申请/专利权人：瑞泽恩制药公司;赛诺菲生物技术公司

申请日：2017-08-31

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN109789196B

主分类号：A61K39/00

分类号：A61K39/00;C07K16/28;A61P37/08

优先权：["20160901 US 62/382,501","20161123 US 62/425,726"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.19#授权;2019.09.13#实质审查的生效;2019.05.21#公开

摘要：本发明提供用于预防或治疗变态反应的方法。还提供用于在有需要的个体中降低对变应原的易感性的方法。在某些实施方案中，该个体患有选自特异性皮炎、哮喘、变应性鼻炎和嗜酸细胞性食管炎的疾病或障碍。本发明的方法包括对有需要的个体施用包含白介素‑4受体IL‑4R拮抗剂如抗IL‑4R抗体的药物组合物。

主权项：1.白介素-4受体IL-4R拮抗剂在制备用于在个体中降低对变应原的变态反应的严重性的药物中的用途，其中所述个体患有哮喘并且具有常年性变应性鼻炎共患病，其中所述IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4Rα的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗IL-4Rα抗体包含三个重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和三个轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:3，HCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:4，HCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:5，LCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:6，LCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:7，LCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:8。

全文数据：用于通过施用IL-4R拮抗剂来预防或治疗变态反应的方法序列陈述本申请包含已以ASCII格式电子提交并在此以其整体引入作为参考的序列表。于2017年8月18日创建的该ASCII拷贝命名为SequenceList_28PCT.txt，大小为11,043字节。技术领域本发明涉及变态反应allergy和变应性病症的预防和或治疗。更具体而言，本发明涉及在有需要的患者中施用白介素-4受体IL-4R拮抗剂来预防或治疗变态反应。背景技术变态反应和变应性疾病是严重的医学病症，结果从随时间推移消退的不威胁生命的反应至威胁生命的效应，如过敏反应。变应性反应allergicreaction可产生自接触或暴露于多种产物，如某些食物、昆虫毒液、植物来源物质例如花粉、化学药品、药物药剂和动物毛皮。变态反应的病理生理学受免疫球蛋白EIgE介导的致敏、免疫系统和环境因素之间的复杂相互作用影响。目前用于变态反应的治疗选择包括回避、药理学症状治疗和使用变应原特异性免疫治疗SIT的预防。不幸的是，这些当前的治疗策略通常不充分、昂贵、不切实际或涉及显著的风险。例如，回避变应原并非总是可能，且可对患者和护理人员生活质量具有负面影响。另一方面，免疫治疗方法涉及故意对易感个体施用变应原，因此具有固有的风险，可能产生不想要的严重变应性反应或过敏反应。因此，本领域存在对预防或治疗变态反应或变应性应答并降低发展变应性应答风险的新的治疗方法的未得到满足的需要。发明概述根据本发明的某些方面，提供用于在个体中预防或治疗变态反应的方法。还包括在个体中降低对变应性反应的易感性或减少变应原致敏的方法。在某些实施方案中，本发明提供用于在个体中降低血清变应原特异性IgE水平的方法。本发明的方法包括对有需要的个体施用包含治疗有效量的白介素-4受体IL-4R拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，该药物组合物按75-600mg的剂量皮下施用。在某些实施方案中，本发明提供预防或治疗变态反应的方法，其中预防或治疗变态反应包括降低变应原特异性IgE水平。