申请/专利权人：瑞颂医药公司

申请日：2014-08-06

公开（公告）日：2019-03-29

公开（公告）号：CN105683759B

主分类号：G01N33/68(2006.01)I

分类号：G01N33/68(2006.01)I

优先权：["2013.08.07 US 61/863,299","2013.12.06 US 61/913,180"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2019.03.29#授权;2016.07.13#实质审查的生效;2016.06.15#公开

摘要：本发明提供生物标志物蛋白，其浓度或活性水平变化与非典型溶血性尿毒综合征aHUS或用补体抑制剂对aHUS的临床上有意义的治疗相关。本发明还提供用于在生物流体中查询一个或多个所述生物标志物蛋白的浓度和或活性的组合物和方法。除其他方面外，所述组合物和方法对于评估患上aHUS的风险、诊断aHUS、确定受试者是否在经历aHUS的第一次急性发作、监测aHUS的进展或消除、和或监测对用补体抑制剂的治疗的响应或是对该种治疗进行优化来说是有用的。

主权项：1.补体C5抑制剂制造用于在治疗非典型溶血性尿毒综合征aHUS的方法中使用的药物的用途，该方法包括：a在获取自患有aHUS，疑患有aHUS，或是具有患上aHUS的风险的受试者的生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度是升高的，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白是血液或血液级分中的TNFR1和至少一个选自下组的其他aHUS相关生物标志物蛋白：血液或血液级分中的MCP‑1、IFN‑γ、IL‑6、补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D‑二聚体、凝血调节蛋白、VCAM‑1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、CXCL9、CCL5、可溶的CD40配体sCD40L、ICAM‑1、IL‑1β、IL‑12p70、IL‑8、和血管内皮细胞生长因子VEGF，和尿液中的可溶的C5b9sC5b9、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP‑1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP‑1、清蛋白、和KIM‑1，及b以足以引起TNFR1的降低的浓度及至少一个其他aHUS相关生物标志物蛋白的生理变化的量和频率对受试者施用所述补体C5抑制剂，其中所述生理变化选自下组：i与补体C5抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型的对照生物流体样品中测得的浓度相比，MCP‑1、IFN‑γ、IL‑6、补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D‑二聚体、凝血调节蛋白、VCAM‑1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP‑1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP‑1、清蛋白、CXCL9、KIM‑1、ICAM‑1、IL‑1β、IL‑12p70、IL‑8、和血管内皮细胞生长因子VEGF中至少一个的降低的浓度；或ii与补体C5抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型的对照生物流体样品中测得的浓度相比，CCL5和可溶的CD40配体sCD40L中至少一个的升高的浓度，其中所述生物流体是血液、血液级分、或尿液。

全文数据：非典型溶血性尿毒综合征aHUS生物标志物蛋白相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请号61913,180和61863,299的优先权，其申请日分别为2013年12月6日和2013年8月7日。上述申请及本说明书全文引用的任何专利、专利申请及参考文献的全部内容在此通过提述以其整体并入。技术领域本发明的领域为医药、免疫学、分子生物学、和蛋白质化学。发明背景溶血性尿毒综合征HUS的特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血、和急性肾衰竭。HUS分为两类之一：腹泻相关的D+HUS；也称为产生志贺毒素的大肠杆菌STEC-HUS或典型HUS和非腹泻或非典型HUSaHUS。D+HUS是最常见的形式，占超过90％的病例，并且是由具有产生志贺样毒素的shiga-liketoxin-producing细菌例如大肠杆菌O157:H7的在先疾病引起的。aHUS是少见的且死亡率高达25％。许多患此种疾病的患者会承受永久的神经损伤或肾损伤，例如至少50％的aHUS患者进展至晚期肾衰竭ESRF。参见例如Kavanagh等2006BritishMedicalBulletin77及78:5-22。aHUS可以是遗传性的、获得性的、或特发性的。可遗传形式的aHUS可以与一些人补体成分包括例如补体因子HCFH、膜辅因子蛋白MCP、补体因子ICFI、C4b结合蛋白C4BP、补体因子BCFB、和补体成分3C3中的突变相关。参见例如Caprioli等2006Blood108:1267-1279。编码CD55的基因中的一些突变虽然不涉及aHUS，但与aHUS的严重程度有关。参见例如Esparza-Gordillo等2005HumMolGenet14:703-712。直至近期，用于aHUS患者的治疗选择仍是有限的，并且常涉及血浆输注或血浆置换。在一些情况下，aHUS患者经历单侧或双侧肾切除或肾移植参见Artz等2003Transplantation76:821-826。然而，接受治疗的患者中疾病常有复发。最近，美国和欧洲批准了用药物治疗aHUS患者。尽管最终拥有了用于治疗aHUS患者的有用药物，但仍然存在对于诊断aHUS患者以及监测aHUS的进展及消除的需求。发明概述本发明提供除其他方面以外多种蛋白，其在罹患aHUS的患者和或正在接受补体抑制剂治疗的aHUS患者的生物流体中的活性和或浓度是异常的。下文中这些蛋白称为“aHUS相关生物标志物蛋白”或“aHUS生物标志物蛋白”。例如，发明人已观察到aHUS患者的血液例如血清和或血浆和尿液中一些蛋白的浓度和或活性是异常的。发明人还观察到，在对人施用拮抗性抗-C5抗体依库丽单抗eculizumab后，这些蛋白中一个亚组发生了浓度变化。在一些实例中，一个或多个蛋白的浓度正常化。发明不受任何具体理论或作用机制的束缚，发明人相信监测用补体抑制剂如抗-C5抗体治疗的患者的一个或多个此类蛋白aHUS生物标志物蛋白的浓度变化对于例如诊断患者为患有aHUS或具有患上aHUS的风险是有用的。监测一个或多个此类生物标志物蛋白的状态对于确定aHUS患者是否对补体抑制剂的治疗有响应而言也是有用的。此外，评估所述生物标志物的一个或多个的状态对于鉴定补体抑制剂如抗-C5抗体的如下剂量阈值剂量而言也是有用的，凭借所述剂量阈值剂量的补体抑制剂对人体中aHUS生物标志物蛋白的一个或多个的浓度的作用足以对疾病达到临床上有意义的效果即足以治疗补体相关疾病，如aHUS。因此，在一个方面，本发明描述了用于监测或评价受试者例如哺乳动物，如人中非典型溶血性尿毒综合征aHUS相关生物标志物蛋白的状态的方法或用于评估受试者中至少一个非典型溶血性尿毒综合征aHUS相关生物标志物蛋白的浓度和活性水平的一者或二者的方法。该方法包括在获取自受试者的生物流体中测量i生物流体中至少一个例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度的一者或二者，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白是表1中所示的生物标志物的任一种，例如选自下组的一项：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白clusterin、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5。受试者可以是，例如患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险的患者。受试者可以是已接受或正在接受补体抑制剂例如补体成分C5抑制剂，如抗-C5抗体治疗的受试者。所述治疗可以发生在从受试者获取样品之前少于一个月例如少于31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1天。该方法还可以包括确定受试者是否患有aHUS或具有患上aHUS的风险的步骤。当已经用或正在用补体抑制剂例如抗-C5抗体按照预定的给药方案来治疗受试者时，该方法还可以包括确定患者是否对补体抑制剂治疗是治疗上响应性的。在另一个方面，发明描述了用于监测或评价受试者例如哺乳动物，如人中非典型溶血性尿毒综合征aHUS相关生物标志物蛋白的状态的方法或用于评估受试者中至少一个非典型溶血性尿毒综合征aHUS相关生物标志物蛋白的浓度和活性水平的一者或二者的方法。该方法包括：A在获取自该受试者的生物流体中测量生物流体中至少一个例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，其中所述HUS相关生物标志物蛋白是表1中所示的生物标志物的任一种，例如选自下组的一项：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5；和B记录例如在电子患者记录中测量结果或将所述测量结果传达给受试者、受试者的监护人、或负责医护该受试者的医学专业人员。受试者可以是，例如患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险的人。受试者可以是已接受或正在接受补体抑制剂例如补体成分C5抑制剂，如抗-C5抗体治疗的受试者。所述治疗可以发生在从受试者获取样品之前少于一个月例如少于31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1天。该方法还可以包括确定受试者是否患有aHUS或具有患上aHUS的风险的步骤。当已经用或正在用补体抑制剂例如抗-C5抗体按照预定的给药方案来治疗受试者时，该方法还可以包括确定患者是否对补体抑制剂治疗是治疗上响应性的。在又一个方面，本发明描述了用于监测或确定患者是否具有患上血栓形成性微血管病的风险的方法。该方法包括A在获取自受试者的生物流体中测量该生物流体中至少一个例如至少2、3或4个与血栓形成或凝固有关的生物标志物蛋白的浓度，其中所述生物标志物蛋白是表1或表11中所示的这些生物标志物的任一项，例如F1+2或D-二聚体；和B记录例如在电子患者记录中测量结果或将所述测量结果传达给受试者、受试者的监护人、或负责医护该受试者的医学专业人员。受试者可以是，例如患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险的人。受试者可以是已接受或正在接受补体抑制剂例如补体成分C5抑制剂，如抗-C5抗体治疗的受试者。所述治疗可以发生在从受试者获取样品之前少于一个月例如少于31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1天。该方法还可以包括使用本文所述的任何方法来确定受试者是否患有aHUS或具有患上aHUS的风险或证实aHUS的诊断的步骤。当已经用或正在用补体抑制剂例如抗-C5抗体按照预定的给药方案来治疗受试者时，该方法还可以包括确定患者是否对补体抑制剂治疗是治疗上响应性的，即在用补体抑制剂治疗后发生了血栓形成或凝固相关的生物标志物的一个或多个的浓度的降低。在另一个方面，发明描述了用于监测或评价受试者例如哺乳动物，如人中非典型溶血性尿毒综合征aHUS相关生物标志物蛋白的状态的方法或用于评估受试者中至少一个非典型溶血性尿毒综合征aHUS相关生物标志物蛋白的浓度和活性水平的一者或二者的方法。该方法包括：A在获取自受试者的生物流体中测量该生物流体中至少一个例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白是表1中所示的生物标志物的任一种，例如选自下组的一项：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1；和B记录例如在电子患者记录中测量结果或将所述测量结果传达给受试者、受试者的监护人、或负责医护该受试者的医学专业人员。受试者可以是，例如患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险的人。受试者可以是已接受或正在接受补体抑制剂例如补体成分C5抑制剂，如抗-C5抗体治疗的受试者。所述治疗可以发生在从受试者获取样品之前少于一个月例如少于31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1天。该方法还可以包括确定受试者是否患有aHUS或具有患上aHUS的风险的步骤。当已经用或正在用补体抑制剂例如抗-C5抗体按照预定的给药方案来治疗受试者时，该方法还可以包括确定患者是否对补体抑制剂治疗是治疗上响应性的。在一些实施方案中，本文所述的方法的任一种可以进一步包括确定受试者是否患有aHUS或具有患上aHUS的风险。在一些实施方案中，与相同类型的正常对照生物流体中的浓度相比，Ba、sC5b-9、C5a、sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、vWF、FABP-1、β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、清蛋白、NGAL、CXCL10、CXCL9、IL-18、TNFR1、VCAM-1、MCP-1、VEGF、CCL5、IL-6、IFNγ的至少一项的升高的浓度说明受试者患有aHUS或具有患上aHUS的风险。在一些实施方案中，本文所述方法的任一种包括确定受试者是否已对使用补体抑制剂的治疗有响应。在一些实施方案中，a与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、sC5b9、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL10、CXCL9、和KIM-1的至少一项的降低的浓度；或b与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CCL5的升高的浓度；说明受试者对使用所述抑制剂的治疗是响应性的。在另一个方面，发明描述了用于监测受试者例如哺乳动物，如人对于使用补体成分C5抑制剂的治疗的响应性的方法。该方法包括：在生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白是表1中所示的任一种，例如选自下组的一项：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5。