申请/专利权人：四川科伦药物研究院有限公司

申请日：2019-06-20

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN110305118B

主分类号：C07D407/12

分类号：C07D407/12

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.02#授权;2022.06.21#实质审查的生效;2019.10.08#公开

摘要：本发明公开了一种适合工业化生产恩格列净的合成方法，将式II化合物经还原反应得到式I化合物，然后将式I化合物去除保护基制得。本发明采用的恩格列净合成方法工艺简单，只需一步还原反应，有效降低了高毒性、高危险性化学品的反复使用；另外，中间体采用衍生保护再纯化地方法，能有效地进行过程控制，提高了产品质量；具有较强的实际应用价值，适合工业生产。

主权项：1.一种恩格列净的合成方法，其特征在于：由式II化合物经还原反应得到式I化合物；式I化合物去除保护基制得恩格列净； 其中，R为羟基保护基；R1为C1-4烷基；所述的还原反应在路易斯酸和反应溶剂存在下，与还原剂进行反应；所述的路易斯酸为无水三氯化铝；所述的还原剂为苯硅烷；所述还原反应的反应温度为20℃至45℃。

全文数据：一种适合工业生产恩格列净的合成方法技术领域本发明涉及药物合成方法，尤其涉及一种适合工业化生产恩格列净的合成方法。背景技术恩格列净Empagliflozin，分子式：C23H27ClO7，化学名：1S-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[3S-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇。恩格列净于2014年8月由美国FDA批准上市，由礼来和勃林格殷格翰两大知名药企联合研发，属于SGLT2抑制剂类药物，通过抑制在肾脏中表达的SGLT2来降低血浆中的葡萄糖含量，主要用于治疗患有2型糖尿病的成年人，其结构式为：恩格列净现有合成方法：合成方法一：CN102574829B报道了一种合成恩格列净的方法：4-[[3S-四氢-3-呋喃]氧基]苯基]-5-碘-2-氯苯基甲酮，在四甲基二硅氧醚作用下还原得到3S-3-[4-[5-碘-2-氯苯基甲基]苯氧基]四氢呋喃，格式反应后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生缩合生成半缩酮，甲磺酸催化下再与甲醇成醚反应生成1,5-脱水-1-甲氧基-C-[4-氯-3-[[4-[[3S-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，经三氯化铝三乙基硅烷还原后得到恩格列净。合成方法二：专利CN101193903B报道了一种合成恩格列净的方法：将5-溴-2-氯苯基4-甲氧苯基甲酮经过羰基还原，甲氧基水解，羟基保护得到中间体，正丁基锂格式反应后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生缩合生成半缩酮，甲磺酸催化下再与甲醇发生成醚反应，经三氟化硼乙醚三乙基硅烷还原后再与S-+-3-对甲苯磺酰基四氢呋喃取代得到恩格列净。现有技术存在的缺点如下：方法一：专利CN102574829B中恩格列净的制备方法涉及的还原反应较多，有两步反应需要用到三氯化铝和还原剂，不仅操作繁琐，还会产生大量废酸，后处理复杂；另外，上述还原反应还应在严格无水条件下进行，水分存在会导致酸性条件下产生较多副产物杂质，恩格列净总收率较低；故，该制备方法不适合工业生产。方法二：专利CN101193903B中的制备方法路线长，工艺成本高，并且同样有较多的还原反应，需要多次使用路易斯酸和还原剂，且中间体精制纯化难度大，制备过程中无法进行质量控制，恩格列净总收率较低，因而不适合工业生产。因此，需要一种更为简单、高效、环保及适合工业生产的恩格列净合成方法。发明内容本发明提供了一种新的恩格列净的合成方法。本发明提供了一种恩格列净的合成方法，首先将式II化合物经还原反应得到式I化合物，然后将式I化合物去除保护基制得；其中，R为羟基保护基，优选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和叔丁酰基中的一种；R1为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。在一些实施方案中，所述的还原反应在在路易斯酸和反应溶剂存在下，与还原剂进行反应；优选地，所述的还原反应的反应温度为20℃至45℃；优选地，所述还原反应还包括在氮气保护下进行；优选地，所述的式II化合物、路易斯酸与还原剂的反应摩尔比为1：2-5：2-6，更优选，摩尔比为1：2.5：3。在一些实施方案中，所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、无水三氯化铝、溴化铁或四氯化锡，优选为无水三氯化铝。在一些实施方案中，所述的反应溶剂为选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或二氯甲烷，优选为乙腈。在一些实施方案中，所述的还原剂为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、三异丙基硅烷、三三甲基硅基硅烷、二甲基苯基硅烷、苯硅烷、二苯基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；优选为苯硅烷。在一些实施方案中，所述的式II化合物是通过将式III化合物与酰化试剂进行酰化反应制备得到；其中，R1为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。