申请/专利权人：欧亚制药有限责任公司

申请日：2018-05-24

公开（公告）日：2024-04-05

公开（公告）号：CN110167547B

主分类号：A61K31/216

分类号：A61K31/216;A61P1/00

优先权：["20170526 RU 2017118351"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.05#授权;2020.06.19#实质审查的生效;2019.08.23#公开

摘要：本发明涉及有机化合物化学、药理学和医学，并且涉及通过使用2S‑2‑[2‑4‑羟基苯基乙酰胺基]‑3‑苯基丙酸苄酯化合物I治疗肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5‑HT2B以及NB‑kB信号传导途径的活性相关的许多其他疾病。该化合物及其可药用加合物、水合物和溶剂合物是组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、血清素受体5‑HT2B拮抗剂以及NB‑kB信号传导途径抑制剂。本发明还涉及包含治疗有效量的根据本发明的化合物的药物组合物。

主权项：1.下式的化合物在制备用于预防和或治疗肥胖、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心或呕吐的药物中的用途：

全文数据：用于在哺乳动物中治疗疾病的新多靶标药物技术领域本发明涉及有机化合物化学、药理学和医学，并且涉及通过使用化合物治疗肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及许多其他疾病，所述化合物是组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、5-HT2B血清素受体拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂。现有技术胃肠道的功能障碍包括一组异质性临床病症，其表现为来自胃肠道中部和下部的症状。肠易激综合征Irritablebowelsyndrome，IBS、绞痛、腹胀、便秘和腹泻是最常见的胃肠道病症。根据世界胃肠病组织WorldGastroenterologicalOrganization的数据，估计欧洲和北美的IBS患病率为10％至15％。在世界范围内，该疾病影响约11.2％的人口NatRevDisPrimers，2016，2：16014。在胃肠病理状况的总体构成中，IBS在美国排名第一，占所有咨询胃肠病学家病例的28％。另一种极为常见的胃肠道病症是腹泻。目前用于治疗腹泻的金标准是洛哌丁胺，其是外周作用的μ-阿片类受体激动剂。然而，在一些情况下，包括服用化学治疗药物引起的腹泻，使用洛哌丁胺是无效的。表现在6周至6个月的婴儿中的婴儿绞痛影响10％至30％的儿童，并伴随着每天持续超过3小时的不合理的强烈啼哭ZhonghuaErKeZaZhi.2017年4月2日；554：314-317。这一现象的原因目前尚不清楚，因此尚未开发出缓解绞痛发作的有效且安全的方法。在20世纪80年代，尝试使用胆碱能拮抗剂，但其由于副作用的高风险被中断。根据最近进行的元研究的结果，唯一批准用于绞痛的药物是西甲硅油，效果不佳。因此，可以认为需要创造用于治疗胃肠道病症的新有效药物并将其引入到临床实践中。速激肽神经激肽受体是用于治疗胃肠道疾病的创新药物的一组有前景的治疗靶标。有三种类型的速激肽受体：NK1、NK2和NK3。这些受体在中枢神经系统中和周围组织中二者都是普遍存在的。在胃肠道GIT中，它们在神经元和效应细胞中表达并影响肠动力、分泌和免疫活性、内脏敏感性以及伤害感受HolzerP.Tachykinins.InHandbookofBiologicallyActivePeptides第二版；KastinA.J.，编辑；Elsevier，2013；第1330至1337页。在这点上，速激肽受体已被证明是用于治疗功能性GIT疾病的潜在靶标，其中一种功能性GIT疾病是肠易激综合征IBS。与功能性肠病治疗相关的、研究最多且被广泛调查的受体是NK2受体BrJPharmacol，2004，141，1249-63。胃肠道中的速激肽NK2受体在肌肉层musclelayer细胞、黏膜mucoustunic的肌层muscularlayer、肠上皮细胞和免疫细胞，以及黏膜下层和肌丛的兴奋性和抑制性神经元中表达JCompNeurol，2007，503，381-91。NK2受体的表达在适当黏液板的炎性细胞和黏液隐窝周围活化的嗜酸性粒细胞中提高NaunynSchmiedebergsArchPharmacol，2003，367，104-8。NK1和NK2受体拮抗剂的治疗适应证包括肠易激综合征NeurogastroenterolMotil.2015年10月；2710：1354-70；BrJPharmacol.2004年4月；1418：1249-63、溃疡性结肠炎InfiammRes.2014年5月；635：399-409、克罗恩病Crohn′sdiseaseNeurogastroenterolMotil.2011年5月；235：475-83，e179-80、腹泻BrJPharmacol.1997年6月；1213：375-80、婴儿绞痛Neuropeptides.2010年6月；443：269-72术后肠梗阻postoperativeileus、恶心和呕吐AmJHealthSystPharm.2017年4月10日、咳嗽PulmPharmacolTher.2004；171：11-8、哮喘Allergy.2013年1月；681：48-54、BMCPulmMed.2011年8月2日；11：41、类风湿性关节炎Neuropeptides.1998年6月；323：215-23以及银屑病Pathobiology.1999；671：51-4。