该生物流体取自如下受试者：i患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险和ii正在用或是已经用，例如最近用补体成分C5抑制剂按照预定的给药方案进行治疗。按照此类方法，a与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL10、CXCL9、和KIM-1的至少一项的降低的浓度；或b与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CCL5的升高的浓度；说明受试者对使用所述抑制剂的治疗是响应性的。在一些实施方案中，本文所述的方法的任一种包括确定受试者是否已对使用补体抑制剂的治疗有响应。在一些实施方案中，与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少一项的降低的浓度。在另一个方面，发明描述了用于监测受试者对于使用补体抑制剂的治疗的响应性的方法，其中所述方法包括：在获取自受试者的生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白选自下组：CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL9、KIM-1、和CCL5。受试者患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险，且所述受试者已经接受或正在接受补体抑制剂的治疗。A与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL9、和KIM-1的至少一项的降低的浓度；或B与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CCL5的升高的浓度；说明该受试者对使用所述抑制剂的治疗是响应性的。在又一个方面，发明描述了用于减少TMA的数目、频率、或发生、发生可能性、或患上TMA的风险的方法，其以足以引起至少两个与血栓形成或凝固相关的生物标志物蛋白的生理变化的方式来使用补体抑制剂。该方法包括：a在获取自受试者的生物流体中确定至少两个生物标志物蛋白的浓度，其中所述生物标志物蛋白选自表1或11并且涉及血栓形成和或凝固例如D-二聚体或F1+2；及b对患有TMA、疑患有TMA、或具有患上TMA的风险的受试者施用补体抑制剂，其施用量和频率足以引发所述生物标志物蛋白的至少两个2的每一个的生理变化，其中所述生理变化是相对于补体抑制剂治疗前获取自受试者的等同生物样品中该标志物的浓度，所述至少两个生物标志物蛋白的浓度的降低。该方法可以包括在治疗之前和之后均测量所述生物标志物的浓度。在又一个方面，发明描述了一种方法，其用于确定用补体抑制剂按照预定的给药方案治疗的aHUS患者是否需要：i用不同的补体抑制剂的治疗或ii用同一补体抑制剂按照不同的给药方案的治疗。该方法包括：A确定aHUS患者是否对按照预定给药方案使用补体抑制剂的治疗是响应性的，其中所述确定包括：在获取自受试者的生物流体中测量该生物流体中至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度和活性的一者或二者，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白选自下组：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5，并且其中：a与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、sC5b9、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL10、CXCL9、和KIM-1的至少一项的降低的浓度；或b与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CCL5的升高的浓度；说明受试者对使用所述抑制剂的治疗是响应性的；及B如果患者对使用补体抑制剂的治疗是不响应性的，则对患者施用不同的补体抑制剂或以与预定的给药方案相比更高剂量或更高频率的给药方案施用相同的补体抑制剂。在又一个方面，发明描述了一种方法，其用于确定按照预定的给药方案使用补体抑制剂治疗的aHUS患者是否需要：i用不同的补体抑制剂的治疗或ii用同一补体抑制剂按照不同的给药方案的治疗。该方法包括：A确定aHUS患者是否对按照预定给药方案使用补体抑制剂的治疗是响应性的，其中所述确定包括：在获取自受试者的生物流体中测量该生物流体中至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度和活性的一者或二者，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白选自下组：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1，并且其中：a与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少一项的降低的浓度说明受试者对使用所述抑制剂的治疗是响应性的；及B如果患者对使用补体抑制剂的治疗不是响应性的，则对患者施用不同的补体抑制剂或以与预定的给药方案相比更高剂量或更高频率的给药方案施用相同的补体抑制剂。可以用例如免疫测定法例如酶联免疫吸附测定法ELISA、放射免疫测定法RIA、Western印迹、或斑点印迹法或细胞术珠阵列cytometricbeadarray,CBA；参见工作实施例来测量一个或多个蛋白的浓度。本文描述了此类方法以及对实施所述方法有用的试剂盒。用于测量vWF的活性的合适方法是本领域已知的，并在本文中描述。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量至少五个个体aHUS相关生物标志物蛋白的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量至少十个个体aHUS相关生物标志物蛋白的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量至少15个个体aHUS相关生物标志物蛋白的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量至少20个个体aHUS相关生物标志物蛋白的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述生物流体是血液。在一些实施方案中，所述生物流体是血液级分，例如血清或血浆。在一些实施方案中，所述生物流体是尿液。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所有测量是对一种生物流体进行的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量是对获取自受试者的至少两种不同的生物流体进行的。在一些实施方案中，测量至少两个个体aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，并在一种类型的生物流体中测量第一个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，并在第二种类型的生物流体中测量第二个aHUS生物标志物蛋白的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、和IL-12p70的至少两项例如至少三、四或全部项的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量Ba和sC5b9二者的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量C5a和C5b9一种或二者的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、和FABP-1的至少两项例如至少三、四、五、六或全部项的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量CXCL10、CXCL9、和或KIM-1的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量D-二聚体和F1+2一种或二者的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量sCD40L、凝血酶原片段F1+2、和D-二聚体的至少两项例如至少三、四或全部项的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量凝血调节蛋白、VCAM-1、和或vWF的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量CXCL10、MCP-1、和或TNFR1的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、和IL-12p70的至少两项例如至少三、四或全部项的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，在受试者的血清中测量CXCL9、CXCL10、IL-1β、IL-12p70、IFN-γ、MCP-1、CCL5、sCD40L、和或sTNFR1的一个或多个的浓度。在一些实施方案中，在受试者的尿液中测量补体成分C5a、sC5b9、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL10、CXCL9、和或KIM-1的一个或多个的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，在受试者的血浆中测量NGAL、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、和或冯维勒布兰德因子vWF的一个或多个的浓度。在一些实施方案中，测量补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的两个或更多个例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少两项的浓度：Ba、sC5b-9、和C5a。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量Ba和sC5b9的一者或二者的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量C5a和C5b9的一者或二者的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少两个个体项的浓度：β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、清蛋白、TIMP-1、NGAL、和FABP-1。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少两个个体项的浓度：CXCL10、CXCL9、IL-18、MCP-1、TNFR1、VEGF、IL-6、和IFNγ。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量D-二聚体和F1+2的一者或二者的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少两个个体项的浓度：sCD40L、凝血酶原片段F1+2、和D-二聚体。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量凝血调节蛋白、VCAM-1、或vWF的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量TNFR1的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少两个个体项的浓度：IFN-γ、CXCL10、CXCL9、IL-18、TNFR1、VCAM-1、MCP-1、VEGF、CCL5、和IL-6。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少一个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度：IFN-γ、CXCL10、CXCL9、IL-18、TNFR1、VCAM-1、MCP-1、VEGF、和IL-6。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少一个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度：β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL10、CXCL9、清蛋白、和KIM-1。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量选自下组的至少一个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度：CXCL10、CXCL9、IL-18、MCP-1、TNFR1、VEGF、IL-6、CCL5、IFNγ、IL-8、ICAM-1、IL-1β、和IL-12p70。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，在受试者的血清中测量CXCL9、CXCL10、IL-1β、IL-12p70、IFN-γ、MCP-1、CCL5、sCD40L、或sTNFR1的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，在受试者的尿液中测量选自下组的至少一个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度：β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL10、CXCL9、清蛋白、和KIM-1。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，在受试者的血浆中测量NGAL、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、或冯维勒布兰德因子vWF的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，例如在获取自受试者的血浆样品中测量Ba的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，该方法需要记录至少一个aHUS生物标志物蛋白的浓度测量值。