在一些实施方案中，所述的酰化反应是在缚酸剂存在下与酰化试剂进行酰化反应；优选地，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、N-甲基吗啉或碳酸钠中的一种或多种，更优选所述的缚酸剂为4-二甲氨基吡啶和N-甲基吗啉的混合；优选地，所述酰化反应的酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐。在一些实施方案中，所述化合物II可在有机溶剂中进行纯化，有效控制中间体的杂质含量；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷、正己烷或甲叔醚。在一些实施方案中，式III化合物是通过以下步骤制备得到：步骤1：将式IV化合物与锂的烷基衍生物反应；步骤2：将步骤1所得产物再与式V化合物加成反应，再与醇R3OH在酸性条件下反应得到式III化合物；其中，R1为C1-4烷基；R2为C1-4烷基硅基；R3表示C1-4烷基；X为卤素。在一些实施方案中，所述步骤1的反应是在反应温度在-100℃至-60℃，反应溶剂为甲苯或四氢呋喃的条件下进行；所述的锂的烷基衍生物为正丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂；优选地，所述反应温度为-80℃至-70℃；优选地，所述的反应在氮气保护下进行；优选地，应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂，更优选地，反应溶剂中甲苯与四氢呋喃的体积比为1-5：1-2，更优选体积比为2:1。在一些实施方案中，所述步骤2的加成反应在惰性溶剂中进行；所述的酸选自甲烷磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化氢或氯化氢溶液；所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；优选地，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃或正己烷。本发明恩格列净的合成方法工艺简单，只需一步还原反应，有效降低了高毒性、高危险性化学品的反复使用；中间体采用衍生保护再纯化地方法，能有效地进行过程控制，提高了产品质量恩格列净纯度＞99.9％，单杂＜0.10％；具有较强的实际应用价值，适合工业生产。具体实施方式为了使本发明要解决的技术问题和控制方案更清楚，结合实例对本发明进行详细说明。本发明实例以2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯化合物V-1和4-[[3S-四氢-3-呋喃]氧基]苯基]-5-溴-2-氯苯基甲酮化合物IV-1为原料制备恩格列净产品。实施例1：步骤1：化合物III-1的制备将化合物IV-1117g和甲苯四氢呋喃混合溶剂体积比2:1，总体积700mL加入四口瓶中，搅拌混合均匀。氮气保护下，将体系内温降至-80℃，然后滴加93g2.5M正丁基锂的正己烷溶液。加毕，搅拌20分钟后滴加300g化合物V-1的甲苯溶液150g化合物V-1用等量甲苯稀释。加毕，保温搅拌2小时。继续滴加甲烷磺酸甲醇混合溶液59g230g。加毕，将体系升温至30℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液加入至500ml饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，再加入1000ml乙酸乙酯搅拌萃取两次，再用500ml饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，所得浓缩物用甲醇加热溶解后滴入正己烷中固化析出固体，过滤得化合物III-1直接进行下一步投料。步骤2：化合物II-1的制备将化合物III-1加入800ml乙酸乙酯中溶解，加入5g4-二甲氨基吡啶和140gN-甲基吗啉。氮气保护下，将体系内温降至5℃，滴加105g乙酰氯。加毕，30℃搅拌反应4小时。反应结束，将反应液加入1000ml纯化水中淬灭，补加500ml乙酸乙酯搅拌溶解萃取有机层，再用500ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩除去溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯正己烷混合溶剂重结晶，得化合物II-1116g，纯度98.8％。步骤3：化合物I-1的制备将化合物II-1加入600g乙腈中溶解，氮气保护下加入57g苯硅烷，搅拌混匀后分批加入58g无水三氯化铝，45℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液加入300ml纯化水中淬灭，加入500ml乙酸乙酯萃取有机相；再用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入500ml纯化水升温至50℃搅拌析出白色固体。降温离心，干燥得化合物I-195g，纯度98.2％。步骤4：恩格列净的制备将化合物I-1加入200ml四氢呋喃中溶解，再加入20ml纯化水和32g氢氧化锂一水合物，30℃搅拌反应2h。反应结束后，减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯水体积比5:3升温至50℃溶解，萃洗。有机相减压浓缩至干得恩格列净粗品。用异丙醇乙酸异丙酯回流溶解恩格列净粗品，梯度降温析晶。析晶完毕，离心干燥，得恩格列净55g，纯度99.91％。实施例2：步骤1：化合物III-1的制备将化合物IV-18.0Kg和甲苯四氢呋喃混合溶剂体积比2:1，总体积48.0L加入200L超低温反应釜中，搅拌混合均匀。氮气保护下，将体系内温降至-80℃，然后滴加6.4Kg2.5M正丁基锂的正己烷溶液。