胃肠病症的另一种可能的治疗是使用CB1R大麻素受体激动剂。CB1R受体激动剂减慢肠黏膜中的离子转运，降低水积聚。或许，很有可能该作用是通过与神经导引管的相互作用介导的，而不是对肠上皮的直接作用。CB1受体激动剂削弱肠动力、降低神经末梢的分泌和敏感性的能力可用于治疗患有肠易激综合征JPharmacolExpTher.2014年7月；3501：69-78和腹泻DrugNewsPerspect.2009年9月；227：383-92包括化学治疗引起的腹泻CurrGastroenterolRep.2015年2月；172：429的患者。此外，CB1R大麻素受体激动剂可用于治疗神经退行性疾病包括帕金森病Parkinson′sdisease、阿尔茨海默病Alzheimer′sdisease、亨廷顿病Huntington′sdiseaseHandbExpPharmacol.2015；231：233-59、多发性硬化JMedChem.2016年7月28日；5914：6753-71和脑脊髓炎MultSclerRelatDisord.2015年11月；46：505-11。5-羟色胺受体5-HT3拮抗剂被用于治疗与肠易激综合征和其他胃肠道病症相关的疼痛AlimentPharmacolTher1997；11：3-15。同时，5-羟色胺受体5-HT2B的拮抗剂显然不仅可用于减轻与病理状况发展相关的疼痛，而且还对疾病的发病机制有直接作用MiniRevMedChem.2004年3月；43：325-30。此外，5-羟色胺受体5-HT2B拮抗剂可用于治疗偏头痛ExpertOpinInvestigDrugs.2017年3月；263：269-277。相对新且相对不充分未探究的方向是使用第一类型和第二类型前动力蛋白受体激动剂来治疗胃肠道病症，特别是肠易激综合征NeurogastroenterolMotil.2012年1月；241：65-75。对于克罗恩病、溃疡性结肠炎BrJPharmacol.2013年1月；1682：389-402和许多其他疾病缺血Stroke.2009年1月；401：285-93、变应性哮喘PharmacolRes.2016年2月；104：132-9和高血糖JCardiovascPharmacol.2012年7月；601：61-9的治疗可以使用BRDKB1缓激肽受体激动剂。应注意的是，由许多受体的激活引起的功能性响应与转录NF-kB因子的信号传导途径相关。NF-kB信号传导途径抑制剂可用于治疗银屑病IntImmunopharmacol.2015年2月；242：392-9、多发性硬化JNeuroinflammation.2015年9月30日；12：184、溃疡性结肠炎MolCellBiochem.2016年8月；4191-2：65-74、克罗恩病JSteroidBiochemMolBiol.2007年1月；1031：51-60和许多其他疾病。因此，现在有许多治疗胃肠道病症的治疗方法。然而，仍然没有作用于所述机制中的数个的已注册医药产品。因此，仍然需要创造用于治疗胃肠道病症和其他疾病的新的有效药物并将其引入到临床实践中。本发明涉及2S-2-[2-4-羟基苯基乙酰胺基]-3-苯基丙酸苄酯化合物或其加合物、水合物、溶剂合物在治疗肥胖、银屑病、克罗恩病疾病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及许多其他疾病中的用途，所述化合物或其加合物、水合物、溶剂合物是组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、5-HT2B血清素受体拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂。发明内容本发明的一个目的是开发新药，其是组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、5-HT2B血清素受体拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂，并且该新药在肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐的治疗中是有效的。本发明的技术结果是开发和获得有效的组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、5-HT2B血清素受体拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂，其特征在于高活性和药代动力学特征，其允许在与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及其他疾病的治疗中以局部使用来使用所述化合物。通过使用2S-2-[2-4-羟基苯基乙酰胺基]-3-苯基丙酸苄酯化合物化合物1或其加合物、水合物、溶剂合物作为组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、5-HT2B血清素受体拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂来实现指定的技术结果。