记录可以是书面的或是记录于计算机可读的介质上。该方法还可以包括将至少一个aHUS生物标志物蛋白的浓度测量值传达给受试者和或负责医护该受试者的医学从业人员。在一些实施方案中，本文所述方法的任一种可以包括如下步骤：如果受试者对于按照预定给药方案使用抑制剂的治疗不是响应性的，则对患者以与预定的给药方案相比更高剂量或更高频率的给药方案施用所述补体抑制剂。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，按照预定的给药方案对受试者施用补体抑制剂，所述预定的给药方案是部分地基于受试者体重的。例如，就拮抗性抗-C5抗体例如依库丽单抗而言，对于体重大于或等于40kg的受试者，所述抗体可以按照如下方案施用于受试者至少7周：至少800mg的抗体，每周一次连续施用四周；至少800mg的抗体，在第五周期间施用一次；和至少800mg的抗体，其后每两周一次。在一些实施方案中，所述抗体以如下方案施用于受试者至少7周：至少900mg的抗体，每周一次连续施用四周；至少1200mg的抗体，在第五周期间施用一次；和至少1200mg的抗体，其后每两周一次。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，对于体重小于40kg但大于或等于30kg的患者，所述抗体可以按照如下方案施用于受试者至少7周：至少500mg的抗体，每周一次连续施用两周；至少700mg的抗体，在第三周期间施用一次；和至少700mg的抗体，其后每两周一次。在一些实施方案中，所述抗体按照如下方案施用于受试者至少5周：至少600mg的抗体，每周一次连续施用两周；至少900mg的抗体，在第三周期间施用一次；和至少900mg的抗体，其后每两周一次。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，受试者的体重小于30kg但大于或等于20kg，且所述抗体以如下方案施用于受试者至少5周：至少500mg的抗体，每周一次连续施用两周；至少500mg的抗体，在第三周期间施用一次；和至少500mg的抗体，其后每两周一次。在一些实施方案中，所述抗体以如下方案施用于受试者至少5周：至少600mg的抗体，每周一次连续施用两周；至少600mg的抗体，在第三周期间施用一次；和至少600mg的抗体，其后每两周一次。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，受试者的体重小于20kg但大于或等于10kg，且所述抗体以如下方案施用于受试者至少4周：至少500mg的抗体，每周一次施用一周；至少200mg的抗体，在第二周期间施用一次；和至少200mg的抗体，其后每两周一次。在一些实施方案中，所述抗体以如下方案施用于受试者至少4周：至少600mg的抗体，每周一次施用一周；至少300mg的抗体，在第二周期间施用一次；和至少300mg的抗体，其后每两周一次。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，受试者的体重小于10kg但大于或等于5kg，且所述抗体以如下方案施用于受试者至少5周：至少200mg的抗体，每周一次施用一周；至少200mg的抗体，在第二周期间施用一次；和至少200mg的抗体，其后每三周一次。在一些实施方案中，所述抗体以如下方案施用于受试者至少5周：至少300mg的抗体，每周一次施用一周；至少300mg的抗体，在第二周期间施用一次；和至少300mg的抗体，其后每三周一次。其他的示例性抗-C5抗体用于aHUS的给药方案例如长期给药方案描述于国际专利申请公开文本WO2010054403例如WO2010054403的表1和2中，该公开在此通过提述以其整体并入。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述抑制剂是抗体或其抗原结合片段、小分子、多肽、多肽类似物、肽模拟物、或适配体。在一些实施方案中，所述抑制剂可以是抑制补体成分C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、因子D、因子B、备解素properdin、MBL、MASP-1、MASP-2、或前述任一项的生物活性片段的一项或多项的抑制剂。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述补体抑制剂抑制与C5a相关的过敏毒性活性的产生和或与C5a相关的膜攻击复合体的组装的一者或二者。组合物还可以含有天然形成或可溶形式的补体抑制性化合物，如CR1、LEX-CR1、MCP、DAF、CD59、因子H、眼镜蛇毒因子、FUT-175、补体结合抑制素、和K76COOH。在一些实施方案中，所述补体抑制剂可以是补体受体2CR2-因子HFH分子，其包含：a包含CR2例如人CR2或其片段的CR2部分，和b包含FH或其片段的FH部分，其中所述CR2-FH分子或其片段能结合至CR2配体，并且其中所述CR2-FH分子能抑制旁路途径alternativepathway的补体激活。示例性的CR2-FH融合蛋白描述并例示于例如国际专利申请公开文本WO2007149567和WO2011143637中，其每一项的公开在此通过提述以其整体并入。在一些实施方案中，所述补体抑制剂包含靶向结构域，如CR2或抗-C3d抗体，如，例如国际专利申请公开文本WO2011163412中所述，该公开在此通过提述以其整体并入。靶向结构域与其他补体抑制剂如CD59、CD55、及因子H样分子的融合物可作为补体抑制剂用于本文所述的方法中。参见上述WO2011163412。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述补体抑制剂是拮抗性抗体或其抗原结合片段。所述抗体或其抗原结合片段可以选自下组：人源化抗体、重组抗体、双抗体、嵌合化抗体或嵌合抗体、单克隆抗体、去免疫化的抗体、完全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab’片段和Fab’2片段。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述拮抗性抗体是抗-C5抗体，如依库丽单抗。在一些实施方案中，所述拮抗性抗体是培克珠单抗pexelizumab，抗-C5抗体的C5结合片段。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述补体抑制剂选自下组：MB1222、MB1222-RGD、ARC187、ARC1905、SSL7、和OmCI。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，技术人员从如下aHUS相关生物标志物蛋白的亚组可以确定其一个或多个例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个的浓度，该亚组可以是：Ba、凝血调节蛋白、VCAM-1、TNFR1、F1+2、D-二聚体、CXCL10、IL-6、簇蛋白、TIMP-1、FABP-1、β2m、和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。在又一个方面，发明描述了包含多个结合剂的阵列，其中所述多个结合剂的每一个在所述阵列上具有唯一地址，其中所述阵列包含不多于500个唯一地址，其中多个结合剂的每一个结合至不同的生物分析物蛋白，并且其中所述阵列包含结合至四个或更多个表1中所示分析物蛋白的结合剂，例如所述分析物蛋白选自下组：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5。该阵列在本文所述方法的任一种中是有用的。在一些实施方案中，所述阵列是蛋白质芯片。在一些实施方案中，所述阵列的每一个地址是测定法平板的一个孔。在一些实施方案中，所述阵列的每一个地址是具有固定化于其上的结合剂的颗粒例如珠。如本文所用，术语“结合剂”包括任何天然形成的、合成的或遗传工程化的与抗原例如aHUS生物标志物蛋白结合的制剂，如蛋白质生物标志物。结合剂可以是或衍生自天然形成的抗体。通过结合至特定抗原以形成复合体，结合蛋白或结合剂可以起与抗体相似的作用。结合剂或结合蛋白可以包括分离的抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，所述阵列包含抗体，所述抗体结合至分析物蛋白的至少两个例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个。例如，所述阵列可以包含结合剂抗体，其结合至补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少两个例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13个。在一些实施方案中，所述阵列包含不超过200个例如不超过175、150、125、100、90、80、70、60、50、45、40、35、30、25、或20个唯一地址。在又一个方面，发明描述了一种诊断试剂盒，其包含本文所述任何阵列的一个或多个，以及任选地用于a获取和或处理来自受试者的生物样品例如生物流体和或b在来自受试者的生物样品例如生物流体中测量一个或多个分析物的说明。在另一个方面，发明描述了一种诊断试剂盒，其包含：a测定法平板和b至少三个结合剂，每个结合剂能结合至不同的生物分析物，其中所述分析物是表1中所示的那些，例如选自下组：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5。在一些实施方案中，所述诊断试剂盒包含一个或多个用于测量人血浆中的vWF活性的工具means。在另一个方面，发明描述了用于诊断受试者为患有非典型溶血性尿毒综合征aHUS或具有患上aHUS的风险的方法。该方法包括：在生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，所述aHUS相关生物标志物蛋白选自下组：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5。所述生物流体是获取自疑患有aHUS或具有患上aHUS的风险的受试者的生物流体。按照该方法，与相同类型的正常对照生物流体中的浓度相比，Ba、sC5b-9、C5a、sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、vWF、FABP-1、β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、清蛋白、NGAL、CXCL10、CXCL9、IL-18、TNFR1、VCAM-1、MCP-1、VEGF、CCL5、IL-6、或IFNγ的至少一项的升高的浓度说明受试者患有aHUS或具有患上aHUS的风险。在一些实施方案中，所述至少两个aHUS相关生物标志物可以选自表11，即补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少两个例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个。如本文所用，术语“正常的”，当用于修饰术语“个体”或“受试者”时，意指未患有且未疑患有具体疾病或病况例如aHUS且没有患上该疾病或病况的风险的个体或个体的组。术语“正常的”在本文中也用于限定分离自正常或健康个体或受试者或此类受试者的组的生物标本或样品例如生物流体，例如，“正常对照样品”或“正常对照生物流体”。在又一个方面，发明描述了用于确定受试者是否正在经历第一次急性非典型溶血性尿毒综合征aHUS表现的方法。该方法包括：测量D-二聚体浓度例如D-二聚体的血浆浓度或脂肪酸结合蛋白1FABP-1浓度例如FABP-1的尿浓度的一者或二者，其中相对于正常对照样品中的D-二聚体浓度，D-二聚体浓度的升高；以及相对于正常对照样品中的FABP-1浓度，FABP-1浓度的升高；说明受试者正在经历第一次急性aHUS表现。在一些实施方案中，D-二聚体和FABP-1的一者或二者的升高可以是显著升高。在另一个方面，发明描述了用于治疗非典型溶血性尿毒综合征aHUS的方法，该方法包括以足以实现至少一个例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个aHUS相关生物标志物蛋白的生理变化的量和频率对患有aHUS、疑患aHUS、或具有患上aHUS的风险的受试者施用补体抑制剂例如补体成分C5抑制剂，其中所述生理变化选自下组：a与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、sC5b9、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL10、CXCL9、和KIM-1的至少一项的降低的浓度；或b与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CCL5的升高的浓度。在一些实施方案中，至少一个aHUS相关生物标志物可以选自表11，即补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少一项例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13项。在又一个方面，发明描述了用于治疗非典型溶血性尿毒综合征aHUS的方法，其以足以诱导至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的生理变化的方式使用补体抑制剂。该方法包括：a在获取自受试者的生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白选自下组：CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL9、KIM-1、和CCL5；和b对患有aHUS、疑患aHUS、或具有患上aHUS的风险的受试者施用补体抑制剂，所述施用是以足以引发至少两个2aHUS相关生物标志物蛋白每一个的生理变化的量和频率进行的，其中所述生理变化选自下组：a与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL9、或KIM-1的至少一项的降低的浓度；和b与抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型生物流体的样品中的浓度相比，获取自受试者的生物流体中CCL5的升高的浓度。该方法可以包括确定生理变化是否发生。在一些实施方案中，所述至少两个aHUS相关生物标志物可以选自表11，即补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少两项例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13项。