加毕，搅拌30分钟后滴加20.6Kg化合物V-1的甲苯溶液10.3kg化合物V-1用等量甲苯稀释。加毕，保温搅拌2小时。继续滴加甲烷磺酸甲醇混合溶液4.0Kg15.7Kg。加毕，将体系升温至30℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液加入至34.2Kg饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，再加入54.5Kg乙酸乙酯搅拌萃取两次，再用34.2Kg饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，所得浓缩物用甲醇加热溶解后滴入正己烷中固化析出固体，过滤得化合物III-1直接进行下一步投料。步骤2：化合物II-1的制备将化合物III-1加入43.5Kg乙酸乙酯中溶解，加入340g4-二甲氨基吡啶和9.6Kg三乙胺。氮气保护下，将体系内温降至5℃，滴加9.3Kg乙酸酐。加毕，30℃搅拌反应4小时。反应结束，将反应液加入68.4Kg纯化水中淬灭，补加27.5Kg乙酸乙酯搅拌溶解萃取有机层，再用34.2Kg饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩除去溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯正己烷混合溶剂重结晶，得化合物II-18.14Kg，纯度98.10％。步骤3：化合物I-1的制备氮气保护下，将化合物II-1加入41.0Kg乙腈中，分批加入4.1Kg无水三氯化铝，搅拌溶解后滴加4.0Kg苯硅烷，45℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液加入20.5Kg纯化水中淬灭，加入27.5Kg乙酸乙酯萃取有机相；再用13.7Kg饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入32.4Kg纯化水升温至50℃搅拌析出白色固体。降温离心，干燥得化合物I-16.38Kg，纯度98.9％。步骤4：恩格列净的制备将化合物I-1加入13.7L四氢呋喃和6.8L甲醇中溶解，再加入1.4L纯化水和2.1Kg氢氧化锂一水合物，30℃搅拌反应2h。反应结束后，减压浓缩至干，残余物用45L乙酸乙酯水体积比5:3升温至50℃溶解，萃洗。有机相减压浓缩至干得恩格列净粗品。用异丙醇乙酸异丙酯回流溶解恩格列净粗品，梯度降温析晶。析晶完毕，离心干燥，得恩格列净3.22Kg，纯度99.95％。实施例3：步骤1：化合物III-1的制备将化合物IV-120.0Kg和甲苯四氢呋喃混合溶剂体积比2:1，总体积约120L加入500L超低温反应釜中，搅拌混合均匀。氮气保护下，将体系内温降至-80℃，然后滴加15.9Kg2.5M正丁基锂的正己烷溶液。加毕，搅拌30分钟后滴加51.2Kg化合物V-1的甲苯溶液25.6kg化合物V-1用等量甲苯稀释。加毕，保温搅拌2小时。继续滴加甲烷磺酸甲醇混合溶液10.0Kg39.3Kg。加毕，将体系升温至30℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液加入至85.5Kg饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，再加入140Kg乙酸乙酯搅拌萃取两次，再用85.5Kg饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩除去溶剂，所得浓缩物用甲醇加热溶解后滴入正己烷中固化析出固体，过滤得化合物III-1直接进行下一步投料。步骤2：化合物II-1的制备将化合物III-1加入110Kg乙酸乙酯中溶解，加入850g4-二甲氨基吡啶和23.9KgN-甲基吗啉。氮气保护下，将体系内温降至5℃，滴加17.9g乙酰氯。加毕，30℃搅拌反应4小时。反应结束，将反应液加入170.0Kg纯化水中淬灭，补加70.0Kg乙酸乙酯搅拌溶解萃取有机层，再用85.0Kg饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩除去溶剂。所得剩余物用乙酸乙酯正己烷混合溶剂重结晶，得化合物II-119.20Kg，纯度98.01％。步骤3：化合物I-1的制备将化合物II-1加入100Kg乙腈中溶解，氮气保护下加入9.4Kg苯硅烷，搅拌混匀后分批加入9.7Kg无水三氯化铝，45℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液加入51.0Kg纯化水中淬灭，加入70.0Kg乙酸乙酯萃取有机相；再用35.0Kg饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入85.0Kg纯化水升温至50℃搅拌析出白色固体。降温离心，干燥得化合物I-115.96Kg，纯度98.30％。步骤4：恩格列净的制备将化合物I-1加入30.0Kg四氢呋喃和13.0Kg甲醇中溶解，再加入2.7Kg纯化水和5.5Kg氢氧化锂一水合物，30℃搅拌反应2h。反应结束后，50℃减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯水体积比5:3升温至50℃溶解，萃洗。有机相减压浓缩至干得恩格列净粗品。用异丙醇乙酸异丙酯回流溶解恩格列净粗品，梯度降温析晶。析晶完毕，离心干燥，得恩格列净8.60Kg，纯度99.88％。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以上实施例形式的具体实施方式，是对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以上的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

