申请/专利权人：海南长春花药业有限公司

申请日：2022-08-19

公开（公告）日：2024-03-22

公开（公告）号：CN115260043B

主分类号：C07C213/00

分类号：C07C213/00;C07C213/08;C07C215/60;C07C51/41;C07C59/255;C07D233/56;C07C239/20

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.22#授权;2022.11.18#实质审查的生效;2022.11.01#公开

摘要：本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，包括：Boc‑L‑丙氨酸与羰基二咪唑反应，形成具有酰基咪唑的中间体，再与二甲羟胺盐酸盐反应，纯化后得到中间品1；中间品1与3‑甲氧苯基溴化镁反应，纯化后得到中间品2；中间品2与二异丁基氢化铝进行氧化还原反应，纯化后得到中间品3；中间品3与三溴化硼溶液反应，再与酒石酸进行成盐，得到重酒石酸间羟胺。本发明的方法具有条件温和、对设备及环境要求低、操作简单、产品纯度高、收率高、所需试剂价格低廉等优点，适合工业化生产。

主权项：1.一种重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于，包括：S10中间品1的制备步骤：Boc-L-丙氨酸与羰基二咪唑形成具有酰基咪唑的中间体，再与二甲羟胺盐酸盐反应，纯化后得到中间品1；S10中间品1的制备步骤中，具体过程如下：氮气保护下，将Boc-L-丙氨酸溶于二氯甲烷中，温度控制在-10℃～10℃，加入羰基二咪唑，室温反应，加入二甲羟胺盐酸盐，反应16～20h，反应完全，减压蒸馏除去有机溶剂，滴加水至没过产物，搅拌，过滤烘干得到中间品1；S10中间品1的制备步骤中，所述二氯甲烷的用量应为Boc-L-丙氨酸质量的10～15倍；羰基二咪唑的用量与Boc-L-丙氨酸物质的量比为1～2：1；二甲羟胺盐酸盐的用量应为Boc-L-丙氨酸物质的量比为1～2：1；S20中间品2的制备步骤：中间品1与3-甲氧苯基溴化镁进行格氏反应，纯化后得到中间品2；S20中间品2的制备步骤中，具体过程如下：氮气保护下，向中间品1加入四氢呋喃形成悬浊液，温度控制在-15℃～-5℃，加入3-甲氧苯基溴化镁，室温反应至完全，滴加盐酸调pH值，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，用异丙醇析晶得到中间品2；S20中间品2的制备步骤中，所述四氢呋喃的用量应为中间品1质量的10～20倍；所述3-甲氧苯基溴化镁的浓度为1molL，3-甲氧苯基溴化镁的用量与中间品1物质的量比为2～3：1；所述盐酸的浓度为1molL，所述盐酸的用量与中间品1物质的量比为2～3：1；所述异丙醇的用量应为中间品1质量的5～25倍；S30中间品3的制备步骤：中间品2与二异丁基氢化铝进行氧化还原反应，纯化后得到中间品3；S30中间品3的制备步骤中，冰水浴、氮气保护下，向异丙醇滴加二异丁基氢化铝溶液，搅拌，加入中间品2，40℃～60℃下反应至完全，滴加硫酸氢钾溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，得到中间品3；S30中间品3的制备步骤中，所述二异丁基氢化铝的浓度为1.5molL，二异丁基氢化铝的用量与中间品2物质的量比为0.2～0.8：1；所述硫酸氢钾溶液的浓度为1molL，硫酸氢钾溶液的用量与中间品2物质的量比为0.2～0.8：1，搅拌时间为0.5小时；S40重酒石酸间羟胺的制备步骤：中间品3与三溴化硼溶液反应，再与酒石酸进行成盐，得到重酒石酸间羟胺；S40重酒石酸间羟胺的制备步骤中，具体过程如下：氮气保护下，向三溴化硼溶液中，加入中间品3的二氯甲烷溶液，室温反应4～6h，滴加异丙醇，搅拌0.5h，减压除去有机溶剂，滴加氢氧化钾的乙醇溶液，调节pH值至9～11，过滤，减压除去有机溶剂，滴至酒石酸的乙醇溶液中，过滤，减压干燥，得到重酒石酸间羟胺；S40重酒石酸间羟胺的制备步骤中，所述三溴化硼溶液的浓度为2molL，三溴化硼溶液的用量与中间品3物质的量比为3～5：1；所述中间品3和二氯甲烷的质量体积比为：1：15～25gml；所述异丙醇的用量应为中间品3质量的5～10倍；所述氢氧化钾的乙醇溶液浓度为56～112：1gL；所述酒石酸的用量与中间品3物质的量比为1～2：1，所述酒石酸的乙醇溶液浓度为1～2：10gml。

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