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括在生物流体中测量至少两个个体aHUS相关生物标志物蛋白的浓度的步骤，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白选自下组：补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、CXCL10、MCP-1、TNFR1、IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL9、KIM-1、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、清蛋白、IL-8、和CCL5。生物流体获取自该受试者。在一些实施方案中，所述至少两个aHUS相关生物标志物可以选自表11，即补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少两项例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13项。在一些实施方案中，本文所述的方法的任一种可以包括确定是否发生了至少两项例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25项生理变化。在一些实施方案中，IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、和IL-12p70的至少两项的浓度是降低的。在一些实施方案中，Ba和sC5b9二者的浓度都是降低的。在一些实施方案中，C5a和sC5b9的每一项的浓度例如尿浓度是降低的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、和FABP-1的至少两项例如至少3、4、5、6项或全部项的浓度例如尿浓度是降低的。在一些实施方案中，CXCL10、CXCL9、和或KIM-1的浓度例如尿浓度是降低的。在一些实施方案中，D-二聚体和F1+2的一者或二者的浓度例如血浆浓度是降低的。在一些实施方案中，sCD40L、凝血酶原片段F1+2、和D-二聚体的至少两项例如至少三项，或全部项的浓度例如血清和或血浆浓度是降低的。在一些实施方案中，凝血调节蛋白、VCAM-1、和或vW的浓度是降低的。在一些实施方案中，CXCL10、MCP-1、和TNFR1的浓度例如血清浓度是降低的。在一些实施方案中，IFN-γ、ICAM-1、IL-1β、和IL-12p70的至少两项例如至少三项、四项，或全部项的浓度例如血清浓度是降低的。在一些实施方案中，所述至少两个生理变化可以是选自表11的至少两个aHUS相关生物标志物的浓度的降低，即补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb、可溶的C5b9sC5b9、C5a、凝血调节蛋白、VCAM-1、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、sTNFR1、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少两项例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13项。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，Ba浓度例如血浆Ba浓度到开始治疗后第6周之时降低至少10％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，Ba浓度例如血浆Ba浓度到开始治疗后第12周之时降低至少30％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，C5a浓度例如尿C5a浓度到开始治疗后第3周之时降低至少40％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，C5a浓度例如尿C5a浓度到开始治疗后第6周之时降低至少70％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，C5b-9浓度例如尿或血浆C5b-9浓度到开始治疗后第3周之时降低至少50％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，F1+2浓度例如血浆F1+2浓度到开始治疗后第6周之时降低至少20％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，D-二聚体浓度例如血浆D-二聚体浓度到开始治疗后第6周之时降低至少40％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，凝血调节蛋白浓度例如血清凝血调节蛋白浓度到开始治疗后第12周之时降低至少20％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，VCAM-1例如血清VCAM-1浓度到开始治疗后第12周之时降低至少20％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，对受试者施用所述补体抑制剂，所述施用是以足以实现三个或更多个aHUS相关生物标志物的生理变化的量和频率进行的。在一些实施方案中，对受试者施用所述补体抑制剂，所述施用是以足以实现至少四个aHUS相关生物标志物的生理变化的量和频率进行的。在一些实施方案中，对受试者施用所述补体抑制剂，所述施用是以足以实现至少五个aHUS相关生物标志物的生理变化的量和频率进行的。在一些实施方案中，对受试者施用所述补体抑制剂，所述施用是以足以实现至少10个aHUS相关生物标志物的生理变化的量和频率进行的。在一些实施方案中，对受试者施用补体成分C5抑制剂，所述施用是以足以实现至少15个或更多个aHUS相关生物标志物的生理变化的量和频率进行的。在一些实施方案中，至少两个例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个或更多个aHUS相关生物标志物蛋白的生理变化发生在将所述抑制剂施用例如长期施用2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、6周、2个月、9周、或3个月或更久之内。在一些实施方案中，至少一个例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度在施用所述抑制剂后降低至少5％例如至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、或70％。在一些实施方案中，至少一个例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度在施用一个或多个剂量所述抑制剂后降低至生物标志物蛋白的正常浓度的50％49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1％内。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，FABP-1例如尿FABP-1的浓度在施用人补体抑制剂例如抗-C5抗体后降低至少80％例如85、90、95、或高达100％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C例如尿半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度在施用人补体抑制剂例如抗-C5抗体后降低至少80％例如85、90、95、99或高达100％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，簇蛋白例如尿簇蛋白的浓度在施用人补体抑制剂例如抗-C5抗体后降低至少80％例如85、90、95、98或高达100％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，因子B的蛋白质水解片段例如Ba的浓度在施用人补体抑制剂例如抗-C5抗体后降低至少10％例如15、20、25、30、或40％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，sTNFR1的浓度在施用人补体抑制剂例如抗-C5抗体后降低至少80％例如85、90％或更高。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，凝血调节蛋白或sVCAM-1的浓度在施用人补体抑制剂例如抗-C5抗体后降低至少80％例如85、90、95、或高达100％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，F1+2或D-二聚体的一者或二者的浓度在施用人补体抑制剂例如抗-C5抗体后降低至少80％例如85、90、95或更高％。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，aHUS相关生物标志物蛋白的至少一项例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25项的浓度在施用所述抑制剂后正常化。在一些实施方案中，β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、CXCL10、CXCL9、和KIM-1的至少三项的浓度例如尿浓度正常化。如本文所用，术语“正常化”或类似的用语，当其用于补体抑制剂治疗对于aHUS生物标志物蛋白浓度或活性的效果的上下文中时，意指生物流体中测得的生物标志物蛋白浓度或活性，其已进入获取自健康个体正常个体组的相同类型生物流体的样品中测得的aHUS生物标志物蛋白平均浓度或活性范围的50％例如49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1％之内。例如，用补体抑制剂治疗aHUS患者能使升高的尿簇蛋白浓度正常化至例如簇蛋白正常平均尿浓度范围的20％内。在一些实施方案中，补体抑制剂治疗会将簇蛋白尿浓度恢复至簇蛋白的正常平均尿浓度范围内。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，受试者在用抑制剂治疗之前三个月例如11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1周内已接受至少一次例如至少2次、3次、4次、或5次或更多次透析。例如，在一些实施方案中，受试者在接受补体抑制剂治疗前两个月接受过一次透析。在另一个例子中，受试者可以是在即将接受补体抑制剂治疗之前三个月时期内已接受三次透析的受试者。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，相对于健康受试者中的浓度，TNFR1、Ba、凝血调节蛋白片段F1+2、和sC5b9的一项或多项的浓度是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，相对于健康人中的浓度例如尿浓度，β2M、sC5b9、C5a、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、簇蛋白、TIMP-1、和NGAL的一项或多项的浓度是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，受试者例如人受试者正在经历第一次急性aHUS表现。例如，在用补体抑制剂治疗前，所述受试者相对于正常浓度可以具有D-二聚体和FABP-1的一者或二者的升高的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，受试者例如人受试者是患有aHUS、但被认为处于临床缓解中的受试者例如受试者是具有正常血小板或其他血液标志物如LDH或触珠蛋白水平的受试者。在一些实施方案中，这种患者是具有一个或多个本文所述aHUS生物标志物的升高的水平的患者，所述aHUS生物标志物包括但不限于Ba、D-二聚体、VCAM-1、和凝血酶原片段1+2的一个或多个。对于本文所述方法的任一种均理解的是，能够确定一个或多个aHUS生物标志物蛋白的浓度和或活性。例如，在一些实施方案中，技术人员可以在获取自所述受试者的生物样品中测量vWF的活性来代指该样品中vWF或其他生物标志物蛋白的浓度。用于评估表1中所示aHUS生物标志物蛋白的相对活性的方法是本领域已知的。如本文详细探讨的例如在工作实施例中，aHUS是遗传的、威胁生命的疾病，其涉及慢性的补体调节异常。除其他以外，罹患该疾病的患者患有血栓形成性微血管病TMA，其能导致中风和肾衰竭。依库丽单抗是一种拮抗性抗-C5抗体，已显示其大幅降低TMA，使血小板水平正常化，并改善aHUS患者的肾功能。但是，即使补体抑制剂治疗对于aHUS患者有清晰而强大的临床益处，一些患者在面对治疗时仍然经历了一些aHUS生物标志物蛋白的升高的水平。例如，发明人已发现，在一些患者中补体成分因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb水平例如血浆中的在用拮抗性抗-C5抗体治疗后未正常化。此外，对于一些患者而言，凝血酶原片段1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、TNFR1、和CXCL10的水平是随时间降低的，但没有正常化。不受任何具体理论或作用机制束缚，这些观察结果提示，对于一些患者而言，即使用补体抑制剂治疗，低水平的炎症和凝血病可能持续。因此，本发明涵盖如下方法，其中将补体抑制剂与第二种治疗联合施用，以解决一些aHUS患者中的持续低水平炎症。因此，在又一个方面，发明描述了用于治疗非典型溶血性尿毒综合征aHUS的方法。该方法包括对患有aHUS、疑患aHUS、或具有患上aHUS的风险的受试者例如人受试者施用例如长期施用治疗有效量的补体抑制剂例如补体成分C5抑制剂和治疗有效量的：i抗凝血剂；ii溶纤维蛋白剂；iii抗炎剂；或ivIL-6、IL-8、CXCL-9、IL-18、或VEGF的抑制剂。在一些实施方案中，可以使用两个补体抑制剂例如C5抑制剂和C3抑制剂，如抗-因子B抗体、抗-C3抗体、或抗-C3b抗体。在一些实施方案中，在C5抑制剂治疗中止之时，可以对受试者施用补体成分C3抑制剂一段时间，所述施用时间足以降低上游旁路途径激活。在一些实施方案中，所述方法可以包括监测一个或多个aHUS生物标志物的状态并确定是否开始第二治疗在补体抑制剂治疗之外的或对正在施用于aHUS患者的一个或多个第二治疗的给药方案进行修改。例如，在用补体抑制剂治疗例如长期治疗期间，可以在一个或多个获取自受试者的生物流体中测量一个或多个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度。如果一个或多个所述生物标志物蛋白的浓度没有正常化和或维持升高，那么医学从业人员可以选择对受试者施用一个或多个额外的次级制剂例如抗炎药来解决升高的生物标志物所导致的任何病理生理学作用。