申请/专利权人：瑞博(苏州)制药有限公司;浙江九洲药业股份有限公司

申请日：2023-12-06

公开（公告）日：2024-04-16

公开（公告）号：CN117343125B

主分类号：C07K5/062

分类号：C07K5/062;C07K1/06;C07K1/08;C07K1/30

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.16#授权;2024.01.23#实质审查的生效;2024.01.05#公开

摘要：本发明公开了一种抗体偶联药物连接子的合成方法，包括如下步骤：以Fmoc‑Val‑OH为起始原料，在缩合剂的作用下，与活化试剂反应，生成化合物1；将所述化合物1在碱及缩合剂的作用下，与L‑瓜氨酸进行偶联反应，生成化合物2；将所述化合物2在缩合剂的作用下，与4‑氨基苄醇反应，生成化合物3；将所述化合物3在碱的作用下，与PNP试剂反应，生成抗体偶联药物连接子。本发明的合成过程条件温和，各反应步骤产品的收率高，纯度好，产物Fmoc‑Val‑Cit‑PAB‑PNP的总收率达到58%以上，HPLC纯度达到98%以上，满足医药产品的纯度要求，且适于工业化大生产。

主权项：1.一种抗体偶联药物连接子的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1以Fmoc-Val-OH为起始原料，在缩合剂DCC的作用下，与活化试剂反应，结晶、提纯，得到化合物1， 2将所述化合物1在碱及缩合剂的作用下，在0～10℃下，与L-瓜氨酸进行偶联反应，萃取、提纯，得到化合物2；所述萃取的方法为：调节反应液的pH值至3～4，然后加入四氢呋喃萃取，取有机相，洗涤、浓缩、干燥；所述偶联反应的反应介质为四氢呋喃； 3将所述化合物2在缩合剂EDCI及缩合助剂HOPO的作用下，在DMF溶剂中，与4-氨基苄醇反应，结晶、提纯，得到化合物3； 4将所述化合物3在碱的作用下，与PNP试剂反应，反应至溶清后，加入DIPEA继续反应，反应结束后，结晶、提纯，得到化合物4，即为所述抗体偶联药物连接子；所述PNP试剂为碳酸双4-硝基苯基酯； 所述步骤2中，所述缩合剂包括DIC、DCC、EDCI、HOOBT、HOBT、BOAT、DIPEA、NMM、DMAP、HBTU、HATU、TBTU或PyBOP中的任意一种；所述步骤1、3和4中，所述结晶的方法为：向反应液中加入甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚与二氯甲烷的混合物，搅拌至有固体析出，过滤、洗涤、干燥。

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权利要求：

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