细胞表面上的SIRPA的水平，任选地，其中该SIRPA是人SIRPA。14.权利要求13的抗SIRPA抗体，其中该抗体结合SIRPA的D1域，SIRPA的D2域，或SIRPA的D3域。15.权利要求13或14的抗SIRPA抗体，其中该抗体a与包含包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的VH序列和包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的VL序列的抗体竞争。16.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VH区，该VH区包含：包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1，或包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2。17.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VH区，该VH区包含：a包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:9的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:9的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:10的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2；或与SEQIDNO:10的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:11的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3；或与SEQIDNO:11的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。18.权利要求17的抗SIRPA抗体，其中该VH区包含：包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:9的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:10的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:11的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。19.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VH区，该VH区包含包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR3。20.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含包含图14A中所示的VH区的氨基酸序列的VH区；或包含与图14A的VH区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％序列同一性的VH区。21.权利要求13至20任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VL区，该VL区包含包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，或包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2。22.权利要求13至20任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VL区，该VL区包含：a包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:6的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:6的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2，包含SEQIDNO:7的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2，或与SEQIDNO:7的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:8的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3，或与SEQIDNO:8的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。23.权利要求22的抗SIRPA抗体，其中该VL区包含包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:6的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:7的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:8的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。24.权利要求13至20任一项的抗SIRPA抗体，其中该VL区包含包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3。25.权利要求13至20任一项的抗SIRPA抗体，其中该VL区包含图14B中所示的VL区的氨基酸序列；或包含与图14B的VL区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％序列同一性的VH区。26.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VH区，该VH区包含包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1，或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2。27.