申请/专利权人：埃克塞里艾克西斯公司

申请日：2019-01-25

公开（公告）日：2024-04-05

公开（公告）号：CN117820226A

主分类号：C07D215/48

分类号：C07D215/48;C07D401/12;C07F9/60;C07D405/12;C07D401/06;C07D413/04;C07D498/04;C07D401/04;C07D405/04;A61K31/4709;A61K31/5377;A61K31/675;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02

优先权：["20180126 US 62/622,702","20181109 US 62/758,321"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.23#实质审查的生效;2024.04.05#公开

摘要：本发明公开了式I的化合物。式I的化合物抑制、调控和或调节激酶受体，特别是与如上所述的细胞活性变化相关的Axl和Mer信号转导途径，含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗激酶依赖性疾病和疾患的方法。本发明还提供了用于制备上述化合物的方法，以及含有这些化合物的组合物。

主权项：1.一种式A化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：iR1选自由以下组成的组：C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、-CN、-NHOH、-CORa、-CONRaRa、-CONHORa、-COORa、-CONRaSO2Ra、-OCONRaRa、C＝NRaRa、-C＝NOHRa、-C＝NOHNRa、-C＝NCNNRaRa、-C＝NRaNRaRa、-SONRaRa、-SO2NRaCORa、-PORaRa、-POORaORa、-BOH2、-BORa2和SO2NRaRa；并且R2选自-H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-、4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NHORa、-CORa、-CONRaRa、-CONHORa、-COORa、-CONRaSO2Ra、-OCORa、-OCONRaRa、-NHRa、-NRaRa、-NRaCORa、-NRaC＝NRaRa、-NRaCOORa、-NRaCONRaRa、-C＝NRaRa、-C＝NOHRa、-C＝NOHNRa、-C＝NCNNRaRa、-NRaC＝NCNNRaRa、-C＝NRaNRaRa、-NRaC＝NRaNRaRa、-NRaSORa、-NRaSO2Ra、-NRaSO2NRaRa、-SORa、-SONRaRa、-SO2Ra、-SO2NRaCORa、-PORaRa、-POORaORa、-BOH2、-BORa2和-SO2NRaRa，其中R1或R2的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立选择的Rb取代基取代，条件是当R1为5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基且R2为C1-6烷氧基时，则所述5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基不通过环氮原子与喹啉部分的稠合苯环连接；或iiR1选自-H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-、4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NHORa、-CORa、-CONRaRa、-CONHORa、-COORa、-CONRaSO2Ra、-OCORa、-OCONRaRa、-NHRa、-NRaRa、-NRaCORa、-NRaC＝NRaRa、-NRaCOORa、-NRaCONRaRa、-C＝NRaRa、-C＝NOHRa、-C＝NOHNRa、-C＝NCNNRaRa、-NRaC＝NCNNRaRa、-C＝NRaNRaRa、-NRaC＝NRaNRaRa、-NRaSORa、-NRaSO2Ra、-NRaSO2NRaRa、-SORa、-SONRaRa、-SO2Ra、-SO2NRaCORa、-PORaRa、-POORaORa、-BOH2、-BORa2和-SO2NRaRa，其中R1或R2的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rb取代基取代；并且R2选自由以下组成的组：C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NHOH、-CORa、-CONRaRa、-CONHORa、-COORa、-CONRaSO2Ra、-OCONRaRa、C＝NRaRa、-C＝NOHRa、-C＝NOHNRa、-C＝NCNNRaRa、-NRaC＝NCNNRaRa、-C＝NRaNRaRa、-SONRaRa、-SO2NRaCORa、-PORaRa、-POORaORa、-BOH2、-BORa2和SO2NRaRa，条件是当R1为5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基且R2为C1-6烷氧基时，则R1的所述5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基不通过环氮原子与喹啉部分的稠合苯环连接，iiiR1和R2与它们所连接的原子一起形成稠合的C3-C7环烷基环或稠合的4至10元杂环烷基环，其中所述稠合的C3-C7环烷基环和稠合的4至10元杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立选择的Rb取代基取代，条件是所述化合物不是1-[2-4-氟苯基-乙酰基]-环丙烷羧酸[3-氟-4-7,8,10,11,13,14-六氢-6,9,12,15-四氧杂-1-氮杂-环十二烷[b]萘-4-基氧基-苯基]-酰胺；R10和R11各自独立地选自由以下组成的组：-H、卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-、4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NHORa、-CORa、-CONRaRa、-COORa、-CONRaSO2Ra、-OCORa、-OCONRaRa、-NHRa、-NRaRa、-NRaCORa、-NRaC＝NRaRa、-NRaCOORa、-NRaCONRaRa、-C＝NRaRa、-C＝NOHRa、-C＝NOHNRa、-C＝NCNNRaRa、-NRaC＝NCNNRaRa、-C＝NRaNRaRa、-NRaC＝NRaNRaRa、-NRaSORa、-NRaSO2Ra、-NRaSO2NRaRa、-SORa、-SONRaRa、-SO2Ra、-SO2NRaCORa、-PORaRa、-POORaORa、-BOH2、-BORa2和SO2NRaRa，其中R1或R2的所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rb取代基取代；每个R3独立地选自由以下组成的组：-H、卤代基、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-NC1-C6烷基2和C3-C6环烷基，其中R3的所述C1-C6烷氧基、-NHC1-C6烷基、-NC1-C6烷基2和C3-C6环烷基各自任选被1、2或3个独立选择的Rg取代基取代；每个R14独立地选自卤代基、-OH、-NH2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-COOH、-NHC1-C6烷基、-NC1-C6烷基2、苯基、苯基-C1-C2亚烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、5至6元杂芳基、5至6元杂芳基-C1-C4亚烷基-和-ORe，其中R14的所述C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C2亚烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