国际申请WO2006101422中公开并描述了2S-2-[2-4-羟基苯基乙酰胺基]-3-苯基丙酸苄酯化合物。本发明还涉及2S-2-[2-4-羟基苯基乙酰胺基]-3-苯基丙酸苄酯化合物或其加合物、水合物、溶剂合物在产生用于预防和或治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的肥胖、银屑病、克罗恩病、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及其他病症的药物组合物中的用途。此外，本发明涉及用于预防和或治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及其他病症的药物组合物，其包含有效量的根据本发明的化合物1和至少一种可药用赋形剂。在本发明的一些实施方案中，赋形剂是可药用载体和或赋形剂。本发明还包括用于在身体内预防和或治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症的方法，其包括向所述身体施用根据本发明的药物组合物。在本发明实施方案的一些非限制性变体中，该疾病是肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐。在本发明的一些特定实施方案中，所述身体是人体或动物身体。本发明涉及在需要这样的治疗的对象中治疗和或预防与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的化合物1。本发明还涉及在需要这样的治疗和或预防的对象中治疗肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的化合物1。本发明还涉及化合物1在制备药物中的用途。本发明还涉及包含与一种或更多种其他额外的治疗剂组合的化合物1的细合。发明详述国际申请WO2006101422中描述了作为本发明目的的化合物1的获得。所示申请公开了生物胺和氨基酸的含苯基的N-酰基衍生物，其具有抑制环加氧酶的能力。并进而具有镇痛和抗炎特性，没有副作用，特别是溃疡性作用和促痉挛prospastic作用，能够增强另外具有抗缺氧、抗抑郁和抗帕金森病作用的其他镇痛药的作用。在大规模筛选化合物1的药理靶标期间，出人意料地发现化合物1是组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、5-HT2B血清素受体拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂。根据经实验确定的化合物1的治疗靶标的光谱，确定了其中化合物1的使用显示出最有前景的指示。然而，在化合物1的药代动力学研究期间，出乎意料地发现在动物和人的血浆中化合物1具有极低的稳定性。化合物1的这种出乎意料的特性使化合物具有仅局部作用。因此，化合物1的使用是安全的，因为不存在与药物的多靶标作用相关的全身性副作用。因此，化合物1是新的组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、5-HT2B血清素受体拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂，可用于治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及其他疾病。当使用化合物1时，允许将该化合物用于局部使用的药代动力学参数提供高安全性并缺乏全身性效应。术语和定义术语“化合物1”涉及2S-2-[2-4-羟基苯基乙酰胺基]-3-苯基丙酸苄酯化合物，其也由以下结构式表示：当参照温度使用时，术语“C”意指百分温标centigradescale或摄氏温标。术语“IC50”意指所研究化合物的实现半数最大酶抑制或激动或拮抗作用的浓度。术语“可药用加合物”或“加合物”包括使用相对无毒化合物获得的分子彼此直接连接的产物。可药用无毒加合物的实例可以是由无毒硝基衍生物或尿素形成的加合物。其他可药用加合物包括非离子表面活性剂、环糊精以及其他的加合物，以及电荷转移络合物π-加合物。应注意，术语“加合物”还包括非化学计量加合物。术语“溶剂合物”用于描述含有根据本发明的化合物和可药用溶剂例如乙醇的一个或更多个分子的分子复合物。当指定的溶剂是水时，使用术语“水合物”。术语“赋形剂”意指无机或有机来源的任何可药用物质，其是药物的部分或用于药物的产生过程、制备以赋予其必要的物理化学特性。术语“AUC”曲线下面积意指在整个观察时间内表征血浆中药物总浓度的药代动力学参数。它在数学上被定义为血浆中药物浓度药代动力学曲线随时间的函数的0至∞的积分，并且等于由药代动力学曲线和坐标轴限定的图的面积。术语“治疗”、“疗法”涵盖在哺乳动物中，优选在人中进行病理状态的治疗，并且包括：a降低，b阻断中断病程，c减轻疾病的严重程度，即，诱导疾病的消退，d逆转该术语所施加的疾病或病症，或者所述疾病或病症的一种或更多种症状。术语“预防”、“防止”涵盖危险因素的消除，以及在哺乳动物中，优选在人中疾病的亚临床阶段的预防性治疗，旨在降低疾病的临床阶段起源的可能性。基于这样的因素来选择用于预防性治疗的患者，所述因素基于已知数据涉及与总人口相比疾病的临床阶段起源的风险提高。预防性治疗包括a初级预防和b二级预防。初级预防定义为在尚未达到疾病临床阶段的患者中的预防性治疗。二级预防是疾病的相同或紧密临床状态的重复发作的预防。作为本发明目的的化合物1的用途可用于治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐以及其他疾病。