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VH区，该VH区包含：a包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:15的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:15的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2，包含SEQIDNO:16的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2，或与SEQIDNO:16的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:17的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3，或与SEQIDNO:17的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。28.权利要求27的抗SIRPA抗体，其中该VH区包含包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1，或包含SEQIDNO:15的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2，或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。29.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VH区，该VH区包含包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR3。30.权利要求13至15任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含包含图14C的VH区的氨基酸序列的VH区；或包含与图14C的VH区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％序列同一性的VH区。31.权利要求26至30任一项的抗SIRPA抗体，其中该VL区包含包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR2。32.权利要求26至30任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VL区，该VL区包含：a包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:12的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR1，或与SEQIDNO:12的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR1；b包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR2，包含SEQIDNO:13的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR2，或与SEQIDNO:13的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR2；和c包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的CDR3，包含SEQIDNO:14的氨基酸序列及不多于两处氨基酸替代的CDR3，或与SEQIDNO:14的氨基酸序列具有至少约90％同一性的CDR3。33.权利要求32的抗SIRPA抗体，其中该VL区包含包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR1或包含SEQIDNO:12的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR1；包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR2或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR2；和包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的CDR3或包含SEQIDNO:14的氨基酸序列及不多于一处氨基酸替代的CDR3。34.权利要求13至20任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VL区，该VL区包含包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR1，包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR3。35.权利要求26至30任一项的抗SIRPA抗体，其中该VL区包含图14D的VL区的氨基酸序列；或包含与图14D的VH区的氨基酸序列具有至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％序列同一性的VL区。36.权利要求13或14的分离的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA与一种或多种抗体竞争结合SIRPA，其中该抗体选自由8A9，8F4，1E2，7H9，和4D8组成的组。37.权利要求13或14的分离的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA与一种或多种选自由3F9，9C2，8A9，8F4，1E2，7H9，和4D8组成的组的抗体结合本质上相同的表位。38.权利要求36或37的分离的抗SIRPA抗体，其中该抗体包含VH区和VL区，其中该VH区，该VL区，或二者包含选自由3F9，9C2，8A9，8F4，1E2，7H9，和4D8组成的组的单克隆抗体的至少一种，两种，三种，四种，五种，或六种CDR。39.权利要求1至38任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体是单克隆抗体。40.权利要求1至39任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体是人源化抗体。41.权利要求1至40任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体是Fab，Fab’，Fab’-SH，Fab’2，Fv或scFv片段。42.权利要求1至41任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体是多价抗体。43.