、5至6元杂芳基和5至6元杂芳基-C1-C4亚烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg取代基取代，R15为H或C1-6烷基；每个R4独立地选自由以下组成的组：-H、卤代基、-OH、-COORe、-CONReRe、-CN、-NH2、-NHC1-C6烷基、-NC1-C6烷基2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-CONRaRa、-NRaCORa、-NRaCONRaRa、-SO2Ra、-NRaSO2Ra、-NRaSO2NRaRa、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、4至6元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、苯基-C1-C2亚烷基和5或6元杂芳基-C1-C4亚烷基-，其中R4的所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、4至6元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、苯基-C1-C2亚烷基和5或6元杂芳基-C1-C4亚烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代；每个Ra独立地选自由以下组成的组：-H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-，其中Ra的所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-14元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-14元杂环烷基-C1-C4亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rd取代基取代；每个Rb独立地选自卤代基、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C4亚烷基-、4-10元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-NHORc、-ORc、-SRc、-CORc、-CONRcRc、-COORc、-CONRcSO2Rc、-OCORc、-OCONRcRc、-C＝NOHRc、-C＝NOHNRc、-C＝NCNNRcRc、-NRcC＝NCNNRcRc、-C＝NRcNRcRc、-NRcC＝NRcNRcRc、-NHRc、-NRcRc、-NRcCORc、-NRcC＝NRcRc、-NRcCOORc、-NRcCONRcRc、-NRcSORc、-NRcSO2Rc、-NRcSO2NRcRc、-SORc、-SONRcRc、-SO2Rc、-SO2NRcCORc、-SiRc3、-PORcRc、-POORcORc、-BOH2、-BORc2和-SO2NRcRc，其中Rb的所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-10元杂环烷基-C1-C4亚烷基-各自进一步任选地被1、2或3个独立选择的Rd取代基取代；每个Rc独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-10元杂环烷基-C1-C4亚烷基-，其中Rc的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-10元杂环烷基-C1-C4亚烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的Rf取代基取代；每个Rd独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C4亚烷基-、4-10元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、-CN、-NH2、-NHORe、-ORe、-SRe、-CORe、-CONReRe、-COORe、-OCORe、-OCONReRe、-NHRe、-NReRe、-NReCORe、-NReCONReRe、-NReCOORe、-C＝NReNReRe、-NReC＝NReNReRe、-NReC＝NOHNReRe、-NReC＝NCNNReRe、-SORe、-SONReRe、-SO2Re、-NReSO2Re、-NReSO2NReRe和-SO2NReRe，其中Rd的所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、5-10元杂芳基-C1-C4亚烷基-和4-10元杂环烷基-C1-C4亚烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代；每个Re独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基-、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基-C1-C4亚烷基-、4-7元杂环烷基、4-7元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C4烯基和C2-C4炔基，其中Re的所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、5或6元杂芳基-C1-C4亚烷基-、4-7元杂环烷基-C1-C4亚烷基-、C2-C4烯基和C2-C4炔基各自任选地被1、2或3个Rf取代基取代，或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，每个杂环烷基任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代；或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，每个杂环烷基任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代，或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，每个杂环烷基任选地被1、2或3个独立选择的Rf取代基取代；每个Rf独立地选自卤代基、-OH、-CN、-COOH、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-NC1-C6烷基2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基和C3-C6环烷基，其中Rf的所述C1-C6烷基、苯基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个选自卤代基、-OH、-CN、-COOH、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、C3-C10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基的取代基取代；每个Rg独立地选自卤代基、-OH、-CN、-COOH、-COO-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-NC1-C6烷基2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基，4-6元杂环烷基和C3-C6环烷基；Y选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-和-NC1-C6烷基-；式A中所述喹啉部分上的所述环氮原子任选被氧化；下标n为1、2、3或4的整数；下标m为1、2、3、4或5的整数；并且下标p为0、1、2、3或4的整数。

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百度查询： 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物

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