申请/专利权人：北京元延医药科技股份有限公司;长治市元延医药科技有限公司

申请日：2023-12-27

公开（公告）日：2024-03-12

公开（公告）号：CN117467733B

主分类号：C12P41/00

分类号：C12P41/00;C12P17/18;C12N11/14;C12N11/084;C12N9/10

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.12#授权;2024.02.20#实质审查的生效;2024.01.30#公开

摘要：本发明涉及高手性纯度西格列汀及使用固定化转氨酶制备的方法。其中制备磷酸西格列汀一水合物的方法包括如下步骤：将双酮化合物在溶剂中在磷酸吡多醛和异丙胺、固定化转氨酶的存在下反应，反应滤渣作为固定化转氨酶待下一批次使用；向滤液有机相中滴加磷酸，滤取沉淀，干燥，得到磷酸西格列汀一水合物。所述固定化转氨酶包含R‑转氨酶液、磷酸二氢钾、磷酸吡哆醛和酶固化颗粒物。本发明固定化转氨酶可以1~50使用后回收套用于下一批次。本发明还涉及用于制备磷酸西格列汀一水合物所用的固定化转氨酶，还涉及制备该固定化转氨酶的方法。本发明的固定化酶的重复利用率高、固定化酶的生产成本极低，转化产物的光学纯度和归一化纯度高。

主权项：1.制备磷酸西格列汀一水合物的方法，其包括如下步骤：1将0.1mol双酮化合物加至反应瓶中，加入甲基叔丁基醚0.5L搅拌使溶解，接着加入磷酸吡多醛8~12mmol、异丙胺盐酸盐0.4~0.6mol、首次使用或者本方法多次使用后回收套用的固定化转氨酶40~60g，在55~75°C下搅拌使物料回流反应12~18小时，趁热过滤；所述双酮化合物为下式化合物： ；2滤渣离心至干，作为回收的固定化转氨酶待下一批次使用；滤液冷却至室温，用水洗涤，得到包含氨酮化合物的有机相；所述氨酮化合物为下式化合物： ；3在搅拌下向有机相中滴加0.12~0.15mol磷酸，在5~10°C温度下继续搅拌4小时，过滤，沉淀依次用乙醇和异丙醇洗涤，干燥，得到磷酸西格列汀一水合物；其中，所述多次使用后回收套用的固定化转氨酶是指使用1~20次后回收套用的固定化转氨酶；所述固定化转氨酶包含如下比例的组分：包含固态酶粉100g的R-转氨酶液、磷酸二氢钾0.08~0.12mol、磷酸氢二钾0.1~0.14mol、氯化钙0.16~0.24mol、磷酸吡哆醛12~18g、四丁基氢氧化铵1.6~2.4g、海泡石颗粒400~600g、聚乙烯醇4~6g；所述固定化转氨酶是按照包括如下步骤的方法制备得到的：i在5~10°C温度环境下，向R-转氨酶液中加入磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钙、磷酸吡哆醛、四丁基氢氧化铵，搅拌2小时使溶解；ii接着将该混合液加至海泡石颗粒中，将盛装此固液混合物料的容器密封，通过翻转容器使物料混合1小时后静置24小时；iii翻转容器使物料混合30min后再向此固液混合物料中加入5%聚乙烯醇溶液，继续翻转容器使物料混合1小时；iv通过离心沥干水分至含水量小于5%，得固定化转氨酶。

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