治疗性使用化合物的方法本发明的主题还包括向需要适当治疗的对象施用治疗有效量的根据本发明的化合物1。治疗有效量意指向患者施用或递送的化合物的这样的量，在该量下患者最有可能表现出对治疗预防的期望响应。取决于年龄、体重和大体的患者病情、疾病的严重程度、制剂的施用操作，与其他制剂的组合治疗等，精确的所需量可以因对象不同而不同。根据本发明的化合物或包含该化合物的药物组合物可以以任意量并通过有效治疗或预防疾病的任何施用方式施用于患者的身体。优选地，对于患者活性物质的日剂量是每天5g，最优选地，日剂量是5至500mg天。优选地，化合物1经口或表面topically施用。在以期望剂量将化合物1与合适的可药用载体混合后，作为本发明关键的药物组合物可以经口、肠胃外、表面等施用于人体或其他动物的身体。可以一天、一周或以任何其他时间间隔或不时timefromtime进行施用一次和数次。此外，化合物1可以每天施用于患者的身体持续特定的时间段，例如2至10天，随后是没有摄入该物质的时间，例如1至30天。当化合物1用作组合治疗方案的部分时，在所需治疗期期间施用组合治疗的每种组分的剂量。构成组合治疗的化合物可以以包含所有组分的剂型一次施用和以组分的单独剂量的形式施用二者来施用于患者的身体。药物组合物药物本发明还涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物1或其加合物、水合物、溶剂合物，以及一种或更多种可药用载体、辅料、溶剂和或赋形剂，例如可以与作为本发明关键的化合物组合施用于患者，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时其不影响化合物的药理活性且是无毒的。本文中要求保护的药物组合物包含本发明的化合物1以及可药用载体，其可包括适合于特定剂型的任何溶剂、稀释剂、分散体或混悬剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂和乳化剂、防腐剂、黏合剂、助流剂等。可用作可药用载体的材料包括但不限于单糖和寡糖以及其衍生物；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油等；二醇类，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张溶液，林格溶液Ringer′ssolution；乙醇以及磷酸盐缓冲溶液。该组合物还可包含另一些无毒相容的润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及染料、成膜物、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂。本发明的目的还在于剂型-一类药物组合物，其制剂针对以治疗有效剂量施用于身体的特定方式，例如针对以推荐剂量经口施用、表面施用，或者通过吸入例如以吸入喷雾的形式或通过血管内方法、鼻内、皮下、肌内以及通过输注方法施用进行了优化。本发明的剂型可包含通过使用脂质体的方法、微胶囊技术、制备药物的纳米制剂的方法或药学中已知的其他方法获得的制剂。通过将化合物1与可药用载体混合可以获得本发明的药物组合物。因此，在组合物例如，以片剂形式的获得中，化合物1与一种或更多种药用赋形剂例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、阿拉伯胶arablegum、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素或类似化合物混合。可以用蔗糖、纤维素衍生物或适于施加包衣的其他物质包被片剂。可通过不同方法，例如直接压片、干法或湿法制粒或者热熔融合来获得片剂。可通过将化合物1c与可药用载体不清楚还有什么其他物质混合，并用获得的混合物填充软胶囊或固体胶囊来获得明胶胶囊形式的药物组合物。对于肠胃外施用，使用水性混悬液、等张盐水溶液或注射用无菌溶液，其含有药理学相容的试剂，例如丙二醇或丁二醇。药物组合物的实例本发明中所述的物质可以以以下制剂的形式用于预防和或治疗人疾病或动物疾病：活性成分-化合物1-意指“物质”：片剂Img片物质3.0微晶纤维素64.0羧甲基淀粉钠2.3硬脂酸镁0.7片剂IImg片物质30.0微晶纤维素640.0羧甲基淀粉钠23.0硬脂酸镁7.0片剂IIImg片物质3.0微晶纤维素64.0羧甲基淀粉钠2.3硬脂酸镁0.7肠溶衣MP2.0片剂IVmg片物质30.0微晶纤维素640.0羧甲基淀粉钠23.0硬脂酸镁7.0肠溶衣MP20.0片剂Vmg片物质200.0乳糖Ph.Eur182.75交联羧甲纤维素钠12.0玉米淀粉5％wv糊2.25硬脂酸镁3.0胶囊剂mg胶囊物质10.0乳糖Ph.Eur488,5氧化镁1.5注射制剂Img100ml物质310.0聚乙二醇-40044.4依地酸二钠5.0注射用水多至100ml软膏剂Ig100g物质0.103生育酚0.100LanettSX10.900蓖麻油11.000聚环氧乙烷150031.906聚山梨醇酯804.4911，2-丙二醇41.500软膏剂IIg100g物质0.103丁基羟基甲苯紫罗兰醇0.100LanettSX10.900蓖麻油11.000聚环氧乙烷150031.906聚山梨醇酯804.4911，2-丙二醇41.500软膏剂IIIg100g物质0.105生育酚0.100LanettSX10.900蓖麻油11.000聚环氧乙烷150031.906聚山梨醇酯802.2251，2-丙二醇41.500经精馏乙醇2.260软膏剂IVg100g物质0.105丁基羟基甲苯紫罗兰醇0.100LanettSX10.900蓖麻油11.000聚环氧乙烷150031.906聚山梨醇酯804.4911，2-丙二醇41.500经精馏乙醇2.260这些组合物可根据标准制药技术制备。