补体抑制剂可以是本文所述那些的任一种。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述抑制剂是抗体或其抗原结合片段、小分子、多肽、多肽类似物、肽模拟物、或适配体。在一些实施方案中，所述抑制剂可以是抑制补体成分C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、因子D、因子B、备解素、MBL、MASP-1、MASP-2、或前述任一项的生物活性片段的一个或多个的抑制剂。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述补体抑制剂抑制与C5a相关的过敏毒性活性的产生和或与C5a相关的膜攻击复合体的组装的一者或二者。组合物还可以含有天然形成的或可溶形式的补体抑制剂性化合物，如CR1、LEX-CR1、MCP、DAF、CD59、因子H、眼镜蛇毒因子、FUT-175、补体结合抑制素、和K76COOH。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，补体抑制剂是拮抗性抗体或其抗原结合片段。所述抗体或其抗原结合片段可以选自下组：人源化抗体、重组抗体、双抗体、嵌合化抗体或嵌合抗体、单克隆抗体、去免疫化的抗体、完全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab’片段、和Fab’2片段。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述拮抗性抗体是抗-C5抗体，如依库丽单抗。在一些实施方案中，所述拮抗性抗体是培克珠单抗，抗-C5抗体的C5结合片段。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述补体抑制剂选自下组：MB1222、MB1222-RGD、ARC187、ARC1905、SSL7、和OmCI。在一些实施方案中，抗凝血剂选自下组：香豆素、肝素、因子Xa抑制剂、和凝血酶抑制剂。抗凝血剂的例子包括，例如华法林warfarinCoumadin、阿司匹林、肝素、苯茚二酮、璜达肝素fondaparinux、艾卓肝素idraparinux、和凝血酶抑制剂例如阿加曲班argatroban、来匹卢定lepirudin、比伐卢定bivalirudin、或达比加群dabigatran。在一些实施方案中，溶纤维蛋白剂选自下组：安克洛酶ancrod、ε-氨基己酸、抗纤溶酶-a1、前列环素、和去纤苷。在一些实施方案中，抗炎剂是抗细胞因子剂，如拮抗性抗体或其抗原结合片段或可溶细胞因子受体，其结合至炎性细胞因子并抑制该细胞因子的活性。所述抗细胞因子剂可以是例如TNF抑制剂例如抗-TNF抗体或可溶TNF受体蛋白或抗-CD20剂。抗炎剂还包括例如类固醇例如地塞米松、非类固醇类抗炎药NSAID例如吲哚美辛indomethacin、萘普生naproxen、舒林酸sulindac、双氯芬酸diclofenac、阿司匹林、氟比洛芬、奥沙普秦oxaprozin、双水杨酯salsalate、二氟苯水杨酸difunisal、吡罗昔康piroxicam、依托度酸etodolac、甲氯芬那酸盐meclofenamate、布洛芬ibuprofen、非诺洛芬fenoprofen、酮洛芬ketoprofen、萘丁美酮nabumetone、托美丁tolmetin、水杨酸胆碱镁、COX-2抑制剂、TNFα拮抗剂依那西普etanercept、阿达木单抗adalimumab、英利昔单抗infliximab、戈利木单抗golimumab、疾病改良的抗风湿药DMARD例如柳氮磺吡啶sulfasalazine、甲氨蝶呤methotrexate、环孢菌素、类视黄酸和皮质类固醇。在又一个方面，发明描述了一种方法，其用于在患有非典型溶血性尿毒综合征aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS风险的患者中确定一个或多个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度是否是升高的，其中所述方法包括：i在获取自患者的生物样品中测量来自表11见下文的至少两个aHUS相关生物标志物的每一个的浓度，即所述aHUS相关生物标志物选自下组：因子B的蛋白质水解片段、C5a、可溶的C5b-9sC5b-9、可溶的TNFR1sTNFR1、可溶的VCAM-1sVCAM-1、凝血调节蛋白、凝血酶原片段1和2F1+2、D-二聚体、簇蛋白、TIMP-1、FABP-1、β-2微球蛋白β2M、和半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C，及ii与相同的至少两个生物标志物的正常对照浓度相比，确定该患者是否具有至少两个aHUS相关生物标志物的每一个的升高的浓度。在一些实施方案中，所述至少两个aHUS相关生物标志物用免疫测定法进行测量，如酶联免疫吸附测定法ELISA或放射免疫测定法RIA。所述生物流体可以是例如血液、血液级分例如血浆或血清、或尿液。应理解，前述aHUS生物标志物的任意两项或更多项例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12项的任意组合可以根据本文所述方法进行测量和分析。在另一个方面，发明描述了用于诊断为患有非典型溶血性尿毒综合征aHUS或确认aHUS的诊断，例如其中所述患者已经符合两项或更多项下文实施例1中所探讨的入选标准的方法，其中所述方法包括：i在获取自疑患有aHUS或具有患上aHUS的风险的患者的生物样品中测量至少两个aHUS相关生物标志物的每一个的浓度，所述aHUS相关生物标志物选自下组：因子B的蛋白质水解片段、C5a、可溶的C5b-9sC5b-9、可溶的TNFR1sTNFR1、可溶的VCAM-1sVCAM-1、凝血调节蛋白、凝血酶原片段1和2F1+2、D-二聚体、簇蛋白、TIMP-1、FABP-1、β-2微球蛋白β2M、和半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C，及ii如果与相同的至少两个生物标志物的正常对照浓度相比，至少两个aHUS相关生物标志物的每一个的浓度是升高的，则将患者诊断为患有aHUS或确认aHUS的诊断。在一些实施方案中，至少两个aHUS相关生物标志物用免疫测定法进行测量，如酶联免疫吸附测定法ELISA或放射免疫测定法RIA。所述生物流体可以是例如血液、血液级分例如血浆或血清、或尿液。应理解，前述aHUS生物标志物的任意两项或更多项例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12项的任意组合可以根据本文所述方法进行测量和分析。如本文所述方法的任一种中所用的，正常对照浓度可以是或是可以基于例如获取自一个或多个例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、或40个或更多个健康个体的一个或多个生物样品中给定的aHUS相关生物标志物蛋白的浓度。在一些实施方案中，生物标志物的正常对照浓度可以是或是可以基于例如获取自两个或更多个例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、或40个或更多个健康个体的合并样品中所述生物标志物的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，所述合并样品可以来自健康个体，或至少是未患或未疑患aHUS也没有患上aHUS的风险的个体。例如，确定受试者是否是患有aHUS的受试者可以涉及比较获取自受试者的一种生物样品或数种不同类型的生物样品中一个或多个补体成分蛋白例如表1或表11的测得浓度，并将测得的浓度与合并的健康样品中相同蛋白的平均浓度进行比较。在一些实施方案中，此类健康人对照浓度可以是值的范围，或从该范围获得的中位值或均值。在一些实施方案中，在两种或更多种类型的生物流体中测量至少一个aHUS相关生物标志物的浓度。在一些实施方案中，在一种类型的生物流体中测量所述至少两个aHUS生物标志物的第一个的浓度，并在第二种类型的流体中测量所述至少两个aHUS生物标志物的第二个的浓度在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量因子B的蛋白质水解片段的浓度。例如，该片段可以是Ba。所述生物样品可以是血浆样品。如表11中所述，Ba的正常对照浓度可以低于1000ngmL。Ba的正常对照浓度可以低于600ngmL。Ba的正常对照浓度可以是300-600ngmL。在一些实施方案中，当所述生物样品中Ba的浓度比Ba的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中Ba的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中Ba的浓度比Ba的正常对照浓度至少高五倍时，视为该生物样品中Ba的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中Ba的浓度为至少1500ngmL时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中Ba的浓度为至少2500ngmL时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量C5a的浓度。用于测量C5a的生物样品可以是尿液样品。并且在一些实施方案中，C5a的正常对照浓度低于2纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，C5a的正常对照浓度低于1纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，C5a的正常对照浓度为0-0.7纳克每毫克尿肌酐。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中C5a的浓度比C5a的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中C5a的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中C5a的浓度比C5a的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中C5a的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中C5a的浓度比C5a的正常对照浓度至少高四十倍时，视为该生物样品中C5a的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中C5a的浓度为至少5纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中C5a的浓度为至少9纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量sC5b-9的浓度。用于测量sC5b-9的生物样品可以是尿液样品。并且在一些实施方案中，sC5b-9的正常对照浓度低于2纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，sC5b-9的正常对照浓度低于1纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，sC5b-9的正常对照浓度为0-0.6纳克每毫克尿肌酐。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中sC5b-9的浓度比sC5b-9的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中sC5b-9的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sC5b-9的浓度比sC5b-9的正常对照浓度至少高五十倍时，视为该生物样品中sC5b-9的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sC5b-9的浓度比sC5b-9的正常对照浓度至少高一百倍时，视为该生物样品中sC5b-9的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sC5b-9的浓度为至少20纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sC5b-9的浓度为至少30纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量sTNFR1的浓度。用于测量sTNFR1的生物样品可以是血清样品。并且在一些实施方案中，sTNFR1的正常对照浓度小于2000pgmL。在一些实施方案中，sTNFR1的正常对照浓度小于1500pgmL。在一些实施方案中，sTNFR1的正常对照浓度为400-1500pgmL。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中sTNFR1的浓度比sTNFR1的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中sTNFR1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sTNFR1的浓度比sTNFR1的正常对照浓度至少高五倍时，视为该生物样品中sTNFR1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sTNFR1的浓度比sTNFR1的正常对照浓度至少高十五倍时，视为该生物样品中sTNFR1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sTNFR1的浓度为至少10,000pgmL时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sTNFR1的浓度为至少15,000pgmL时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量sVCAM-1的浓度。用于测量sVCAM-1的生物样品可以是血清样品。并且在一些实施方案中，sVCAM-1的正常对照浓度小于500ngmL。在一些实施方案中，sVCAM-1的正常对照浓度小于300ngmL。在一些实施方案中，sVCAM-1的正常对照浓度为100-500ngmL。