在某些实施方案中，该有需要的个体在施用IL-4R拮抗剂后显示变应原特异性IgE减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在某些实施方案中，变应性反应或个体对变应性反应的易感性由变应原致敏引发。在某些实施方案中，本发明提供减少或废除变应原致敏的方法。在某些实施方案中，该个体由源自一种或多种以下来源的变应原致敏，其包括但不限于灰赤杨AlderGrey、细极链格孢AlternariaTenuis、狗牙根BermudaGrass、白桦SilverBirch、猫毛、枝孢属Cladosporium、蟑螂德国、粉尘螨Dermatophagoidesfarina螨、屋尘螨D.pteronyssinus、狗毛、榆树Elm、约翰逊草JohnsonGrass、白栎WhiteOak、短豚草RagweedShort、艾蒿MugwortSage、梯牧草梯牧草属Phleum、美国白蜡树WhiteAsh、白假丝酵母Candidaalbicans、粃糠状鳞斑霉Malasezziafurfur、正圆瓶形酵母Pityrosporumorbiculare、霉菌、葡萄球菌肠毒素A或葡萄球菌肠毒素B。在某些实施方案中，该个体由源自选自乳制品、鱼、贝类、花生、坚果、水果例如甜瓜、蛋、小麦和大豆的食物的变应原致敏。根据某些实施方案，本发明提供用于在个体中治疗或预防变态反应或降低对变应性反应的易感性的方法，其中该方法包括顺次对个体施用约50mg至约600mg的IL-4R拮抗剂作为起始剂量，然后施用一个或多个第二剂量。在某些实施方案中，该起始剂量和该一个或多个第二剂量各包含约75mg至约300mg的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，该IL-4R拮抗剂按400mg或600mg的起始剂量施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中各第二剂量包含200mg或300mg。根据本发明的此方面，该药物组合物可以按例如每周一次、2周一次、3周一次或4周一次的给药频率对个体施用。在一个实施方案中，该IL-4R拮抗剂按400mg的起始剂量施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中各第二剂量包含200mg且每周施用。在某些实施方案中，本发明提供在个体中治疗或预防变态反应或降低对变应性反应的易感性的方法，其中该个体患有选自特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎和食物变态反应的疾病或障碍。在一个实施方案中，该个体患有中度至严重特异性皮炎。可用于本发明方法背景中的示例性IL-4R拮抗剂包括例如IL-4R或其配体IL-4和或IL-13的小分子化学抑制剂或靶向IL-4R或其配体的生物活性剂。根据某些实施方案，该IL-4R拮抗剂是结合IL-4Rα链并阻断通过IL-4、IL-13或IL-4和IL-13二者的信号发放的抗原结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:12的重链可变区HCVR轻链可变区LCVR序列对中的互补决定区CDR。在某些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段包含具有氨基酸序列SEQIDNO:3的重链CDRHCDR1、具有氨基酸序列SEQIDNO:4的HCDR2、具有氨基酸序列SEQIDNO:5的HCDR3、具有氨基酸序列SEQIDNO:6的轻链CDRLCDR1、具有氨基酸序列SEQIDNO:7的LCDR2和具有氨基酸序列SEQIDNO:8的LCDR3。一个这类可用于本发明方法背景中的抗原结合蛋白是抗IL-4Rα抗体，如dupilumab。在一些实施方案中，该药物组合物皮下或静脉内对个体施用。在某些实施方案中，该药物组合物在第二治疗剂之前、之后或与第二治疗剂同时对患者施用。在一些实施方案中，该第二治疗剂选自另一IL-4R抑制剂、IgE抑制剂、糖皮质激素例如局部糖皮质激素或全身糖皮质激素、非类固醇抗炎药NSAID、抗组胺、全身性免疫治疗和IFNγ。在某些实施方案中，本发明提供本发明的IL-4R拮抗剂在制备用于在患者中治疗或减少或预防变态反应或变应原致敏的药物中的用途。本发明的其他实施方案将从审阅以下发明详述变得显而易见。附图简述图1显示实施例1中所述的研究中湿疹区域严重度指数EASI评分从基线至第16周的最小二乘LS均值百分比变化。