权利要求1至42任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体属于IgG类，IgM类，或IgA类。44.权利要求43的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体具有IgG1，IgG2，IgG3，或IgG4同种型。45.权利要求44的抗SIRPA抗体，其中该抗体结合抑制性Fc受体。46.权利要求45的抗SIRPA抗体，其中该抑制性Fc受体是抑制性Fcγ受体IIBFcγRIIB。47.权利要求1至42任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体降低FcγR的细胞水平。48.权利要求47的抗SIRPA抗体，其中该抗体降低FcγRIIB的细胞水平。49.权利要求46的抗SIRPA抗体，其中：a该抗SIRPA抗体具有人或小鼠IgG1同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：N297A，D265A，D270A，L234A，L235A，G237A，P238D，L328E，E233D，G237D，H268D，P271G，A330R，C226S，C229S，E233P，L234V，L234F，L235E，P331S，S267E，L328F，A330L，M252Y，S254T，T256E，N297Q，P238S，P238A，A327Q，A327G，P329A，K322A，T394D，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的，或包含Fc区中的对应于甘氨酸236的位置处的氨基酸删除；b该抗SIRPA抗体具有IgG1同种型且包含IgG2同种型重链恒定域1CH1和铰链区，任选地，其中该IgG2同种型CH1和铰链区包含ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPSEQIDNO:34的氨基酸序列，且任选地，其中该抗体Fc区包含S267E氨基酸替代，L328F氨基酸替代，或二者，和或N297A或N297Q氨基酸替代，其中该残基的编号是根据EU编号的；c该抗SIRPA抗体具有IgG2同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：P238S，V234A，G237A，H268A，H268Q，V309L，A330S，P331S，C214S，C232S，C233S，S267E，L328F，M252Y，S254T，T256E，H268E，N297A，N297Q，A330L，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的；d该抗SIRPA抗体具有人或小鼠IgG4同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：L235A，G237A，S228P，L236E，S267E，E318A，L328F，M252Y，S254T，T256E，E233P，F234V，L234AF234A，S228P，S241P，L248E，T394D，N297A，N297Q，L235E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的；或e该抗SIRPA抗体具有杂合IgG24同种型，且任选地，其中该抗体包含包含人IgG2的氨基酸118至260和人IgG4的氨基酸261至447的氨基酸序列，其中该残基的编号是根据EU编号的。50.权利要求44的抗SIRPA抗体，其中：a该抗SIRPA抗体具有人或小鼠IgG1同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：N297A，N297Q，D270A，D265A，L234A，L235A，C226S，C229S，P238S，E233P，L234V，P238A，A327Q，A327G，P329A，K322A，L234F，L235E，P331S，T394D，A330L，M252Y，S254T，T256E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的；b该抗SIRPA抗体具有IgG2同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：P238S，V234A，G237A，H268A，H268Q，H268E，V309L，N297A，N297Q，A330S，P331S，C232S，C233S，M252Y，S254T，T256E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的；或c该抗SIRPA抗体具有IgG4同种型且包含Fc区中的一处或多处在选自下组的残基位置处的氨基酸替代：E233P，F234V，L234AF234A，L235A，G237A，E318A，S228P，L236E，S241P，L248E，T394D，M252Y，S254T，T256E，N297A，N297Q，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的。51.权利要求50的抗SIRPA抗体，其中：a该Fc区进一步包含一处或多处在选自下组的位置处的另外的氨基酸替代：A330L，L234F，L235E，P331S，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的；b该Fc区进一步包含一处或多处在选自下组的位置处的另外的氨基酸替代：M252Y，S254T，T256E，和其任何组合，其中该残基的编号是根据EU编号的；或c该Fc区进一步包含根据EU编号的S228P氨基酸替代。52.权利要求1至40任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体具有IgG4同种型。53.权利要求40的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体包含在残基位置228处的S228P氨基酸替代，在残基位置234处的F234A氨基酸替代，和在残基位置235处的L235A氨基酸替代，其中该残基位置的编号是根据EU编号的。54.权利要求1至53任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗体是双特异性抗体。55.