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中sVCAM-1的浓度比sVCAM-1的正常对照浓度至少高10％时，视为该生物样品中sVCAM-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sVCAM-1的浓度比sVCAM-1的正常对照浓度至少高30％时，视为该生物样品中sVCAM-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sVCAM-1的浓度比sVCAM-1的正常对照浓度至少高50％时，视为该生物样品中sVCAM-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sVCAM-1的浓度为至少550ngmL时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中sVCAM-1的浓度为至少650ngmL时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量凝血调节蛋白的浓度。用于测量凝血调节蛋白的生物样品可以是血浆样品。并且在一些实施方案中，凝血调节蛋白的正常对照浓度小于5ngmL。在一些实施方案中，凝血调节蛋白的正常对照浓度小于3ngmL。在一些实施方案中，凝血调节蛋白的正常对照浓度为2-6ngmL。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中凝血调节蛋白的浓度比凝血调节蛋白的正常对照浓度至少高10％时，视为该生物样品中凝血调节蛋白的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中凝血调节蛋白的浓度比凝血调节蛋白的正常对照浓度至少高30％时，视为该生物样品中凝血调节蛋白的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中凝血调节蛋白的浓度比凝血调节蛋白的正常对照浓度至少高50％时，视为该生物样品中凝血调节蛋白的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中凝血调节蛋白的浓度为至少8ngmL时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中凝血调节蛋白的浓度为至少10ngmL时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量F1+2的浓度。用于测量F1+2的生物样品可以是血浆样品。并且在一些实施方案中，F1+2的正常对照浓度小于400pmolL。在一些实施方案中，F1+2的正常对照浓度小于300pmolL。在一些实施方案中，F1+2的正常对照浓度为50-400pmolL。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中F1+2的浓度比F1+2的正常对照浓度至少高30％时，视为该生物样品中F1+2的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中F1+2的浓度比F1+2的正常对照浓度至少高50％时，视为该生物样品中F1+2的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中F1+2的浓度比F1+2的正常对照浓度至少高100％时，视为该生物样品中F1+2的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中F1+2的浓度为至少900pmolL时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中F1+2的浓度为至少1000pmolL时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量D-二聚体的浓度。用于测量D-二聚体的生物样品可以是血浆样品。并且在一些实施方案中，D-二聚体的正常对照浓度小于500μgL。在一些实施方案中，D-二聚体的正常对照浓度小于400μgL。在一些实施方案中，D-二聚体的正常对照浓度为100-500μgL。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中D-二聚体的浓度比D-二聚体的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中D-二聚体的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中D-二聚体的浓度比D-二聚体的正常对照浓度至少高五倍时，视为该生物样品中D-二聚体的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中D-二聚体的浓度比D-二聚体的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中D-二聚体的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中D-二聚体的浓度为至少1500μgL时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中D-二聚体的浓度为至少2500μgL时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量簇蛋白的浓度。用于测量簇蛋白的生物样品可以是尿液样品。并且在一些实施方案中，簇蛋白的正常对照浓度低于500纳克每毫克尿肌酐。簇蛋白的正常对照浓度可以例如低于400纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，簇蛋白的正常对照浓度为0-500纳克每毫克尿肌酐。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中簇蛋白的浓度比簇蛋白的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中簇蛋白的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中簇蛋白的浓度比簇蛋白的正常对照浓度至少高五倍时，视为该生物样品中簇蛋白的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中簇蛋白的浓度比簇蛋白的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中簇蛋白的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中簇蛋白的浓度为至少900纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中簇蛋白的浓度为至少1200纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量TIMP-1的浓度。用于测量TIMP-1的生物样品可以是尿液样品。并且在一些实施方案中，TIMP-1的正常对照浓度低于10纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，TIMP-1的正常对照浓度低于5纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，TIMP-1的正常对照浓度为0-10纳克每毫克尿肌酐。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中TIMP-1的浓度比TIMP-1的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中TIMP-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中TIMP-1的浓度比TIMP-1的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中TIMP-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中TIMP-1的浓度比TIMP-1的正常对照浓度至少高二十倍时，视为该生物样品中TIMP-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中TIMP-1的浓度为至少15纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中TIMP-1的浓度为至少20纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量FABP-1此处也称为L-FABP-1的浓度。用于测量FABP-1的生物样品可以是尿液样品。并且在一些实施方案中，FABP-1的正常对照浓度低于20纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，FABP-1的正常对照浓度低于15纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，FABP-1的正常对照浓度为0-20纳克每毫克尿肌酐。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中FABP-1的浓度比FABP-1的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中FABP-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中FABP-1的浓度比FABP-1的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中FABP-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中FABP-1的浓度比FABP-1的正常对照浓度至少高二十倍时，视为该生物样品中FABP-1的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中FABP-1的浓度为至少40纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中FABP-1的浓度为至少50纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量β2m的浓度。用于测量β2m的生物样品可以是尿液样品。并且在一些实施方案中，β2m的正常对照浓度低于5微克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，β2m的正常对照浓度低于3微克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，β2m的正常对照浓度为0-5微克每毫克尿肌酐。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中β2m的浓度比β2m的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中β2m的浓度是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中β2m的浓度比β2m的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中β2m的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中β2m的浓度比β2m的正常对照浓度至少高二十倍时，视为该生物样品中β2m的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中β2m的浓度为至少15微克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中β2m的浓度为至少20微克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度。用于测量半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的生物样品可以是尿液样品。并且在一些实施方案中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的正常对照浓度低于400纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的正常对照浓度低于300纳克每毫克尿肌酐。在一些实施方案中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的正常对照浓度为0-400纳克每毫克尿肌酐。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，当所述生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度比半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的正常对照浓度至少高两倍时，视为该生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度比半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的正常对照浓度至少高十倍时，视为该生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度比半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的正常对照浓度至少高二十倍时，视为该生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度为至少900纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在一些实施方案中，当所述生物样品中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度为至少1200纳克每毫克尿肌酐时，将其视为是升高的。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量因子B的蛋白质水解片段、C5a、和sC5b-9的两项或更多项的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量C5a和sC5b-9的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量sVCAM-1和凝血调节蛋白的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量F1+2和D-二聚体的浓度。在本文所述的方法的任一种的一些实施方案中，测量簇蛋白、TIMP-1、β2m、FABP-1、和半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的两项或更多项的浓度。