申请/专利权人：华东师范大学;江苏佳尔科药业集团股份有限公司

申请日：2022-01-27

公开（公告）日：2024-03-15

公开（公告）号：CN114524856B

主分类号：C07J9/00

分类号：C07J9/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.15#授权;2022.06.10#实质审查的生效;2022.05.24#公开

摘要：本发明公开了一种高纯度植物源胆固醇的合成方法，以植物源21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮，又称双降醇或BA为原料，经氧化、Wittig反应、乙酰化、还原、选择性氢化还原等步骤合成所述胆固醇；或经氧化、Wittig反应、乙酰化、还原、羟基保护、选择性氢化还原、脱保护或水解等步骤合成所述胆固醇，纯度可达到99％以上。针对传统动物源胆固醇存在的缺点，本发明以植物源原料BA合成胆固醇，不仅安全性高，避免了致病菌和病毒感染的风险，而且合成收率高，产品纯度好，环境友好，便于工业化生产；并且此发明极大的降低了产品中的杂质水平，便于获得高纯度胆固醇，提高了临床使用的安全性。

主权项：1.一种以植物源21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮BA为原料合成胆固醇的方法，其特征在于，所述方法以BA为原料，经氧化、Wittig反应、乙酰化、还原、羟基保护、选择性氢化还原、脱保护或水解反应合成所述胆固醇，具体包括以下步骤：步骤a、在第一溶剂中，式1所示的BA经氧化反应，得到式2化合物；步骤b、在第二溶剂中，式2化合物经Wittig反应，得到式3化合物；步骤c、在第三溶剂中，式3化合物经乙酰化反应，得到式4化合物；步骤d、在第四溶剂中，式4化合物经还原反应，得到式5化合物；步骤f、在第六溶剂中，式5化合物经羟基保护反应，得到式6化合物；步骤f中，所述羟基保护反应具体为：所述式5化合物，在碱的作用下，与保护羟基的试剂在所述第六溶剂中反应，得到式6化合物；当氧原子与R基团整体上为酯基时，所述第六溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、DMAP中的一种或两种；所述式5化合物、保护羟基的试剂、碱的摩尔比为1:1～4:0.05～5；所述反应的温度为0～50℃；所述羟基保护反应的时间为2～24h；当氧原子与R基团整体上为硅醚基时，所述第六溶剂为DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、DMAP中的一种或多种；所述式5化合物、保护羟基的试剂、碱的摩尔比为1:2～4:4～8；所述羟基保护反应的温度为0～50℃；所述羟基保护反应的时间为2～24h；步骤g、在第七溶剂中，式6化合物经选择性氢化还原反应，得到式7化合物；步骤g中，所述选择性氢化还原反应具体为：所述式6化合物，在催化剂作用下，与还原剂在所述第七溶剂中，发生选择性氢化还原反应，得到式7化合物；所述还原剂选自H2；所述催化剂为RaneyNi；所述式6化合物、催化剂的质量比为1：0.05～5；所述第七溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇中的一种或多种；所述氢化还原反应的温度为0～60℃；所述氢化还原反应的还原剂H2压力为1-20atm；所述氢化还原反应的时间为4～48h；步骤h、在第八溶剂中，式7化合物经脱保护或水解反应，得到胆固醇；当氧原子与R基团整体上为酯基时，步骤h中，所述水解反应具体为：所述式7化合物，在碱的作用下，在所述第八溶剂中，发生水解反应，得到胆固醇；所述碱选自LiOH、KOH、NaOH、t-BuOK、K2CO3中的一种或多种；所述式7化合物、碱的摩尔比为1：0.5～2；所述第八溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种；所述水解反应的温度为10～75℃；所述水解反应的时间为0.3～12h；当氧原子与R基团整体上为硅醚基时，步骤h中，所述脱保护反应具体为：所述式7化合物，在催化剂的作用下，在所述第八溶剂中，发生脱保护反应，得到胆固醇；所述催化剂选自四丁基氟化铵TBAF、四丁基氟化铵三水合物TBAF3H2O、三氟化硼乙醚、乙酸、氯化氢的乙酸乙酯溶液中的一种或多种；所述式7化合物、催化剂的质量比为1：1～6；所述第八溶剂选自四氢呋喃、水中的一种或两种；所述脱保护反应的温度为10～75℃；所述脱保护反应的时间为2～48h；其中，所述方法的反应过程如路线A所示：

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