权利要求54的抗SIRPA抗体，其中该抗体识别第一和第二抗原，其中该第一抗原是SIRPA且该第二抗原是：a推动穿过血脑屏障的转运的抗原；b推动穿过血脑屏障的转运的抗原，该抗原选自下组：转铁蛋白受体TR，胰岛素受体HIR，胰岛素样生长因子受体IGFR，低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2LPR-1和2，白喉毒素受体，CRM197，美洲驼单域抗体，TMEM30A，蛋白转导域，TAT，Syn-B，穿膜肽penetratin，多精氨酸肽，angiopep肽，和ANG1005；c致病因子，其选自由致病肽或蛋白或，致病核酸组成的组，其中该致病核酸是反义GGCCCCG2C4重复扩充RNA，该致病蛋白选自下组：淀粉样蛋白β，寡聚淀粉样蛋白β，淀粉样蛋白β斑块，淀粉样蛋白前体蛋白或其片段，Tau，IAPP，α-突触核蛋白，TDP-43，FUS蛋白，C9orf72染色体9开放阅读框72，c9RAN蛋白，朊病毒蛋白，PrPSc，亨廷顿蛋白，降钙素，超氧化物歧化酶，共济失调蛋白，共济失调蛋白1，共济失调蛋白2，共济失调蛋白3，共济失调蛋白7，共济失调蛋白8，共济失调蛋白10，路易体，心房利钠因子，胰岛淀粉样蛋白多肽，胰岛素，载脂蛋白AI，血清淀粉样蛋白A，medin，促乳素，甲状腺素运载蛋白，溶菌酶，β2微球蛋白，凝溶胶蛋白，角膜上皮蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白轻链AL，S-IBM蛋白，重复相关的非ATGRAN翻译产物，二肽重复DPR肽，甘氨酸-丙氨酸GA重复肽，甘氨酸-脯氨酸GP重复肽，甘氨酸-精氨酸GR重复肽，脯氨酸-丙氨酸PA重复肽，泛素，和脯氨酸-精氨酸PR重复肽；和d在免疫细胞上表达的配体和或蛋白，其中该配体和或蛋白选自下组：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，CD73，和磷酯酰丝氨酸；和在一种或多种肿瘤细胞上表达的蛋白，脂质，多糖，或糖脂。56.权利要求1至55任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体是缀合的抗体。57.权利要求56的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体与可检测标记，毒素，或治疗剂缀合。58.权利要求57的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体与选自下组的毒素缀合：蓖麻毒素ricin，蓖麻毒素A链，多柔比星doxorubicin，道诺霉素daunorubicin，美登木素生物素maytansinoid，紫杉醇taxol，溴化乙锭ethidiumbromide，丝裂霉素mitomycin，依托泊苷etoposide，替尼泊苷tenoposide，长春新碱vincristine，长春碱vinblastine，秋水仙碱colchicines，二羟基蒽二酮dihydroxyanthracindione，放线菌素actinomycin，白喉毒素，假单胞菌外毒素PEA，PE40，相思豆毒素abrin，相思豆毒素A链，蒴莲根毒素modeccinA链，α帚曲霉素sarcin，白树毒素gelonin，丝林霉素mitogellin，局限曲菌素retstrictocin，酚霉素phenomycin，伊诺霉素neomycin，麻疯树毒素curicin，巴豆毒素crotin，卡里奇霉素calicheamicin，肥皂草Saponariaofficinalis抑制剂，糖皮质激素，奥利斯他汀auristatin，金霉素auromycin，钇yttrium，铋bismuth，卡贝他汀combrestatin，倍癌霉素duocarmycin，多拉司他汀dolastatin，cc1065，和顺铂。59.权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体，其中该抗SIRPA抗体与一种或多种特异性结合选自下组的致病蛋白的抗体组合使用：淀粉样蛋白β，寡聚淀粉样蛋白β，淀粉样蛋白β斑块，淀粉样蛋白前体蛋白或其片段，Tau，IAPP，α-突触核蛋白，TDP-43，FUS蛋白，C9orf72染色体9开放阅读框72，朊病毒蛋白，PrPSc，亨廷顿蛋白，降钙素，超氧化物歧化酶，共济失调蛋白，共济失调蛋白1，共济失调蛋白2，共济失调蛋白3，共济失调蛋白7，共济失调蛋白8，共济失调蛋白10，路易体，心房利钠因子，胰岛淀粉样蛋白多肽，胰岛素，载脂蛋白AI，血清淀粉样蛋白A，medin，促乳素，甲状腺素运载蛋白，溶菌酶，β2微球蛋白，凝溶胶蛋白，角膜上皮蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白轻链AL，S-IBM蛋白，重复相关的非ATGRAN翻译产物，二肽重复DPR肽，甘氨酸-丙氨酸GA重复肽，甘氨酸-脯氨酸GP重复肽，甘氨酸-精氨酸GR重复肽，脯氨酸-丙氨酸PA重复肽，泛素，和脯氨酸-精氨酸PR重复肽，和其任何组合；或与一种或多种结合选自下组的免疫调节性蛋白的抗体组合使用：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，CD73，TREM1，TREM2，CD33，Siglec-5，Siglec-7，Siglec-9，Siglec-11，磷脂酰丝氨酸，致病核酸，反义GGCCCCG2C4重复扩充RNA，和其任何组合。60.一种在有需要的个体中降低调节性T细胞，肿瘤嵌入的免疫抑制树突细胞，肿瘤嵌入的免疫抑制巨噬细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，急性髓样白血病AML细胞，慢性淋巴细胞性白血病CLL细胞，或慢性髓样白血病CML细胞的活性，功能，或存活的方法，该方法包括对该个体施用治疗有效量的与SIRPA结合或相互作用的药剂。61.一种在有需要的个体中诱导或提高一种或多种免疫细胞的存活，成熟，功能，迁移，或增殖的方法，该方法包括对该个体施用治疗有效量的降低SIRPA的细胞水平，抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用，或二者的药剂。62.权利要求61的方法，其中该一种或多种免疫细胞选自下组：树突细胞，巨噬细胞，嗜中性细胞，NK细胞，小胶质细胞，T细胞，T辅助细胞，细胞毒性T细胞，和其任何组合。63.一种治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体至具有表达CD47的肿瘤的患者。64.一种治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的降低SIRPA的细胞水平的药剂。65.权利要求64的方法，其中该药剂是权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体。66.