*P3xULN的3倍以上；15基线就诊前12个月内的临床寄生虫病史，经过治疗的阴道毛滴虫病除外；16存在可干扰研究评估的皮肤共患病；17基线就诊前5年内的恶性肿瘤史，完全治疗的原位宫颈癌及完全治疗并消退的非转移性皮肤鳞状或基底细胞癌除外；18非恶性淋巴增生性障碍史；19高风险寄生虫感染，如定居在寄生虫病流行区域或近期到寄生虫病流行区域旅行基线就诊前12个月内，其中情况符合寄生虫暴露例如长期停留，农村或贫民区，缺乏自来水，进食未烹煮、烹煮不充分或可能以其他方式受污染的食物，与携带者和载体亲密接触等，除非随后的医疗评估例如粪检、验血等排除了寄生虫感染侵袭的可能性；20筛查就诊前2年内的酗酒或吸毒史；21对患者参与研究有不利影响的严重共存疾病。实例包括但不限于预期寿命短的患者，糖尿病未得到控制的患者HbA1c≥9％，心血管病症例如按照纽约心脏协会分类的III或IV期心力衰竭、严重肾脏病症例如透析患者、肝胆病症例如B或C类Child-Pugh、神经病症例如脱髓鞘疾病、活动性主要自身免疫病例如狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎等、其他严重的内分泌、胃肠、代谢、肺或淋巴疾病患者；22筛查时提示新的和或未充分理解的疾病的任何其他医学或心理病症，包括相关实验室异常，其可以由于研究患者参与此临床试验而对他她是不合理的风险，可以使患者的参与不可靠，或干扰研究评估。这包括对局部麻醉剂过敏、出血障碍、使活检手术不可取的抗凝剂治疗或其他病症；23患者参与此研究期间有计划中的主要外科手术；24研究期间怀孕或哺乳的女性或计划怀孕或哺乳的女性；和25有生育能力和性生活的女性不愿意使用适当的避孕措施。研究治疗患者在第1天接受400mgdupilumab皮下负荷剂量，然后从第1周至第15周每周qw200mg。使用安慰剂的患者在第1天接受负荷剂量，然后从第1周至第15周每周接受皮下剂量的安慰剂。患者需从第-7天至第8天每天两次应用局部润肤剂。流程和评估通过AD疾病严重度评分、生活质量QQL问卷、瘙痒评估和患者报告结果来评估dupilumab在此群体中的功效。AD严重度评分包括美国专利申请公开号US20140072583在此以其整体引入作为参考中所述的AD相关临床参数，如湿疹区域和严重度指数EASI、研究人员总体评估IGA、瘙痒数值评分量表NRS、体表面积BSA、5-D瘙痒、特应性皮炎评分SCORAD、患者导向湿疹测量POEM和总体个体病征评分GISS。生活质量QQL问卷包括US20140072583在此以其整体引入作为参考中所述的患者对疾病状态的总体评估、皮肤生活质量指数DLQI、POEM、EQ-5D、ItchyQoL和医院焦虑和抑郁量表HADS。进行皮肤屏障功能测试，AD区域照相，并采集用于探索性微生物菌群分析的皮肤拭子样品。通过评价TEAE、详细病历、全面体检、生命体征、心电图ECG和临床实验室测试来评估dupilumab在此群体中的安全性。从获取知情同意书时至研究结束收集并行的药物和手术。随研究进行审核盲安全性数据。在预定时间点采集血样进行药物浓度和抗dupilumab抗体水平检测。采集研究样品和用于探索性生物标志分析的样品。还采集皮肤活检样品用于探索性生物标志分析。统计分析以治疗和随机化分层中度vs.严重用协方差分析ANCOVA模型分析主要和次要连续变量，相关终点基线值作为协变量。在使用挽救药物后或在患者退出研究后将有效性数据设为缺失。然后用末次观测值结转LOCF法输入所有缺失值。EASI和瘙痒NRS报告为从基线至第16周的最小二乘LS均值标准误[SE]百分比变化，从LOCF法导出。结果患者安排和基线特征：将54名患者随机化至安慰剂n＝27或dupilumab200mgqwn＝27。在治疗组之间平衡基线人口统计学和临床特征表1。超过75％的患者使用过先前药物，包括抗组胺、局部糖皮质激素按功效分为I、II和III组和阻塞性气道病药物。接受安慰剂的患者使用过糖皮质激素的比例高于接受dupilumab的患者。表1：按治疗组列出的基线患者人口统计学和临床特征变量安慰剂n＝27Dupilumab200mgn＝27年龄，中位数IQR，岁4320,823518,71男性，n％1451.91659.3AD持续时间，均值±SD，年35.4±16.326.3±17.21BSA，均值±SD，％54.5±26.9153.8±29.72EASI评分0-72，均值±SD34.2±14.5933.4±15.41总SCORAD评分0-103，均值±SD65.1±13.3664.2±17.67峰值瘙痒NRS评分0-10，均值±SD7.4±2.047.1±2.42IGA评分0-4，n％评分＝3中度1348.11451.9评分＝4严重1451.91348.1有效性：与安慰剂SE相比，dupilumab治疗显著改善降低从基线至第16周的EASI评分：-75.2％8.15vs-5.8％8.16；P0.0001图1。