化合物1在组合治疗中的用途尽管事实上根据本发明的化合物I可作为单独的活性药剂施用，但其也可以与一种或更多种其他药剂组合使用，特别地，所述其他药剂可以是抗生素、NSAID或另一种抗炎剂、抗体、镇痛药、细胞抑制药等。在组合摄入的情况下，治疗剂可以表示为同时或在不同时间依次施用的不同剂型，或者治疗剂可以组合成一种剂型。和与其他药剂组合的本发明化合物1有关的短语“组合治疗”是依次或同时摄入所有以某种方式提供药物组合的有益作用的药剂。组合施用尤其意指组合递送，例如，以一种片剂、胶囊剂、注射剂或以具有固定比例的活性物质的另一种形式，以及分别以数种分开的剂型同时递送每种化合物。因此，本发明化合物的施用可以与预防和治疗相应疾病的领域技术人员已知的另外的治疗一起进行，包括使用抗细菌药、细胞抑制药和细胞毒性药物、用于抑制一种药物的症状或副作用的药物。如果剂型是单剂型，则该组合使用合适剂量范围的本发明化合物。在不可能组合这些药物的情况下，根据本发明的化合物1还可以与其他药剂依次施用于患者。本发明不限于施用顺序；本发明化合物可以与另一种药物一起、在施用另一种药物之前或之后施用于患者。实施例根据本发明化合物的获得在国际申请WO2006101422中描述并公开了化合物1的获得。在同一申请中描述并公开了化合物1抑制环加氧酶活性的能力。根据本发明化合物的生物活性特征已在不同的体外和体内实验中研究了作为本发明目的的化合物1的生物活性。特别地，当在不同的体外和体内模型中研究化合物1的活性时，已显示在小鼠蓖麻油诱导的腹泻模型中化合物1的抑制作用。基于关于化合物1抑制环加氧酶的能力的先前知识，不能预测或解释化合物1的生物学作用。化合物1体外的生物活性研究已允许确定化合物1是组织蛋白酶S酶抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂和NB-kB信号传导途径抑制剂。可能地，在银屑病模型中以及在不同的胃肠病症模型中化合物1的活性由对前述蛋白质的影响提供。实施例1.化合物1对组织蛋白酶S的酶活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用在大肠杆菌E.coli中表达的人重组组织蛋白酶S。将测试化合物与酶一起在37℃下预孵育15分钟，通过荧光光谱由底物Z-Phe-Arg-AMC6μM的转化率来确定所述酶的活性ProteinSci.1996年4月；54：789-91。作为研究的结果，已确定化合物1是组织蛋白酶S抑制剂，IC50＝6.7μM。实施例2.化合物1对1型速激肽受体NK1R活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达NKlR的U373细胞，所述细胞在与[Sar9，MetO211]-SP1nM拮抗剂预孵育之后与化合物1一起孵育。通过荧光光谱根据细胞内钙浓度来确定受体的活性Glia.1992；62：89-95。作为研究的结果，已确定化合物1是1型速激肽受体拮抗剂，IC50＝4.1μM。实施例3.化合物1对2型速激肽受体NK2R活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达NK2R的CHO细胞，所述细胞在与[Nleu10]-NKA-4-1010nM激动剂预孵育之后与测试化合物一起孵育。通过荧光光谱根据细胞内钙浓度来确定受体的活性BiochemBiophysResCommun.1994年5月16日；2003：1512-20。作为研究的结果，已确定化合物1是2型速激肽受体拮抗剂，IC50＝8.4μM。实施例4.化合物1对1型大麻素受体活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达CB1R的CHO细胞，将这些细胞与测试化合物一起孵育。使用CP5594030nM化合物作为对照。通过均匀时间分辨荧光光谱homogeneoustimeresolvedfluorescencespectroscopy由细胞内钙浓度来确定受体的活性MolPharmacol.1995年9月；483：443-50。作为研究的结果，已确定化合物1是1型大麻素受体激动剂，IC50＝3.3μM。实施例5.化合物1对缓激肽受体BRDKB1活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达缓激肽受体B1的CHO细胞，这些细胞在与LysdesArg9-BK激动剂3nM预孵育之后与测试化合物一起孵育。通过荧光光谱根据细胞内钙浓度来确定受体的活性EurJPharmacol.2000年3月24日；3921-2：1-9。作为研究的结果，已确定化合物1是缓激肽受体拮抗剂，IC50＝3.7μM。实施例6.化合物1对1型前动力蛋白受体PK1活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达原动力蛋白受体PK1的HEK-293细胞，这些细胞在与PK1激动剂3nM预孵育之后与测试化合物一起孵育。通过荧光光谱根据细胞内钙浓度来确定受体的活性MolPharmacol.2005年6月；676：2070-6。作为研究的结果，已确定化合物1是1型前动力蛋白受体PK1拮抗剂，IC50＝5.7μM。实施例7.