申请/专利权人：联宁(苏州)生物制药有限公司

申请日：2022-05-20

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN114874287B

主分类号：C07K5/062

分类号：C07K5/062;A61K47/65;A61K47/68;A61P35/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.02#授权;2022.08.26#实质审查的生效;2022.08.09#公开

摘要：本发明提供了一种抗体偶联药物‑连接子LND1042的合成方法。该合成方法包括：将化合物VC‑PAB和MPB‑OSu在第一溶剂中搅拌，加入DIPEA，反应得到MPB‑VC‑PAB；将MPB‑VC‑PAB在第一溶剂中搅拌，加入DNPC和DIPEA反应得到MPB‑VC‑PAB‑PNP；将PNU‑TBS溶于第二溶剂中，加入TBAF，反应得到PNU‑159682；将PNU‑159682溶于第三溶剂，加入DNPC、三乙胺、N，N′‑二甲基乙二胺，0‑5℃反应1h‑2h，得到PNU‑DMAE；将MPB‑VC‑PAB‑PNP和PNU‑DMAE溶于第一溶剂中，冰浴降温0‑5℃搅拌5‑10min，加入DIPEA，升温20‑25℃反应2‑3h，得到MPB‑VC‑PAB‑DMAE‑PNU159682。

主权项：1.一种抗体偶联药物-连接子LND1042的合成方法，该合成方法包括以下步骤：将化合物VC-PAB和4-4-马来酰亚胺基苯基丁酸琥珀酰亚胺酯在第一溶剂中搅拌，加入N,N'-二异丙基乙胺,反应1.5h-2h，反应液滴加入混合溶剂，固体析出，抽滤，烘干，得到MPB-VC-PAB；所述制备MPB-VC-PAB时，所述VC-PAB、4-4-马来酰亚胺基苯基丁酸琥珀酰亚胺酯、第一溶剂、N,N'-二异丙基乙胺的混合摩尔比为1.0eq：1.0eq-1.5eq：10V-20V：2.0eq-2.5eq；将所述MPB-VC-PAB在第一溶剂中搅拌，加入二对硝基苯碳酸酯和N,N'-二异丙基乙胺反应2.5h-4h，反应液滴入混合溶剂，固体析出，抽滤，烘干，得到MPB-VC-PAB-PNP；所述制备MPB-VC-PAB-PNP时，所述MPB-VC-PAB、第一溶剂、二对硝基苯碳酸酯和N,N'-二异丙基乙胺的混合摩尔比为1.0eq：10V-20V：1.0eq-1.5eq：2.0eq-2.5eq；将所述PNU-TBS溶于第二溶剂中，降温至-5至0℃加入四丁基氟化铵，反应20-30min，分液萃取，干燥浓缩，得到化合物PNU-159682；所述制备PNU-159682时，所述PNU-TBS、第二溶剂、四丁基氟化铵的混合摩尔比为1.0eq：10V-20V：1.0eq-3.0eq；将所述PNU-159682溶于第三溶剂，加入二对硝基苯碳酸酯，冰水搅拌降温0-5℃，加入三乙胺、检测原料转化完全，得到中间体PNU-PNP，加入N,N'-二甲基乙二胺，0-5℃反应1h-2h，检测体系反应完毕，反应液浓缩，中压反相过柱纯化冻干，得到化合物PNU-DMAE；所述制备PNU-DMAE时，所述PNU-159682、第三溶剂、二对硝基苯碳酸酯、三乙胺、N,N'-二甲基乙二胺的混合摩尔比为1.0eq：10V-20V：2.0eq-3.0eq：2.0eq-3.0eq：1.5eq-2.5eq；将所述MPB-VC-PAB-PNP和所述PNU-DMAE溶于第一溶剂中，冰浴降温0-5℃搅拌5-10min，加入N,N'-二异丙基乙胺，自然升温20-25℃反应2-3h，检测原料反应完毕，中压反相制备，收集洗脱液，冻干，得到MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682；所述制备MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682时，所述PMPB-VC-PAB-PNP、PNU-DMAE、第一溶剂、N,N'-二异丙基乙胺的混合摩尔比为1.0eq：1.0eq：10V-20V：2.0eq-3.0eq。

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权利要求：

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