申请/专利权人：林伯士克莱奥公司

申请日：2022-06-21

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN117858865A

主分类号：C07D207/30

分类号：C07D207/30;A61K31/44;C07D213/02

优先权：["20210621 US 63/202,693","20220418 US 63/363,133"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.04.09#公开

摘要：本发明提供了化合物、其组合物和使用其抑制Cbl‑b并治疗各种Cbl‑b介导的疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状与调节涉及Cbl‑b的免疫系统相关。化合物也可用于生物学和病理学现象中的Cbl‑b酶的研究；对发生在身体组织中的泛素化的研究；以及在体外或体内对新Cbl‑b抑制剂或细胞周期、DNA修复、分化、先天免疫和适应性免疫的其它调节剂的比较评价。

主权项：1.一种式I化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环；每个R1独立地是氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、-CHF2、-CF3、-OR、-SR、-NR2、-SO2R、-SO2NR2、-SOR、-SONR2、-COR、-COOR、-CONR2、-CONROR、-OCOR、-OCONR2、-NRCOOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCNRNR2、-NRNR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-N＝SOR2、-SNROR、-NRSOR、-NRCN、-PORNR2、-POROR或-POR2；或任选地经取代的C1-6脂肪族；Z1是C或N；Z2是C或N；Rb、Rc、Rd和Re中的每一者独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-CHF2、-CF3、-OR、-SR、-NR2、-SO2R、-SO2NR2、-SOR、-SONR2、-COR、-COOR、-CONR2、-CONROR、-OCOR、-OCONR2、-NRCOOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCNRNR2、-NRNR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-N＝SOR2、-SNROR、-NRSOR、-NRCN、-PORNR2、-POROR或-POR2；或者Rb、Rc、Rd和Re中的每一者独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；其中如果化合价不允许，则Rc和Re不存在；或者Rb和Rc与Z1一起形成选自以下的任选地经取代的基团：3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；5-6元单环芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或者Rd和Re与Z2一起形成选自以下的任选地经取代的基团：3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；5-6元单环芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或者Rb和Rd与其各自所连接的原子一起形成其中环B是二价苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；每个R2独立地是氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、-CHF2、-CF3、-OR、-CH2OR、-OCH2C≡CR、-CH2NR2、-SR、-NR2、-SO2R、-SO2NR2、-SOR、-SONR2、-COR、-COOR、-CONR2、-CONROR、-OCOR、-OCONR2、-NRCOOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCNRNR2、-NRNR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-N＝SOR2、-SNROR、-NRSOR、-NRCN、-PORNR2、-POROR或-POR2；或任选地经取代的C1-6脂肪族；环C是二价苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环；每个R3独立地是氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、-CHF2、-CF3、-OR、-SR、-NR2、-SO2R、-SO2NR2、-SOR、-SONR2、-COR、-COOR、-CONR2、-CONROR、-OCOR、-OCONR2、-NRCOOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCNRNR2、-NRNR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-N＝SOR2、-SNROR、-NRSOR、-NRCN、-PORNR2、-POROR或-POR2；或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基环；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；或者两个R3基团和每个R3基团所连接的原子任选地一起形成稠合3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；稠合5-6元单环芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的稠合3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环；环D是3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有0-5个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-10元饱和或部分不饱和螺双环；或具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或不饱和稠合双环；每个R8独立地是氢、氧代、卤素、-CN、-NO2、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OR、-SR、-SF5,-NR2、-SO2R、-SO2NR2、-SOR、-SONR2、-COR、-COOR、-CONR2、-CONROR、-OCOR、-OCONR2、-NRCOOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCNRNR2、-NRNR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-N＝SOR2、-SNROR、-NRSOR、-NRCN、-PORNR2、-POROR或-POR2或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；L是共价键；或者L是C1-4二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链中的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-CR2-、-NR-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SONR-、-NRSO-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR-、-NRCO-、-CONRO-、-ONRCO-、-OCONR-、-NRCOO-或-NRCONR-；R9是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SO2R、-SO2NR2、-SOR、-SONR2、-CF2R、-CF3、-CR2OR、-CR2NR2、-COR、-COOR、-CONR2、-CONROR、-OCOR、-OCONR2、-CSNR2、-NRCOOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCNRNR2、-NRNR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-N＝SOR2、-SNROR、-NRSOR、-NRCN、-SiORR2、-SiR3、-PORNR2、-POROR或-POR2；或者R9是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-10元饱和或部分不饱和螺双环；以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元部分芳香族或杂芳香族双环杂环；R1、R2、R3、R8和R9的每个实例独立地且任选地被RA的v个实例取代，其中每个RA独立地是氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SO2R、-SO2NR2、-SOR、-SONR2、-CR2OR、-COR、-COOR、-CONR2、-CONROR、-OCOR、-OCONR2、-NRCOOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCNRNR2、-NRNR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-N＝SOR2、-SNROR、-NRSOR、-NRCN、-PORNR2、-POROR、-POR2；或者是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；萘基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-10元饱和或部分不饱和螺环；以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-11元饱和或部分不饱和双环杂环；每个R独立地是氢、-CN、卤素或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；苯基；萘基；3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-10元饱和或部分不饱和螺环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6-11元饱和或部分不饱和双环碳环；或者：同一原子上的两个R基团与所述原子任选地一起形成任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；q是0、1、2或3；t是0或1；v的每个实例独立地是0、1、2、3、4或5；w是0或1；并且其中表示单键或双键。

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