申请/专利权人：细胞内治疗公司

申请日：2019-12-17

公开（公告）日：2024-04-26

公开（公告）号：CN113195450B

主分类号：C07C309/30

分类号：C07C309/30;C07D471/16

优先权：["20181217 US 62/780,728"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.26#授权;2021.12.31#实质审查的生效;2021.07.30#公开

摘要：本发明提供了制备取代的杂环稠合的γ‑咔啉的改进方法、可用于制备它们的中间体以及制备这类中间体的方法和这类杂环稠合的γ‑咔啉。

主权项：1.制备游离或盐形式的式1J化合物的方法， 其中R是H，且Q是3-4-氟苯氧基丙基；该方法包括如下步骤：a使游离或盐形式的式1E’化合物 其中，B为保护基；与i式XCH2COOR’的卤代乙酸烷基酯，其中X为选自Cl、Br和I的卤素且R’为C1-6烷基、ii碱和iii碱金属或铵的碘化物或溴化物在丙酮、二噁烷或甲苯溶剂中反应，形成游离或盐形式的式1F中间体， 其中B为保护基，和R为H；b使用在乙酸中的氢溴酸使式1F化合物的哌啶氮脱保护，得到游离或盐形式的式1I化合物， 其中R为H；和c在二甲亚砜溶剂中用适宜的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化，其中所述烷基化剂是通式Q-X的化合物，其中Q是3-4-氟苯氧基丙基，和其中X选自氯、溴、碘、C1-4烷基磺酰氧基和任选取代的芳基磺酰氧基，得到游离碱形式的式1J化合物；和任选地d将游离形式的式1J化合物转化为酸加成盐形式的式1J化合物；其中该方法还包括如下制备游离或盐形式的式1E’化合物的步骤：使游离或盐形式的式1D化合物 与i二苯酮亚胺、ii过渡金属催化剂、iii碱和iv单齿或二齿配体反应，形成式1E’化合物，其中所述过渡金属催化剂选自PdC、PdCl2、PdOAc2、CH3CN2PdCl2、Pd[PC6H53]4、Pddba2和Pd2dba3，和所述碱是C1-4醇盐碱，和所述单齿或二齿配体是BINAP；其中在步骤c中，游离碱形式的式1J化合物是通过包括以下步骤的方法从反应混合物中作为粗产物分离的：i用有机溶剂和水稀释反应混合物，ii分离有机层，并在真空下将其浓缩至小体积，和iii用非极性溶剂共蒸发残余物一次至五次，接着通过过滤收集固体；和其中将所述游离碱形式的式1J的粗产物通过用乙腈或丙酮制浆和过滤、接着从丙酮-甲醇二元溶剂混合物中进行重结晶来进行进一步纯化，获得作为结晶游离碱固体的式1J化合物。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 细胞内治疗公司 取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成

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