化合物1对2型前动力蛋白受体PK2活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达前动力蛋白受体PK2的HEK-293细胞，这些细胞在与PK2激动剂2nM预孵育之后与测试化合物一起孵育。通过荧光光谱根据细胞内钙浓度来确定受体的活性MolPharmacol.2005年6月；676：2070-6。作为研究的结果，已确定化合物1是2型前动力蛋白受体PK2拮抗剂，IC50＝5.4μM。实施例8.化合物1对黑皮质素受体MC4R活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达黑皮质素受体MC4R的CHO细胞，这些细胞在与NDP-α-MSH激动剂30nM预孵育之后与测试化合物一起孵育。通过均匀时间分辨荧光光谱根据细胞内钙浓度来确定受体的活性。作为研究的结果，已确定化合物1是黑皮质素受体MC4R拮抗剂，IC50＝7.6μM。实施例9.化合物1对血清素受体5-HT2B活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为100mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用表达血清素受体5-HT2B的CHO细胞，这些细胞在与血清素激动剂30nM预孵育之后与测试化合物一起孵育。通过均匀时间分辨荧光光谱根据磷脂酰肌醇的细胞内钙浓度来确定受体的活性BrJPharmacol.1999年9月；1281：13-20。作为研究的结果，已确定化合物1是血清素受体5-HT2B拮抗剂，IC50＝8.9μM。实施例10.化合物1对NF-kB信号传导途径活性的作用研究将化合物1溶解在DMSO中至浓度为50mM；然后用DMSO连续稀释储备溶液。该物质的最大起始浓度为100μM。确定5个浓度的测试化合物的作用，每个浓度研究两次。在实验中使用用lacZ操纵子转染的人JurkatT淋巴细胞，其中β-半乳糖苷酶转录受NFAT-1转录因子的控制。将测试化合物与细胞一起预孵育。通过荧光分光光度法通过底物FDG荧光素-di-β-D-吡喃半乳糖苷fluorescein-di-β-D-galactopyranoside的转化率来确定细胞的β-半乳糖苷酶活性。作为研究的结果，已确定化合物1是NF-kB信号传导途径抑制剂，IC50＝9.9μM。实施例11.化合物1对小鼠咪喹莫特imiquimod诱导的耳银屑病模型的作用研究通过每天1次每日将Aldar乳膏5％咪喹莫特施加在右耳内侧上，持续10天，在雌性balbc小鼠中模拟银屑病JImmunol.2009年5月1日；1829：5836-45。将凡士林施加至未受损伤的动物：右耳上20mg。通过测量左耳和右耳的厚度，在下一次施加Aldar乳膏之前的第2、4、6、8和10天进行病理状况发展的评估。研究结果示于表1中。表1-在研究化合物1对小鼠耳银屑病模型的活性时，在研究的特定日右受影响的耳的厚度相对于研究第0天右受影响的耳的厚度的增益gain，％M±m，n＝10从表1可以明显看出，化合物1将小鼠右受影响的耳的厚度增益降低至未受损伤的动物的水平。因此，化合物1以及用来治疗银屑病的糖皮质激素药物特美肤氯倍他索在小鼠耳银屑病模型中具有显著作用。实施例12.化合物1对小鼠咪喹莫特诱导的背部银屑病模型的作用研究通过每天1次每日将Aldar乳膏5％咪喹莫特施加在先前剃过的3×4cm皮肤背部区域上，持续15天，在雌性balbc小鼠中模拟银屑病JImmunol.2009年5月1日；1829：5836-45。用凡士林施加至未受损伤的动物：每个剃过的背部区域120mg。根据指标：背部皮肤皱褶的厚度，在下一次施加Aldar乳膏之前的第10、12、13和15天进行病理状况发展的评估。用DigimaticMK-25测微计Mitutoyo，Japan测量背部皮肤皱褶的厚度。研究结果示于表2中。表2-在化合物1对背部银屑病模型的活性研究的某一天背部皮肤的厚度相比于研究开始之前的皮肤厚度的增益，％M±m，n＝10从表2可以清楚地看出，化合物1将受影响的皮肤区域的皮肤皱褶厚度的增益降低了2倍。比较药物-特美肤通过使皮肤变薄并在研究的第12天导致动物全部死亡而显示出毒性作用。因此，可以得出结论，化合物1对小鼠背部银屑病模型具有显著的治疗作用，降低了受影响区域的皮肤厚度的增益。在安全性方面相比，化合物1超过特美肤。实施例13.化合物1对小鼠克罗恩病模型的作用研究对雄性balbc小鼠进行研究。使用3.5F导管将饥饿24小时的动物用150μl小鼠的50％乙醇中的TNBS溶液注射到小鼠的直肠孔中至4cm的深度。接下来，将小鼠倒置并保持60秒。将150μl的50％乙醇溶液注入健康对照未受损伤的动物中。该研究持续了7天。通过动物的死亡来评估病理状况的发展。表4-在研究化合物1对克罗恩病模型的活性期间动物的死亡从表4中所示的数据可以看出，化合物1的施用使动物的死亡降低了2倍以上。就作用的严重程度而言，化合物1优于类固醇药物泼尼松龙，其使死亡率降低20％至40％。实施例14.化合物1对鼠吲哚美辛结肠炎模型的活性的研究对雄性Wistar大鼠进行研究，用吲哚美辛溶液以9mgkg的剂量对大鼠进行皮下注射，连续2天以诱导结肠炎。如下制备注射溶液：首先，将吲哚美辛溶解在100％乙醇中，然后将其在5％NaHCO3溶液中进行稀释。在安乐死之后的第4天，在CO2室中从动物中移出胃和肠，然后切除盲肠，在距离回肠和大肠10cm处切断，并且距离盲肠5cm处切断，以评估肉眼损伤JEthnopharmacol.2004年2月；902-3：195-204。