申请/专利权人：南通海智医药科技有限公司;上海交通大学;上海理工大学

申请日：2020-12-04

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN112466414B

主分类号：G16C20/50

分类号：G16C20/50;G16C20/90

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.09#授权;2023.11.24#著录事项变更;2021.03.26#实质审查的生效;2021.03.09#公开

摘要：本发明涉及生物技术领域，具体涉及蛋白药物活性的分子保护及其处方设计方法，发明人以计算结构生物学为基础，运用高性能计算技术，从构建药物、辅料以及溶剂的分子结构‑性质‑功能数据库入手，优化计算方法，针对不同蛋白药物冻干体系，从分子层面精准解析活性保护剂对蛋白药物生物活性的冻干保护机制，将量化指标与计算机模拟结果建立逻辑关系，实现冻干工艺从经验模式向理论指导模式的转变，开发了冻干保护剂和冻干复合处方筛选和设计系统，解决了冻干过程中蛋白药物活性不稳定性、质量不均一等问题，真正实现针对不同蛋白药物的个性化冷冻干燥和生产，为生物制剂的冻干工艺和冻干质量提供了有效保障。

主权项：1.蛋白药物活性的分子保护处方设计方法，其特征在于，提供蛋白药物活性的分子保护处方设计方法，包括如下步骤：S1：构建活性保护剂在蛋白药物表面的选择性吸附保护层；S2：计算选择性吸附保护层和蛋白药物的分子间相互作用，二者之间的相互作用包括静电作用、范德华作用和氢键作用，进而得出活性保护剂和蛋白药物的平均相互作用势能Edocki，并对相互作用势能Edocki进行排序，从而得到特定蛋白药物和活性保护剂的平均相互作用强弱顺序再进行活性保护剂的筛选，具体的，所述活性保护剂的筛选包括以下步骤：S21：溶剂化校正：获得活性保护剂在蛋白药物分子表面的最佳吸附构象，由最佳吸附构象通过原子面积积分准确计算得到活性保护剂与蛋白药物结合后的裸露分子表面积Sguest-nakedi，进而得到活性保护剂与蛋白药物结合后的裸露分子表面所产生的溶剂化作用能Eguest-soli；S22：活性保护剂的筛选：溶剂化矫正后的蛋白药物与数据库中各活性保护剂的相互作用能Edock-soli为真空条件下的活性保护剂和蛋白药物的平均相互作用势能Edocki减去活性保护剂与蛋白药物结合后的裸露分子表面所产生的溶剂化作用能Eguest-soli，当EdockiEguest-soli时，Edock-soli为负值，保护剂i倾向于亲蛋白药物，属于直接保护作用，Edocki和Edock-soli越负，直接保护作用也越强，处方中主客体添加摩尔比例为1：5*Ndocki～1：10*Ndocki时，达到最佳直接保护效果，Ndocki是第i种活性保护剂在蛋白药物分子表面的吸附分子数；当EdockiEguest-soli时，Edock-soli为正值，保护剂i倾向于亲溶剂，如果是水溶剂则属于间接保护作用，蛋白药物冻干时，在一定程度上会抑制冰晶的成核和生长，处方中主客体添加摩尔比例为1：5*Nguest-dock-wi～1：50*Nguest-dock-wi时，达到最佳直接保护效果，其中Nguest-dock-wi为客体分子周围结合水分子的数目；S3：计算各活性保护剂在蛋白药物分子表面的选择性吸附作用强度：通过分别计算蛋白药物分子表面与数据库中各活性保护剂的相互作用，获得二者选择性吸附作用的具体数值。

全文数据：

权利要求：

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