与安慰剂SE相比，dupilumab治疗还使每周峰值瘙痒NRS从基线至第16周显著降低：-51.5％10.2vs-6.3％10.0；P＝0.0027图2。与安慰剂组[1273.7％]相比，更高比例的dupilumab组患者[142751.9％]至第16周达到IGA降低≥2分。与安慰剂组中没有患者达到相比，37％的dupilumab组患者至第周达到0清除或1几乎清除的评分。如EASI-502127[77.8％]dupilumabversus627[22.2％]安慰剂,p0.0001、EASI-751827[66.7％]dupilumabversus427[14.8％]安慰剂,p＝0.0001和EASI-90927[33.3％]dupilumabversus027[0％]安慰剂,p＝0.0011患者的比例所证明，至第16周在其EASI评分中达到降低的患者的比例始终是dupilumab组高于安慰剂组。SCORAD评分从基线至第16周的LS均值±SE百分比变化与绝对均值SCORAD的变化一致-54.8±5.40％dupilumabversus-8.2±5.41％,p0.0001。观察到dupilumab组中至第16周达到50％SCORAD降低SCORAD-50的患者的比例高于安慰剂组1527[55.6％]dupilumabversus227[7.4％]安慰剂,p＝0.0002。dupilumab组显示BSA累及从基线至第16周偏离基线的LS均值±SE减少为-69.0±12.61％，而安慰剂组显示增加13.6±12.61％。安全性：dupilumab安全且良好耐受，具有可接受的安全性特征。Dupilumab组中232785.2％患者和安慰剂组中242788.9％患者具有至少1例TEAE。安慰剂组中32711.1％患者报告严重TEAE，dupilumab组中没有一名患者报告严重TEAE。大多数TEAE严重度为轻度或中度。常见TEAE按监管活动医学词典[MedDRA]优选术语包括鼻咽炎dupilumab：327[11.1％]的患者；安慰剂：527[18.5％]的患者、上呼吸道感染分别为427[14.8％]和427[14.8％]、病毒性上呼吸道感染分别为327[11.1％]和227[7.4％]和注射部位反应按MedDRA高级术语；分别为527[18.5％]和127[3.7％]。实施例2：生物标志分析A.研究A在研究“A”中，测量来自涉及患有中度至严重特应性皮炎AD的个体的临床试验的样品中的血清生物标志。患有AD的个体施用16个每周剂量的dupilumab200mg或安慰剂；使用dupilumab的患者在第1天接受400mg负荷剂量。AD相关血清生物标志如胸腺和活化调节趋化因子TARC、肺和活化调节趋化因子PARC、骨膜蛋白、乳酸脱氢酶LDH、嗜酸性粒细胞、总IgE和抗原特异性IgE描述于美国专利申请公开号US20140072583以其整体引入作为参考中。在筛查和第32周之间的多种时间点测量血清生物标志，且包括：血清TARC人CCL17TARCQuantikineELISA试剂盒；R&DSystems,Minneapolis,MN,USA和骨膜蛋白人骨膜蛋白OSF-2DuoSet15Plate；R&DSystems。通过ImmunoCap测定ImmunoCAPRFluorescentEnzymeImmunoassay；ThermoScientific,Uppsala,瑞典测量血清中的总IgE和变应原特异性IgE。针对该地区常见空气源性变应原连同金黄色葡萄球菌肠毒素A和BIgE建立变应原IgE系列。对于变应原特异性IgE，定量下限为0.10kUL；认为≥0.35kUL的水平是变应原致敏的证据。将探索性变量血清生物标志TARC、PARC、骨膜蛋白和总IgE作为偏离基线的均值SE百分比变化作图；抗原特异性IgE丰度报告为偏离基线的中位数四分位距[IQR]百分比变化。挽救药物后将数据设为缺失。未针对多样性调整变量，因此提供名义p值。表2：基线生物标志评分变量安慰剂n＝27Dupilumab200mgn＝27血清TARC,均值SD,pgmL1136024670772213590血清PARC,均值SD,ngmL206188168127血清骨膜蛋白,均值SD,ngmL147100154117血清总IgE,均值SD,IUmL5641470638684248TARC，胸腺和活化调节趋化因子；SD，标准差；PARC，肺和活化调节趋化因子表2显示两个治疗组中的基线生物标志评分。与安慰剂相比，用dupilumab治疗观察到了血清TARC、PARC和骨膜蛋白的快速且显著的降低图3-5。血清总IgE水平在治疗期间稳步下降，在第16周显示与安慰剂相比dupilumab组显著降低图6。