表5-在由施用吲哚美辛诱导的结肠炎模型上测试化合物1时，对盲肠、回肠和大肠损伤的宏观评估，点M±m，n＝10从表6可以清楚地看出，化合物1降低了肠损伤的程度。因此，可以得出结论，化合物1对小鼠吲哚美辛结肠炎模型具有显著的治疗作用。实施例15.化合物1对小鼠蓖麻油诱导的腹泻模型的活性的研究对饥饿12小时的Balbc小鼠胃内给予蓖麻油。然后将动物关在底部覆盖有白纸的单独的笼中，并记录腹泻发作前的时间。观察时间为4小时JPharmPharmacol.2015年2月；672：244-54。表6-研究化合物1对蓖麻油引起的腹泻模型的活性时的腹泻发作时间，分钟M±m，n＝10从表6可以看出，化合物1的施用使腹泻发作的时间提高了2倍。这为得出化合物1在胃肠病症模型中具有显著的治疗作用的结论提供了依据。实施例16.化合物1对肠易激综合征模型的作用研究在体重为24至30g的非线性雄性小鼠的肠易激综合征模型中研究了对胃肠道运动性的影响。给动物胃内注射活性炭溶液50mgml，量为10mlkg并评价活性炭通过动物肠的移动速度以分钟计。在引入活性炭之前1小时，将研究中的化合物进行胃内施用一次。使用屈他维林6.7mgkg、补斯可胖Buscopan3mgkg和Trimedat33mgkg作为参照药物。表7-化合物1对体内胃肠道运动性的作用的研究结果从表7可以清楚地看出，化合物1的施用使活性炭的排出时间增加了2倍。这为得出化合物1具有显著的解痉作用的结论提供了依据。实施例17.化合物在动物和人血浆中的稳定性研究将浓度为1μM的化合物1在人和多种动物物种大鼠、小鼠、豚鼠、兔、马、狗、牛、倭猪pygmyhog的血浆中于37℃下孵育24小时。在0、0.25、1、2、4、8和24小时的时间点采取等分试样。在兔和猴的血浆的情况下，将化合物1孵育4小时，并在0、0.25、1、4的时间点采取等分试样。用乙腈沉淀蛋白质后，通过HPLC-MSMS分析样品以确定化合物1的浓度。使用维拉帕米Verapamil作为稳定对照。所进行的研究表明，15分钟之后化合物1在小鼠、大鼠、兔和豚鼠的血浆中几乎完全水解。对于其他类型的动物，在猴、倭猪、人、狗中化合物1的稳定性提高。研究结果示于表8中。表8-化合物1在人和多种动物物种的血浆中的稳定性因此，在研究期间，显示了化合物1在人和多种动物物种的血浆中的低稳定性。化合物1的这种预料不到的特性使该化合物具有仅表面作用。因此，化合物1的使用是安全的，因为不存在与药物的多靶标作用相关的全身性副作用。实施例18.经口施用之后化合物1在动物血浆中的药代动力学研究为了确定化合物1的低全身可用性，进行在将化合物1以3mgkg的剂量经口施用于大鼠后的药代动力学和生物利用度研究。在药物施用之后24小时内，在指定的时间点对动物血液进行取样。通过HPLC-MSMS分析血浆样品中化合物1的含量，定量限为1ngml。在进行的探究过程中，在实验动物的血浆中未检测到化合物1。实施例19.每体重兔慢性经口施用化合物1的影响研究研究了以1.5mgkg、7.5mgkg和15mgkg的剂量经口施用化合物1经90天对雄性和雌性青紫兰兔Chinchillarabbit的体重的作用。在整个实验中兔的一般状况、外观和活动性是令人满意的，并且在实验组和对照组中没有差异。与平行对照相比，用化合物1处理的动物在体重增益方面有些落后。在以1.5mgkg的剂量用化合物1处理的雄性兔中，在施用的第4至5和9至11周时注意到体重增益的滞后；在以7.5mgkg的剂量接受药物的雄性中，在第4至5周和10至11周；在以15mgkg的剂量接受药物的雄性中，在实验的第2、4至5、8至11周。在雌性兔中，在以1.5mgkg的剂量每天胃内施用化合物1的背景下，在第5至6和9周观察到体重增益的滞后；在剂量为7.5mgkg和15mgkg的背景下，实际上，在整个药物施用期间均观察到。在恢复期，对照动物和实验动物之间的体重动态没有差异。实验动物体重增益的降低伴随着饲料和水摄入的降低。这些研究表明，化合物1也可有效控制体重，并且在肥胖的情况下也是如此。因此，在所进行的研究过程中，已显示化合物1是组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、血清素受体5-HT2B拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂。对这些治疗靶标的作用使得化合物1在肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征和腹泻的模型中具有显著的治疗作用。化合物1在动物和人的血浆中的极低稳定性使得可以消除可能由全身使用这样的多靶标试剂引起的副作用的可能性。尽管已参考所公开的实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，给出详细描述的具体实验仅用于举例说明本发明，而不应被视为以任何方式限制本发明的范围。应该清楚的是，可以在不脱离本发明的本质的情况下实现多种修改。权利要求书按照条约第19条的修改1.组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、血清素受体5-HT2B拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂，其表示为下式的化合物或者其加合物、水合物或溶剂合物2.权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂用于预防和或治疗与组织蛋白酶S、和或1型大麻素受体、和或1型和2型速激肽受体、和或1型和2型前动力蛋白受体、和或1型缓激肽受体、和或黑皮质素受体MC4R、和或血清素受体5-HT2B和或NB-kB信号传导途径的活性相关的病症的用途。