在又一个方面，发明描述了一种方法，其用于在患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险的患者中评估补体抑制剂如抗-C5抗体治疗之前、之中或之后的旁路途径激活水平。该方法包括：在获取自用补体抑制剂例如人补体成分C5抑制剂，如抗-C5抗体治疗的受试者的生物样品中测量因子B的蛋白质水解片段例如Ba或Bb的浓度。在又一个方面，发明描述了用于确定患者是否对使用补体抑制剂的治疗有响应例如患上血栓形成的风险降低或血栓形成性微血管病的数目、频率、或发病的降低的方法，该方法包括在获取自患者的生物样品中测量一个或多个表1或11中所示血栓形成或凝固的生物标志物例如F1+2、D-二聚体、vWF、或凝血调节蛋白的浓度，所述患者具有升高的血栓形成性微血管病TMA的风险、或罹患或疑患有血栓形成性微血管病TMA，并且是用补体抑制剂治疗的；以及与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度是降低的，那么确定患者对治疗有响应，或与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度不是降低的，那么确定患者对治疗没有响应。在一些实施方案中，所述患者患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险。在另一个方面，发明公开了用于确定aHUS患者是否对使用补体抑制剂的治疗有响应的方法，该方法包括在获取自患者的生物样品中测量一个或多个表1或11中所示的末端补体激活的生物标志物例如C5a和或sC5b-9的浓度，所述患者患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险，并且是用补体抑制剂例如抗-C5抗体治疗的；以及与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度是降低的，那么确定患者对治疗有响应，或与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度不是降低的，那么确定患者对治疗没有响应。因此，该方法可用于评估或监测使用补体抑制剂治疗的aHUS患者中的末端补体阻断terminalcomplementblockade。在患者对于治疗是不响应性的、或较低响应性的实施方案中，该方法还可包括改变补体抑制剂的给药量或给药频率或选择不同的补体抑制剂例如C3激活抑制剂，用于治疗患者。在另一个方面，发明描述了用于确定aHUS患者是否对使用补体抑制剂的治疗有响应的方法，该方法包括在获取自患者的生物样品中测量一个或多个表1或11中所示的血管炎症或内皮激活的生物标志物例如sTNFR1、sVCAM-1、或凝血调节蛋白的浓度，所述患者患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险；以及与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度是降低的，那么确定患者对治疗有响应，或与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度不是降低的，那么确定患者对治疗没有响应。因此，该方法可用于评估或监测使用补体抑制剂治疗的aHUS患者中的血管炎症。在患者对于治疗是不响应性的、或较低响应性的实施方案中，该方法还可包括改变补体抑制剂的剂量或给药频率或选择不同的补体抑制剂例如C3激活抑制剂，用于治疗患者。在另一个方面，发明描述了用于确定aHUS患者是否对使用补体抑制剂的治疗有响应的方法，该方法包括在获取自患者的生物样品中测量一个或多个表1或11中所示的肾损伤的生物标志物例如簇蛋白、TIMP-1、FABP-1、β2M、和或半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的浓度，所述患者患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险；以及与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度是降低的，那么确定患者对治疗有响应，或与补体抑制剂治疗前获取自患者的相同类型生物样品中一个或多个生物标志物的浓度相比，如果该生物样品中一个或多个生物标志物的浓度不是降低的，那么确定患者对治疗没有响应。因此，该方法可用于评估或监测使用补体抑制剂治疗的aHUS患者中的肾损伤。在患者对于治疗是不响应性的、或较低响应性的实施方案中，该方法还可包括改变补体抑制剂的剂量或给药频率或选择不同的补体抑制剂例如C3激活抑制剂，用于治疗患者。发明人还发现，在aHUS患者中，末端补体激活标志物C5a和sC5b-9浓度例如尿浓度的相对升高比这些患者中补体旁路途径激活标志物例如Ba水平的相对升高要高得多。换言之，aHUS患者中C5a和sC5b-9的中位浓度比这些标志物在正常健康人中的中位浓度分别高45和305倍，然而Ba的中位浓度仅比正常健康人中Ba的中位浓度约高5倍。不受任何具体理论或作用机制的束缚，发明人相信末端补体激活与旁路途径激活的比对于aHUS是一种有用的诊断工具。因此，在另一个方面，发明描述了诊断aHUS或确认aHUS的诊断的方法，该方法包括将末端补体激活例如sC5b-9或C5a的水平与上游旁路途径激活例如Ba或Bb的水平相对于正常健康人进行比较，其中相对于旁路途径激活更高程度的末端激活说明患者患有aHUS。例如，说明aHUS的比率可以是例如大约45:5或305:5，末端补体激活诱导倍数比旁路途径激活诱导倍数。此外，发明人认为该比率可用于将aHUS从其他补体相关疾病如血栓形成性血小板减少性紫癜TTP区分出来，后者可能不展现出末端补体和上游旁路途径激活水平的此类差异。“多肽”、“肽”和“蛋白”可互换地使用，并且意指任何肽连接的氨基酸链，无论其长度或翻译后修饰如何。本文所述的蛋白可以含有野生型蛋白或是野生型蛋白，或者可以是具有不超过50个例如不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、或50个保守氨基酸取代的变体。保守取代通常包括如下组内的取代：甘氨酸和丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸、和亮氨酸；天冬氨酸和谷氨酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸和苏氨酸；赖氨酸、组氨酸和精氨酸；以及苯丙氨酸和酪氨酸。如本文所用，百分比％氨基酸序列同一性定义为在比对序列并在必要时引入缺口gap以达到最大百分比序列同一性后，候选序列中与参考序列中氨基酸相同的氨基酸的百分比。出于确定百分比序列同一性目的的比对可以通过多种本领域已知方式完成，例如用公众可获得的计算机软件如BLAST软件来完成。可以通过已知方法来确定用于测量比对的合适的参数，包括在所比较的序列全长上达到最大化比对所需的任何算法。如本文所用，术语“抗体”包括完整抗体和完整抗体的抗原结合片段二者。完整抗体包括不同的抗体同种型，包括IgM、IgG、IgA、IgD、和IgE抗体。术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合化抗体或嵌合抗体、人源化抗体、灵长类来源化primatized抗体、去免疫化的抗体、和完全人抗体。所述抗体可以产生自或来源于多种物种的任一种，例如哺乳动物如人、非人的灵长类例如猩猩、狒狒、或黑猩猩、马、牛、猪、绵羊、山羊、犬、猫、家兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠、和小鼠。抗体可以是纯化抗体或重组抗体。如本文所用，“抗体片段”、“抗原结合片段”、或类似术语意指保留了与靶抗原例如人C5结合和抑制靶抗原活性的能力的抗体片段。此类片段包括例如单链抗体、单链Fv片段scFv、Fd片段、Fab片段、Fab’片段、或Fab’2片段。scFv片段是单条多肽链，其包含scFv的来源抗体的重链和轻链可变区二者。此外，胞内抗体intrabodies、微抗体minibodies、三抗体triabodies、和双抗体也涵盖在抗体的定义内，并且对于在本文所述的方法中使用是相容的。参见例如Todorovska等2001JImmunolMethods2481:47-66；Hudson和Kortt1999JImmunolMethods2311:177-189；Poljak1994Structure212:1121-1123；及Rondon和Marasco1997AnnualReviewofMicrobiology51:257-283，其各自的公开内容在此通过提述以其整体并入。术语“抗体”还涵盖双特异性抗体包括DVD-Ig抗体；见下文。双特异性抗体是对至少两种不同抗原具有结合特异性的单克隆抗体优选为人抗体或人源化抗体。如本文所用，术语“抗体”还包括，例如单域抗体如骆驼来源化的单域抗体。参见例如Muyldermans等2001TrendsBiochemSci26:230-235；Nuttall等2000CurrPharmBiotech1:253-263；Riechmann等1999JImmunolMeth231:25-38；PCT申请公开文本WO9404678和WO9425591；及美国专利No.6,005,079，其全部在此通过提述以其整体并入。在一些实施方案中，发明提供包含两个具有修饰的VH域的单域抗体，从而形成单域抗体。除另有说明外，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员所公知的相同含义。优选的方法和材料如下文所述，但与本文所述相似或等同的方法和材料也可以用于实施或测试本发明公开的方法和组合物。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、及其他文献通过提述以其整体并入。本发明的其他特征和优点例如用于在受试者中治疗补体相关病症的方法会从下文的描述、实施例、及所附权利要求书变得明显。附图说明图1A是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者的尿液中C5a的浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位。还从正常、健康个体的尿液中测量尿C5a浓度正常。图1B是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者的尿液中sC5b-9的浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位。还从正常、健康个体的尿液中测量尿sC5b-9浓度正常。图1C是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者的尿液中补体成分Ba的浓度以ngmL为单位。还从正常、健康个体的血浆中测量Ba浓度正常。图1D是柱状图，其描绘了开始用依库丽单抗治疗后aHUS患者N＝26中随时间的尿C5a水平的均值百分比％降低Y轴。x轴表示开始治疗后对aHUS患者拜访进行评估的周，例如V3是在开始治疗后第3周拜访患者进行评估。图1E是柱状图，其描绘了开始用依库丽单抗治疗后aHUS患者N＝23中随时间的尿sC5b-9水平的均值百分比％降低Y轴。x轴表示开始治疗后对aHUS患者拜访进行评估的周，例如V3是在开始治疗后第3周拜访患者进行评估。图1F是柱状图，其描绘了开始用依库丽单抗治疗后aHUS患者N＝35中随时间的血浆Ba水平的均值百分比％降低Y轴。x轴表示开始治疗后对aHUS患者拜访进行评估的周，例如V3是在开始治疗后第3周拜访患者进行评估。图2A-2C是柱状图，其描绘了在基线处用依库丽单抗治疗前和开始用依库丽单抗治疗后多周时达到尿C5a图2A、尿sC5b9图2B、和血浆Ba图2C正常化浓度的aHUS患者的百分比。图3A是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者血浆中凝血酶原片段1+2的浓度以pmolL为单位。还从正常、健康个体的血浆中测量血浆F1+2浓度正常。图3B是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者血浆中D-二聚体的浓度以μgL为单位。还从正常、健康个体的血浆中测量血浆D-二聚体浓度正常。图3C是柱状图，其描绘了开始用依库丽单抗治疗后aHUS患者中随时间的血浆凝血酶原片段F1+2水平的均值百分比％降低Y轴。x轴表示开始治疗后对aHUS患者拜访进行评估的周，例如V3是在开始治疗后第3周拜访患者进行评估。图3D是柱状图，其描绘了开始用依库丽单抗治疗后aHUS患者中随时间的血浆D-二聚体水平的均值百分比％降低Y轴。x轴表示开始治疗后对aHUS患者拜访进行评估的周，例如V3是在开始治疗后第3周拜访患者进行评估。图4A和4B是柱状图，其描绘了在基线处用依库丽单抗治疗前和开始用依库丽单抗治疗后多周时达到血浆凝血酶原片段1+2图4A和血浆D-二聚体图4B正常化浓度的aHUS患者的百分比。图5A是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者血浆经EDTA处理的血浆中凝血调节蛋白的浓度以ngmL为单位。还从正常、健康个体的血浆中测量血浆凝血调节蛋白浓度正常。EOS表示在“研究结束”时获取的样品的分析结果。图5B是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者血清中VCAM-1的浓度以ngmL为单位。还从正常、健康个体的血清中测量血清VCAM-1浓度正常合并液。EOS表示在“研究结束”时获取的样品的分析结果。图5C是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者血浆经EDTA处理的血浆中vWF的活性以mUmL为单位。还从正常、健康个体的血浆中测量vWF活性正常。EOS表示在“研究结束”时获取的样品的分析结果。图6A和6B是柱状图，其描绘了在基线处用依库丽单抗治疗前和开始用依库丽单抗治疗后多周时达到正常化的血浆凝血调节蛋白浓度图6A和血浆vWF活性水平图6B的aHUS患者的百分比。图6C是柱状图，其描绘了开始用依库丽单抗治疗后aHUS患者N＝33中随时间的血浆凝血调节蛋白水平的均值百分比％降低Y轴。x轴表示开始治疗后对aHUS患者拜访进行评估的周，例如V3是在开始治疗后第3周拜访患者进行评估。图6D是柱状图，其描绘了开始用依库丽单抗治疗后aHUS患者N＝36中随时间的血清VCAM-1水平的均值百分比％降低Y轴。x轴表示开始治疗后对aHUS患者拜访进行评估的周，例如V3是在开始治疗后第3周拜访患者进行评估。图7A是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者血清中TNFR1的浓度以pgmL为单位。还从正常、健康个体的血清中测量血清TNFR1浓度正常合并液。EOS表示在“研究结束”时获取的样品的分析结果。