就针对所测试的所有变应原系列引发的IgE，注意到抗原特异性IgE从第1周至研究结束第32周偏离基线的均值和中位数降低，所测试的变应原系列包含灰赤杨、细极链格孢、狗牙根、白桦、猫毛、枝孢属、蟑螂德国、粉尘螨螨、狗毛、榆树、约翰逊草、白栎、短豚草、艾蒿、梯牧草梯牧草属、美国白蜡树、葡萄球菌肠毒素A和葡萄球菌肠毒素B。与安慰剂相比，dupilumab显著抑制一系列血清变应原特异性IgE图7；从基线至第16周的中位数基线IQR和中位数百分比变化IQR。B.研究B在研究“B”中，测量来自涉及患有中度至严重AD的个体的临床试验的样品中的血清生物标志。患有AD的个体按1:1:1:1:1:1的比例随机化，接受16周的皮下安慰剂每周、或dupilumab100mg每4周q4w、300mgq4w、200mg每2周q2w、300mgq2w或300mg每周qw治疗。在第1天，300mg剂量组患者接受600mg负荷剂量，而200和100mg剂量组接受400mg。16周治疗期后进行16周的安全性随访总研究期32周。AD相关血清生物标志如胸腺和活化调节趋化因子TARC、肺和活化调节趋化因子PARC、骨膜蛋白、乳酸脱氢酶LDH、嗜酸性粒细胞、总IgE和抗原特异性IgE描述于美国专利申请公开号US20140072583以其整体引入作为参考中。在筛查和第32周之间的多种时间点测量的血清生物标志包括：TARC的血清水平人CCL17TARCQuantikineELISA试剂盒；R&DSystems,Minneapolis,MN,USA；血清骨膜蛋白人骨膜蛋白OSF-2DuoSet15Plate；R&DSystems；LDHRocheModularandCobasAnalyzersRocheDiagnostics,Indianapolis,IN,USA；作为分化细胞计数的部分测定的嗜酸性粒细胞计数；血清中的总IgE和抗原特异性IgE通过ImmunoCap测定ImmunoCAPRFluorescentEnzymeImmunoassay；ThermoScientific,Uppsala,瑞典测量。对于变应原特异性IgE，定量下限LLQ为0.10kUL；认为≥0.35kUL的水平是变应原致敏的证据。使用与基线值的协方差分析作为协变量，在第16周比较各dupilumab给药方案与安慰剂的血清生物标志物TARC，periostin和LDH的平均百分比变化以及总IgE和过敏原特异性IgE的中值百分比变化。用dupilumabvs安慰剂观察到血清中多种抗原特异性IgE包括对金黄色葡萄球菌肠毒素特异的那些从基线至第16周降低图8和9。实施例3：金黄色葡萄球菌皮肤建群对从参与dupilumab临床试验的个体采集的样品进行了皮肤微生物建群分析。患有中度至严重特应性皮炎AD的个体施用16个每周剂量的dupilumab200mg或安慰剂；使用dupilumab的患者在第1天接受400mg负荷剂量。在筛查和第32周之间的AD病灶和非病灶皮肤上测定金黄色葡萄球菌建群和感染。从预先测量的皮肤区域～10cmx10cm采集皮肤拭子预先用Tris-EDTA缓冲液湿润，并测试金黄色葡萄球菌的存在。裂解包含在拭子中的细菌细胞，并纯化总基因组DNA。用定量实时PCRqPCR测定来自总细菌基因组DNA的金黄色葡萄球菌femADNA的丰度。使用用来自已知CFU的金黄色葡萄球菌的基因组DNA产生的标准曲线，测定金黄色葡萄球菌的相对菌落形成单位rCFU。将金黄色葡萄球菌丰度报告为偏离基线的中位数四分位距[IQR]百分比变化。挽救药物后将数据设为缺失。未针对多样性调整变量，因此提供名义p值。Dupilumab显著降低AD病灶皮肤中的金黄色葡萄球菌丰度与安慰剂相比从基线至第16周的中位数％变化[P＝0.0125；表3]，与安慰剂相比在第16周观察到中位数金黄色葡萄球菌丰度偏离基线的整体降低图10。表3:16周治疗后AD病灶和非病灶皮肤中的金黄色葡萄球菌丰度*P0.05vs安慰剂；Q1,四分位距的下四分位数；Q3,四分位距的上四分位数；rCFU,相对菌落形成单位；qw,每周一次在非病灶AD皮肤中，与安慰剂相比dupilumab组显示金黄色葡萄球菌丰度在数值上更大的降低从基线至第16周的中位数％变化[表3；P＝0.9865]，及与安慰剂相比在第16周偏离基线的整体中位数降低图11。实施例4：dupilumab在共患PAR的不受控持续性哮喘患者中改善常年性变应性鼻炎PAR症状Dupilumab抗白介素IL-4受体-α单克隆抗体抑制IL-4和IL-13信号发放2型炎症的主要驱动信号。在一项关键性2b期研究NCT01854047中，dupilumab改善1秒钟用力呼气量、减少严重哮喘恶化、改善生活质量，且在尽管使用了中至高剂量的吸入型糖皮质激素加长效β2-激动剂ICS+LABA也未控制住的持续性哮喘患者中通常很好地耐受。