3.药物组合物，其用于预防和或治疗与组织蛋白酶S、和或1型大麻素受体、和或1型和2型速激肽受体、和或1型和2型前动力蛋白受体、和或1型缓激肽受体、和或黑皮质素受体MC4R、和或血清素受体5-HT2B和或NB-kB信号传导途径的活性相关的病症，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂以及至少一种可药用载体。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述与1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑素皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症是肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐。5.权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂用于产生根据权利要求3所述的药物组合物的用途。6.在需要治疗的对象中治疗和或预防与组织蛋白酶S、和或1型大麻素受体、和或1型和2型速激肽受体、和或1型和2型前动力蛋白受体、和或1型缓激肽受体、和或黑皮质素受体MC4R、和或血清素受体5-HT2B和或NB-kB信号传导途径的活性相关的病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂。7.在需要治疗的对象中治疗和或预防肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂。8.权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂在制备药物中的用途。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物用于在需要治疗的对象中治疗和或预防与组织蛋白酶S、和或1型大麻素受体、和或1型和2型速激肽受体、和或1型和2型前动力蛋白受体、和或1型缓激肽受体、和或黑皮质素受体MC4R、和或血清素受体5-HT2B和或NB-kB信号传导途径的活性相关的病症。10.组合，其包含治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂以及一种或更多种其他额外的治疗剂。11.根据权利要求10所述的组合，其中所述其他额外的治疗剂选自抗生素、抗炎药、抗体、止痛剂、细胞抑制剂。

权利要求：1.组织蛋白酶S抑制剂、1型大麻素受体激动剂、1型和2型速激肽受体拮抗剂、1型和2型前动力蛋白受体拮抗剂、1型缓激肽受体拮抗剂、黑皮质素受体MC4R拮抗剂、血清素受体5-HT2B拮抗剂以及NB-kB信号传导途径抑制剂，其表示为下式的化合物或者其加合物、水合物或溶剂合物2.权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂用于预防和或治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症的用途。3.药物组合物，其用于预防和或治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂以及至少一种可药用载体。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述与1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑素皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症是肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐。5.权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂用于产生根据权利要求3所述的药物组合物的用途。6.在需要治疗的对象中治疗和或预防与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂。7.在需要治疗的对象中治疗和或预防肥胖、银屑病、克罗恩病、结肠炎、肠易激综合征、腹泻、恶心和呕吐的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂。8.权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂在制备药物中的用途。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物用于预防和或治疗与组织蛋白酶S、1型大麻素受体、1型和2型速激肽受体、1型和2型前动力蛋白受体、1型缓激肽受体、黑皮质素受体MC4R、血清素受体5-HT2B以及NB-kB信号传导途径的活性相关的病症。10.组合，其包含治疗有效量的权利要求1中限定的所述抑制剂、激动剂或拮抗剂以及一种或更多种其他额外的治疗剂。11.根据权利要求10所述的组合，其中所述其他额外的治疗剂选自抗生素、抗炎药、抗体、止痛剂、细胞抑制剂。

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