权利要求63，64，或65的方法，其中该方法进一步包括施用抑制PD1，PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，CTLA4，PD-L2，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，或CD73的治疗剂。67.权利要求66的方法，其中该治疗剂是抑制PD1，PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，CTLA4，PD-L2，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，或CD73的抗体。68.权利要求63，64，或65的方法，其进一步包括对该个体施用至少一种特异性结合抑制性检查点分子的抗体，和或一种或多种标准或调查性抗癌疗法。69.权利要求66的方法，其中该至少一种特异性结合抑制性检查点分子的抗体与该抗SIRPA抗体组合施用。70.权利要求66或67的方法，其中该至少一种特异性结合抑制性检查点分子的抗体选自下组：抗PD-L1抗体，抗CTLA4抗体，抗PD-L2抗体，抗PD-1抗体，抗B7-H3抗体，抗B7-H4抗体，和抗HVEM抗体，抗B-和T-淋巴细胞衰减子BTLA抗体，抗杀伤抑制性受体KIR抗体，抗GAL9抗体，抗TIM-1抗体，抗TIM3抗体，抗TIM-4抗体，抗A2AR抗体，抗CD39抗体，抗CD73抗体，抗LAG-3抗体，抗磷酯酰丝氨酸抗体，抗CD27抗体，抗CD30抗体，抗TNFa抗体，抗CD33抗体，抗Siglec-5抗体，抗Siglec-7抗体，抗Siglec-9抗体，抗Siglec-11抗体，拮抗性抗TREM1抗体，拮抗性抗TREM2抗体，抗TIGIT抗体，抗VISTA抗体，抗CD2抗体，抗CD5抗体，和其任何组合。71.权利要求66的方法，其中该一种或多种标准或调查性抗癌疗法选自下组：放射疗法，细胞毒性化学疗法，靶向疗法，伊马替尼imatinib疗法，曲妥珠单抗trastuzuma疗法，依那西普etanercept疗法，过继细胞转移ACT疗法，嵌合抗原受体T细胞转移CAR-T疗法，疫苗疗法，和细胞因子疗法。72.权利要求63至71任一项的方法，其进一步包括对该个体施用至少一种特异性结合抑制性细胞因子的抗体。73.权利要求72的方法，其中该至少一种特异性结合抑制性细胞因子的抗体与该抗SIRPA抗体组合施用。74.权利要求66至67的方法，其中该至少一种特异性结合抑制性细胞因子的抗体选自下组：抗CCL2抗体，抗CSF-1抗体，抗IL-2抗体，和其任何组合。75.权利要求63至74任一项的方法，其进一步包括对该个体施用至少一种特异性结合刺激性检查点蛋白的激动性抗体。76.权利要求66的方法，其中该至少一种特异性结合刺激性检查点蛋白的激动性抗体与该抗SIRPA抗体组合施用。77.权利要求75或76的方法，其中该至少一种特异性结合刺激性检查点蛋白的激动性抗体选自下组：激动性抗CD40抗体，激动性抗OX40抗体，激动性抗ICOS抗体，激动性抗CD28抗体，激动性抗TREM1抗体，激动性抗TREM2抗体，激动性抗CD1374-1BB抗体，激动性抗CD27抗体，激动性抗糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR抗体，激动性抗CD30抗体，激动性抗BTLA抗体，激动性抗HVEM抗体，激动性抗CD2抗体，激动性抗CD5抗体，和其任何组合。78.权利要求63至77任一项的方法，其进一步包括对该个体施用至少一种刺激性细胞因子，其任选为IFN-α4，IFN-β，IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-8，CRP，IL-20家族成员，LIF，IFN-γ，OSM，CNTF，GM-CSF，IL-11，IL-12，IL-15，IL-17，IL-18，IL-23，CXCL10，IL-33，MCP-1，MIP-1-β，和其任何组合。79.一种治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体至具有表达SIRPA的髓样谱系的癌细胞的患者。80.一种治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体至具有癌症的受试者，其中该癌症选自下组：肉瘤，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，肾盂癌，白血病，肺癌，黑色素瘤，淋巴瘤，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，和纤维肉瘤。81.一种治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体至具有癌症的受试者，其中该癌症选自下组：多形性成胶质细胞瘤；肾透明细胞癌；肾上腺皮质癌；膀胱尿路上皮癌；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肺腺癌；胰腺腺癌，肾细胞癌，非霍奇金氏淋巴瘤，急性成淋巴细胞白血病ALL，急性髓样白血病AML，慢性淋巴细胞白血病CLL，慢性髓样白血病CML，多发性骨髓瘤，乳腺浸润癌，宫颈鳞状细胞癌，宫颈内endocervical腺癌，胆管癌，结肠腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，食管癌，头颈部鳞状细胞癌，肾嫌色细胞癌，肾乳头状细胞癌，低级胶质瘤，肝细胞癌，肺鳞状细胞癌，间皮瘤，卵巢浆液性囊腺癌，胰腺腺癌，嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤，前列腺腺癌，直肠腺癌，皮肤黑色素瘤，胃腺癌，睾丸生殖细胞肿瘤，甲状腺癌，胸腺瘤，子宫体内膜癌，子宫癌肉瘤，和葡萄膜黑色素瘤。82.权利要求80或81的方法，其中该抗SIRPA抗体与细胞毒剂缀合和或诱导ADCC。83.一种药学组合物，其包含权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体和生理上可接受的载剂。84.权利要求1至58任一项的抗SIRPA抗体，供在治疗癌症中使用。85.权利要求1至58任一项的抗体，供在制备用于治疗癌症的药物的方法中使用。86.一种预防选自下组的疾病，病症，或损伤，降低选自下组的疾病，病症，或损伤的风险，或治疗选自下组的疾病，病症，或损伤的方法：痴呆，额颞叶痴呆，阿尔茨海默氏病，血管性痴呆，混合性痴呆，Tau病taupathy疾病，帕金森氏病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，创伤性脑损伤，中风，额颞叶痴呆，脊髓损伤，亨廷顿氏病，感染，和癌症，该方法包括对有需要的个体施用治疗有效量的降低SIRPA的细胞水平，抑制SIRPA和一种或多种SIRPA配体之间的相互作用，或二者的药剂。