这项事后分析检查dupilumab对鼻窦-鼻腔结果测试SNOT-22总得分以及通常与常年性变应性鼻炎PAR哮喘的常见共病患者中的变应性鼻炎鼻塞、流鼻涕、打喷嚏和后鼻道卡他post-nasaldischarge相关的单个项目的影响。PAR定义为在进入研究时存在≥0.35KuL的抗常年性抗原烟曲霉Aspergillusfumigatus、猫毛、粉层螨、屋尘螨、狗毛、德国蟑螂、或东方蟑螂的特异性IgE。由于可能的混淆效应，从分析中排除鼻息肉共患病患者。报告目前在3期研究NCT02414854下接受安慰剂和dupilumab方案200或300mg每2周[q2w]的意向治疗群体的数据。终点是SNOT-22总评分以及单个项目后鼻道卡他、鼻塞、流鼻涕和打喷嚏从基线至第24周的变化。在392名接受dupilumab200或300mgq2w或安慰剂的患者中，24161％名患有PAR。在PAR患者中，dupilumab300mgq2w相对于安慰剂显著改善SNOT-22总评分LS均值差-5.98[95％CI,-10.45至-1.51],P＝0.009vs.安慰剂及上文定义的全部4种变应性鼻炎相关症状鼻塞：-0.60[95％CI,-0.96至-0.25]；流鼻涕：-0.67[95％CI,-1.04至-0.31]；打喷嚏：-0.55[95％CI,-0.89至-0.21]；后鼻道卡他：-0.49[95％CI,-0.83至-0.16]；全部P0.01vs.安慰剂；dupilumab200mgq2w显示SNOT-22总评分-1.82[95％CI,-6.46至2.83],P＝0.443以及4种变应性鼻炎相关症状的数值上但非统计显著的降低。在非PAR患者中未观察到SNOT-22总评分和4种变应性鼻炎相关症状相对于安慰剂的差异。综上所述，dupilumab300mgq2w在不受控持续性哮喘和共患病PAR患者中显著改善鼻窦鼻腔症状。本发明的范围不限于本文所述的具体实施方案。实际上，对本领域技术人员而言，本发明的除本文所述的那些之外的多种修改将从前述描述和附图变得显而易见。这类修改也旨在落在所附权利要求书的范围之内。

权利要求：1.用于在个体中预防或治疗变态反应的方法，其包括：a选择血清变应原特异性IgE水平提高的个体；和b对有需要的个体施用治疗有效量的白介素-4受体IL-4R拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中通过免疫测定法测定，治疗前或治疗时的血清变应原特异性IgE水平≥0.35kUmL。3.权利要求1或2的方法，其中预防或治疗变态反应包括通过施用IL-4R拮抗剂使个体中血清变应原特异性IgE水平降低至少20％。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中个体在施用IL-4R拮抗剂后显示血清变应原特异性IgE从基线降低至少50％。5.用于在个体中预防或降低对变应性反应的易感性的方法，其包括对有需要的个体施用治疗有效量的白介素-4受体IL-4R拮抗剂。6.权利要求5的方法，其中变应性反应由变应原特异性的血清IgE变应原特异性IgE水平提高引发。7.权利要求6的方法，其中预防或降低对变应性反应的易感性包括在施用IL-4R拮抗剂后使血清变应原特异性IgE的水平从基线降低至少20％。8.权利要求5或6的方法，其中预防或降低对变应性反应的易感性包括在施用IL-4R拮抗剂后使血清变应原特异性IgE的水平从基线降低至少50％。9.用于在个体中降低血清变应原特异性IgE水平的方法，其包括对有需要的个体施用治疗有效量的白介素-4受体IL-4R拮抗剂。10.权利要求9的方法，其中施用后血清变应原特异性IgE水平从基线降低至少20％。11.权利要求9的方法，其中施用后血清变应原特异性IgE水平从基线降低至少50％。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中变应原源自选自灰赤杨、细极链格孢、狗牙根、白桦、猫毛、枝孢属、蟑螂德国、粉尘螨螨、屋尘螨、狗毛、榆树、约翰逊草、白栎、短豚草、艾蒿、梯牧草梯牧草属、美国白蜡树、白假丝酵母、粃糠状鳞斑霉、正圆瓶形酵母、霉菌、葡萄球菌肠毒素A和葡萄球菌肠毒素B的来源。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4Rα的抗体或其抗原结合片段。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂按约75mg至约600mg的剂量施用。15.