权利要求：1.一种恩格列净的合成方法，将式I化合物去除保护基制得，其特征在于：式I化合物由式II化合物经还原反应得到；其中，R为羟基保护基，优选自乙酰基、苄基、苯甲酰基、特戊酰基和叔丁酰基中的一种；R1为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的还原反应在路易斯酸和反应溶剂存在下，与还原剂进行反应；优选地，所述还原反应的反应温度为20℃至45℃；优选地，所述还原反应还包括在氮气保护下进行；优选地，所述的式II化合物、路易斯酸与还原剂的反应摩尔比为1：2-5：2-6。3.根据权利要求2所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、无水三氯化铝、溴化铁或四氯化锡。4.根据权利要2或3所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或二氯甲烷。5.根据权利要求2-4任一项所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的还原剂选自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、三异丙基硅烷、三三甲基硅基硅烷、二甲基苯基硅烷、苯硅烷、二苯基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。6.根据权利要求1-5任一项所述的恩格列净的合成方法，其特征在于：所述的式II化合物是通过将式III化合物与酰化试剂进行酰化反应制备得到；其中，R1为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。7.根据权利要求6所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述的酰化反应是在缚酸剂存在下与酰化试剂进行酰化反应；优选地，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、N-甲基吗啉或碳酸钠中的一种或多种；优选地，所述酰化反应的酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐。8.根据权利要求6或7所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，式III化合物是通过以下步骤制备得到：步骤1：将式IV化合物与锂的烷基衍生物反应；步骤2：将步骤1所得产物再与式V化合物加成反应，再与醇R3OH在酸性条件下反应得到式III化合物；其中，R1为C1-4烷基；R2为C1-4烷基硅基；R3表示C1-4烷基；X为卤素。9.根据权利要求8所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述步骤1的反应是在反应温度为-100℃至-60℃、反应溶剂为甲苯或四氢呋喃的条件下进行；所述的锂的烷基衍生物选自正丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂；优选地，所述反应温度为-80℃至-70℃；优选地，所述的反应在氮气保护下进行；优选地，反应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂，更优选的，反应溶剂中甲苯与四氢呋喃的体积比为1-5：1-2。10.根据权利要求8或9所述的恩格列净的合成方法，其特征在于，所述步骤2的加成反应在惰性溶剂中进行；所述的酸选自甲烷磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化氢或其溶液；所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；优选地，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃或正己烷。

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