87.权利要求86的方法，其中该疾病，病症，或损伤是癌症且其中该药剂抑制一种或多种选自下组的SIRPA活性：a促进免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关抑制嗜中性细胞，肿瘤相关抑制NK细胞，非致瘤性CD14+髓样细胞，和调节性T细胞中的一种或多种的增殖，成熟，迁移，分化，和或功能；b增强免疫抑制树突细胞，免疫抑制巨噬细胞，免疫抑制嗜中性细胞，免疫抑制NK细胞，髓样衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关抑制嗜中性细胞，肿瘤相关抑制NK细胞，和调节性T细胞中的一种或多种浸润至肿瘤中；c增加肿瘤中，外周血液中，或其他淋巴样器官中的促肿瘤髓样粒细胞免疫抑制性细胞和或非致瘤性CD14+髓样细胞的数目；d增强髓样衍生的抑制细胞MDSC和或非致瘤性CD14+髓样细胞的促肿瘤活性；e提高肿瘤中或外周血液中促肿瘤细胞因子的表达，任选地，其中该促肿瘤细胞因子是TGF-β或IL-10；f提高促肿瘤FoxP3+调节性T淋巴细胞的肿瘤浸润；g降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性T淋巴细胞的活化；h降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性T淋巴细胞的浸润；i降低具有肿瘤杀伤潜力的肿瘤特异性NK细胞的浸润；j降低NK细胞的肿瘤杀伤潜力；k降低具有增强免疫应答的潜力的肿瘤特异性B淋巴细胞的浸润；l增大肿瘤体积；m降低肿瘤生长速率；n提高转移；o提高肿瘤复发的比率；p降低一种或多种调节抗肿瘤T细胞应答的免疫疗法的功效，任选地，其中该一种或多种免疫疗法是靶向一种或多种选自下组的靶蛋白的免疫疗法：PD1PDL1，CD40，OX40，ICOS，CD28，CD1374-1BB，CD27，GITR，PD-L1，CTLA4，PD-L2，PD-1，B7-H3，B7-H4，HVEM，LIGHT，BTLA，CD30，TIGIT，VISTA，KIR，GAL9，TIM1，TIM3，TIM4，A2AR，LAG3，DR-5，CD2，CD5，CD39，CD73，和其任何组合，或一种或多种癌症疫苗的功效；q抑制PLCγPKC钙动员；和r抑制PI3KAkt，RasMAPK信号传导88.权利要求86的方法，其中该疾病，病症，或损伤是癌症，且其中该药剂表现出一种或多种选自下组的SIRPA活性：a增加肿瘤浸润性CD3+T细胞的数目；b降低非致瘤性CD14+髓样细胞中CD33的细胞水平，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；c减少非致瘤性CD14+髓样细胞的数目，任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞是肿瘤浸润性细胞，或任选地，其中该非致瘤性CD14+髓样细胞存在于血液中；d降低一种或多种细胞中的PD-L1水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；e降低一种或多种细胞中的PD-L2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；f降低一种或多种细胞中的B7-H2水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；g降低一种或多种细胞中的B7-H3水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；h降低一种或多种细胞中的CD200R水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；i降低一种或多种细胞中的CD163水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；j降低一种或多种细胞中的CD206水平，任选地，其中该一种或多种细胞是非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC；k降低实体肿瘤的肿瘤生长速率；l缩小肿瘤体积；m提高一种或多种PD-1抑制剂的功效；n提高一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法的功效，任选地，其中该一种或多种检查点抑制剂疗法和或免疫调节疗法靶向CTLA4，腺苷途径，PD-L1，PD-L2，OX40，TIM3，LAG3，或其任何组合中的一种多种；o提高一种或多种化学疗法药剂的的功效，任选地，其中该一种或多种化学疗法药剂是吉西他滨，卡培他滨，蒽环类抗生素，多柔比星表柔比星紫杉烷，帕利他赛多西他赛5-氟尿嘧啶5-FU，环磷酰胺卡铂和其任何组合；p提高在非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC存在下T细胞的增殖；q抑制非致瘤性髓样衍生的抑制细胞MDSC的分化，存活，和或一种或多种功能；和r当与化学或放射性毒素缀合时，杀伤实体肿瘤和相关血管中表达CD33的免疫抑制髓样细胞和或表达CD14的细胞。89.权利要求87或88的方法，其中该癌症表达SIRPA或一种或多种SIRPA配体。90.权利要求85的方法，其中该疾病，病症，或损伤选自下组：痴呆，额颞叶痴呆，阿尔茨海默氏病，血管性痴呆，混合性痴呆，Tau病taupathy疾病，帕金森氏病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，创伤性脑损伤，中风，额颞叶痴呆，脊髓损伤，和亨廷顿氏病；且其中该药剂是下调SIRPA的抗SIRPA抗体。91.一种多核苷酸，其包含编码权利要求1至55任一项的抗SIRPA抗体的VH区的核酸序列。92.一种多核苷酸，其包含编码权利要求1至55任一项的抗SIRPA抗体的VL区的核酸序列。93.一种表达载体，其包含权利要求91的多核苷酸或权利要求92的多核苷酸。94.一种表达载体，其包含权利要求91的多核苷酸和权利要求92的多核苷酸。95.一种宿主细胞，其包含权利要求91的多核苷酸或权利要求92的多核苷酸。96.一种宿主细胞，其包含权利要求91的多核苷酸和权利要求92的多核苷酸。97.一种宿主细胞，其包含权利要求93或94的表达载体。98.一种生成抗SIRPA抗体的方法，该方法包括在该抗体表达的条件下培养权利要求95至97任一项的宿主细胞。99.权利要求98的方法，其中该宿主细胞是哺乳动物宿主细胞。

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