权利要求14的方法，其中IL-4R拮抗剂按约300mg的剂量施用。16.权利要求14的方法，其中IL-4R拮抗剂按约200mg的剂量施用。17.权利要求1-13中任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂作为起始剂量后跟随一个或多个第二剂量施用，其中各第二剂量在前一个剂量后1至4周施用。18.权利要求17的方法，其中起始剂量包含约75mg至约600mg的IL-4R拮抗剂。19.权利要求17或18的方法，其中各第二剂量包含约75mg至约600mg的IL-4R拮抗剂。20.权利要求17-19中任一项的方法，其中起始剂量包含约600mg，各第二剂量包含约300mg的IL-4R拮抗剂。21.权利要求17-19中任一项的方法，其中起始剂量包含约400mg，各第二剂量包含约200mg的IL-4R拮抗剂。22.权利要求17-21中任一项的方法，其中各第二剂量在前一个剂量后一周施用。23.权利要求17-21中任一项的方法，其中各第二剂量在前一个剂量后2周施用。24.权利要求1-23中任一项的方法，其中个体患有选自特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎、食物变态反应和嗜酸细胞性食管炎的疾病或障碍。25.权利要求1-24中任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂皮下对个体施用。26.权利要求1-25中任一项的方法，其中在IL-4R拮抗剂之前、之后或与IL-4R拮抗剂同时对个体施用第二治疗剂。27.权利要求26的方法，其中第二治疗剂选自抗组胺、全身性免疫治疗、糖皮质激素、长效β2激动剂、肿瘤坏死因子TNF抑制剂、白介素1IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、非类固醇抗炎药NSAID和干扰素-γIFNγ。28.权利要求1-27中任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4Rα并阻止IL-4和或IL-13与1型或2型IL-4受体相互作用的抗体或其抗原结合片段。29.权利要求28的方法，其中抗IL-4Rα抗体阻止IL-4和IL-13与1型和2型IL-4受体二者相互作用。30.权利要求28或29的方法，其中抗IL-4Rα抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:1的重链可变区HCVR的重链互补决定区HCDR，及含有氨基酸序列SEQIDNO:2的轻链可变区LCVR的轻链互补决定区LCDR。31.权利要求28或29的方法，其中抗IL-4Rα抗体包含三个重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3和三个轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1包含氨基酸序列SEQIDNO:3，HCDR2包含氨基酸序列SEQIDNO:4，HCDR3包含氨基酸序列SEQIDNO:5，LCDR1包含氨基酸序列SEQIDNO:6，LCDR2包含氨基酸序列SEQIDNO:7，LCDR3包含氨基酸序列SEQIDNO:8。32.权利要求31的方法，其中重链可变区HCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:1，轻链可变区LCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:2。33.权利要求30-32中任一项的方法，其中抗IL-4Rα抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:9的重链和含有氨基酸序列SEQIDNO:10的轻链。34.权利要求1-32中任一项的方法，其中IL-4R拮抗剂是dupilumab或其生物等同物。35.白介素-4受体IL-4R拮抗剂的用途，用于在血清变应原特异性IgE水平提高的个体中预防或治疗变态反应。36.白介素-4受体IL-4R拮抗剂的用途，用于制备用于在血清变应原特异性IgE水平提高的个体中预防或治疗变态反应的药物。37.用于在血清变应原特异性IgE水平提高的个体中预防或治疗变态反应的药物组合物，其中组合物包含治疗有效量的白介素-4受体IL-4R拮抗剂。

百度查询： 瑞泽恩制药公司;赛诺菲生物技术公司 用于通过施用IL-4R拮抗剂来预防或治疗变态反应的方法

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