图7B是柱状图，其描绘了在基线处用依库丽单抗治疗前和开始用依库丽单抗治疗后多周时达到正常化的血清TNFR1浓度的aHUS患者的百分比。图8A是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者的尿液中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂CCysC浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位。还从正常、健康个体的尿液中测量尿CysC浓度正常。图8B是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者的尿液中的β2M浓度以微克每毫克尿肌酐为单位。还从正常、健康个体的尿液中测量尿β2M浓度正常。图8C是点图，其描绘了用依库丽单抗治疗前Pre-Tx和开始用依库丽单抗治疗后多周aHUS患者的尿液中的NGAL浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位。还从正常、健康个体的尿液中测量尿NGAL浓度正常。图9A-9E是一系列柱状图，其描绘了与那些在招募入本文所述研究之前未经历过透析的aHUS患者无透析相比，经历过透析的aHUS患者透析中一些aHUS生物标志物蛋白的平均水平。图9A描绘了血清TNFR1的平均浓度以pgmL为单位；图9B描绘了尿β2M的平均浓度以微克每毫克尿肌酐为单位；图9C描绘了血浆Ba的浓度以ngmL为单位；图9D描绘了尿sC5b9的浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位；而图9E描绘了尿C5a的浓度以ngmL为单位。图10A是点图，其描绘了在基线处和在开始用依库丽单抗治疗后1-2.5周处二者，表现出稳定临床参数临床缓解的aHUS患者无TMA和那些继续经历升高的触珠蛋白和LDH水平以及降低的血小板计数的aHUS患者其他中血清TNFR1的浓度以pgmL为单位。还显示了来自正常、健康个体的血清TNFR1的浓度正常。图10B-10E是一系列柱状图，其各自描绘了具有正常血液学标志物LDH和触珠蛋白的患者“正常患者”或视为处于临床缓解中的患者、具有异常升高的血液学标志物的患者“异常患者”或具有活跃aHUS发作的患者、和健康受试者“正常”中给定的生物标志物的浓度。图10B描绘了这些受试者群体中的血浆Ba水平ngmL。图10C描绘了受试者群体中的血清VCAM-1水平ngmL。图10E描绘了群体中的血浆凝血酶原片段1+2水平pmolL，而图10D描绘了血浆D-二聚体水平以μgL为单位。图中显示了各组比较的P值。图10F-10I是一系列柱状图，其各自描绘了具有正常血小板水平的患者“正常患者”、具有异常降低的血小板水平“异常患者”、和健康受试者“正常”中给定的生物标志物的浓度。图10F描绘了这些受试者群体中的血浆Ba水平ngmL。图10G描绘了受试者群体中的血清VCAM-1水平ngmL。图10I描绘了群体中的血浆凝血酶原片段1+2水平pmolL，而图10H描绘了血浆D-二聚体水平以μgL为单位。图中显示了各组比较的P值。图11是柱状图，其描绘了那些达到完全TMA响应的aHUS患者和那些仍经历TMA事件的aHUS患者不完全响应中血清TNFR1和尿簇蛋白、C5a、和C5b9水平的均值百分比变化。如工作实施例中记载并详细说明的那样，完全TMA响应意指血液学参数的正常化和肾功能的保持。图12是柱状图，其描绘了用依库丽单抗治疗且经历完全TMA响应的aHUS患者和那些用依库丽单抗治疗且未经历完全TMA响应的患者其他中血浆Ba水平的均值百分比变化。图13是柱状图，其描绘了在具有正常化的血浆Ba水平的aHUS患者中对比持续升高的血浆Ba水平的患者中，在开始用依库丽单抗治疗后第12-17周和第26周处血小板计数109L从基线初始拜访，在用依库丽单抗治疗前的均值变化。图中还提供了每个观察结果的p值。图14A-14D是一系列柱状图，其描绘了在基线处具有异常TMA标志物的aHUS患者中一些aHUS相关生物标志物升高的观察结果。图14A描绘了与具有降低的血小板计数每微升血液150,000的aHUS患者尿液中半胱氨酸蛋白酶抑制剂CCysC的浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位。图14B描绘了与具有降低的血小板计数每微升血液150,000的aHUS患者尿液中簇蛋白的浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位。图14C描绘了与具有升高的LDH水平的患者相比，具有正常LDH水平的aHUS患者的血清中VCAM-1的浓度。图14D描绘了与具有升高的LDH水平的患者相比，具有正常LDH水平的aHUS患者的血浆中D-二聚体的浓度以μgL为单位。图中指出了每个观察结果的p值。图15是柱状图，其描绘了在基线处具有重复的血浆治疗的aHUS患者重复的PT；N＝23、无血浆治疗的aHUS患者无PT；N＝3、或正常患者N＝9的尿液中半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平纳克每毫克尿肌酐。图16是一系列柱状图，其描绘了用依库丽单抗治疗后达到多个生物标志物血浆Ba、血清VCAM-1、血浆F1+2、血浆D-二聚体、和尿半胱氨酸蛋白酶抑制剂C正常化水平的aHUS患者中基线eGFR的均值变化mLmin1.73m2，所述变化是与这些生物标志物的浓度维持升高的aHUS患者相比。图17A-E是一系列柱状图，其描绘了在用补体抑制剂治疗前，aHUS患者中一些aHUS相关生物标志物升高的观察结果，无论该患者是否接受了血浆置换PE或血浆输注PI治疗。图17A描绘了正常健康志愿者NHV、接受PE或PI治疗的aHUS患者PEPI、或未接受PE或PI治疗的aHUS患者无PEPI的血浆中因子B蛋白质水解片段Ba的浓度以ngmL为单位。图17B描绘了正常健康志愿者NHV、接受PE或PI治疗的aHUS患者PEPI、或未接受PE或PI治疗的aHUS患者无PEPI的血清中sTNFR1浓度以pgmL为单位。图17C描绘了正常健康志愿者NHV、接受PE或PI治疗的aHUS患者PEPI、或未接受PE或PI治疗的aHUS患者无PEPI的血清中sVCAM-1浓度以ngmL为单位。图17D描绘了正常健康志愿者NHV、接受PE或PI治疗的aHUS患者PEPI、或未接受PE或PI治疗的aHUS患者无PEPI的血浆中D-二聚体浓度以μgL为单位。图17E描绘了正常健康志愿者NHV、接受PE或PI治疗的aHUS患者PEPI、或未接受PE或PI治疗的aHUS患者无PEPI的尿液中半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C浓度以纳克每毫克尿肌酐为单位。图中说明了每个观察结果的p值。图18A-E是一系列柱状图，其描绘了在用补体抑制剂治疗前，aHUS患者中一些aHUS相关生物标志物升高的观察结果，无论该患者的血小板水平如何。图18A描述了正常健康志愿者NHV、具有正常血小板水平150x109的aHUS患者、或具有降低的血小板计数150x109的aHUS患者、或具有降低的血小板计数150x109的aHUS患者、或具有降低的血小板计数150x109的aHUS患者、或具有降低的血小板计数150x109的aHUS患者、或具有降低的血小板计数460UL；iii高胆红素血、网状细胞过多症reticulocytosis、循环的游离血红蛋白、及触珠蛋白浓度低或检测不到；及iv检测到碎片化的红细胞裂红细胞，其外周涂片中有锯齿形burr或盔形helmet细胞的典型外表，并具有阴性的Coombs测试。参见例如Kaplan等1992“HemolyticUremicSyndromeandThromboticThrombocytopenicPurpura,”InformaHealthCareISBN0824786637及Zipfel2005“ComplementandKidneyDisease,”SpringerISBN3764371668C3和C4的血浓度也可用作补体激活或失调的测量。此外，还可以通过将受试者鉴定为带有aHUS相关基因如CFI、CFB、CFH、或MCP同上中的一个或多个突变，对受试者的病况进行进一步表征。用于检测基因中的突变的合适方法包括，例如DNA测序和核酸阵列技术。参见例如Breslin等2006ClinAmSocNephrol1:88-99及GoicoecheadeJorge等2007ProcNatlAcadSciUSA104:240-245。在一些实施方案中，可以将人补体成分C5抑制剂例如抗-C5抗体或其抗原结合片段作为单一治疗施用于受试者。或者，如上文所述，该抑制剂可以与另一治疗例如另一个针对aHUS的治疗作为组合治疗施用于受试者。例如，组合治疗可以包括对受试者例如人受试者施用一个或多个额外的制剂例如抗高血压剂，所述额外的制剂对患有aHUS、或具有患上aHUS的风险的受试者提供治疗益处。在一些实施方案中，人补体成分C5抑制剂和一个或多个额外的活性剂在同时施用。在其他实施方案中，所述抑制剂在时间上第一个施用，而所述一个或多个额外的活性剂在时间上第二个施用。在一些实施方案中，所述一个或多个额外的活性剂在时间上第一个施用而所述抑制剂在时间上第二个施用。人补体成分C5抑制剂可以替换或扩大既往或当前施用的治疗。例如，在用抗-C5抗体或其抗原结合片段治疗时，一个或多个额外活性剂的施用可以终止或减少，例如以较低的剂量施用。在一些实施方案中，可以维持既往治疗的施用。在一些实施方案中，维持既往治疗直至人C5抑制剂水平达到足以提供治疗效果的水平。两种治疗可以组合施用。如本文定义的，监测受试者例如人患者在aHUS方面的改善，意指评估受试者在疾病参数方面的变化，例如疾病的一个或多个症状的改善。此类症状包括本文所述aHUS症状的任一种。在一些实施方案中，评估在开始治疗后至少1小时、例如至少2、4、6、8、12、24、或48小时、或至少1天、2天、4天、10天、13天、20天或更多天、或至少1周、2周、4周、10周、13周、20周或更多周进行。可以在一个或多个如下时期中评估受试者：开始治疗前；治疗过程中；或在施用了治疗的一个或多个组分之后。评估可以包括评估对进一步治疗的需求，例如评估是否应当改变剂量、施用频率、或治疗持续时间。其还可以包括评估对增加或减少所选的治疗形式的需求，例如增加或减少本文所述的针对aHUS的治疗的任一种。试剂盒还提供包含对实施本文所述方法有用的各种试剂和材料的试剂盒。用于本文所述的测量、诊断、评估和或评价的程序可以由诊断性实验室、实验性实验室、或从业者个体进行。本发明提供可用于任何或所有这些设置的试剂盒。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒包含用于除其他之外根据本文提供的方法来表征或加工生物样品例如生物流体、测量生物标志物水平例如蛋白或核酸水平、在受试者中诊断aHUS、或在受试者中监测治疗响应的材料和试剂。在一些实施方案中，本发明的试剂盒包含至少一个或多个特异性检测一个或多个aHUS生物标志物蛋白例如选自表1的那些的蛋白水平的试剂，以及任选地，用于使用该试剂盒的说明书。所述试剂盒可以包括例如本文所述的阵列的任一种。在一些实施方案中，试剂盒可以包括合适的对照样品例如来自正常健康个体的生物流体或包含已知对照量的具体目的分析物的溶液。在一些实施方案中，本发明的试剂盒可以包括用于根据本文所述一个或多个方法使用所述试剂盒的说明书，并可以包括用于加工获取自受试者的生物样品例如生物流体和或进行测试的说明书或用于解释结果的说明书。下文的实施例意在进行阐释，而非限制本发明。实施例为了更好地理解aHUS的病理学，发明人在用补体抑制剂抗-C5抗体依库丽单抗治疗之前和在开始补体抑制剂治疗之后的一些时间点收集了来自患有aHUS或疑患有aHUS的患者的生物流体全血、血清、血浆、和尿液的样品。本研究的一个目的在于定义一系列能用于监测患者对补体抑制剂治疗的响应性的临床上可定义的参数以及疾病及其进展或消除的标志物。发明人鉴定了一些蛋白，其表达和或活性与aHUS疾病状态和或aHUS患者对补体抑制剂治疗的响应性相关。所述蛋白是涉及补体和或细胞内皮活化、炎症、肾损伤、和凝固或与之相关的蛋白参见表1。对于这项研究，总计招募了41名确诊为aHUS的成人受试者27名女性和12名男性以及正常健康成人志愿者。所有患者在筛选时基于如下特征的一个或多个确认了aHUS的诊断：血小板计数低于150x109L；血红蛋白水平低于正常的下限；LDH水平大于或等于正常上限的1.5倍；血清肌酐水平大于或等于正常的上限；且ADAMTS13活性水平大于5％。所有患者测试为志贺毒素阴性。招入之时的平均患者年龄为40.3岁。68％的患者为女性；2人4.8％是黑种人或非裔美国人；1名患者2.4％是亚裔。6名患者14.6％报告有aHUS家族史。20人48.7％具有至少一个鉴定出的补体调节蛋白突变或测试为自身抗体阳性，所述自身抗体结合至补体调节蛋白。30名患者73.2％展现出第一次aHUS临床表现。6名患者14％直接启用依库丽单抗而未使用血浆置换输注PEPI。24名患者58.5％在基线处依库丽单抗治疗前在进行透析。9名患者22％既往经受过肾移植。27名患者66％的血小板计数低于150x109L。32名患者78％的血清LDH水平大于正常的上限。这个群体中患者的平均触珠蛋白Hp水平为0.6±0.4gL；而这个患者群体中的平均血清肌酐水平为411±264.6μmolLN＝40。在研究的招募阶段治疗前以及随后的治疗各次药物施用处收集生物流体。以如下进度表对受试者施用依库丽单抗：每周一次900mg施用4周；1200mg作为第五剂；其后每两周1200mg施用长达55周作为2期临床试验的一部分。实施例1。材料与方法尿液样品将新收集的尿液立即与蛋白酶抑制剂混合。用市售的试剂盒如下文简述测量了收集自受试者的尿液中一些分析物的浓度，所述分析物包括NGAL、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、簇蛋白、TIMP-1、β2-微球蛋白、C5b9、C5a、和肌酐。用市售的试剂盒R&DSystems,Minneapolis,MN；产品编号：DLCN20在尿液中测量NGAL水平。简言之，用试剂盒提供的校准稀释液RD5-24按照1:3稀释尿液样品。一式两份地将50μL的每种样品或试剂盒标准对照物NS0表达的重组人脂笼蛋白-2添加至测定平板的孔，每个孔含有100μL的试剂盒提供的测定稀释液RD1-52。在冰箱中4℃温育两小时后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤4次。向每孔添加200μL的用酶辣根过氧化物酶标记的抗-NGAL缀合物并在冰箱中4℃温育两小时。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤4次并通过向每孔添加200μL的试剂盒提供的TMB底物溶液用于抗-NGAL缀合物的酶的底物并在室温暗处温育30分钟进行显色。TMB是一种用于辣根过氧化物酶的底物，其常用于ELISA中。ELISA孔中底物和固定化的缀合至抗体的辣根过氧化物酶HRP之间的反应产生蓝色的溶液。在达到想要的颜色强度后，通过添加终止液酸性来终止反应，其使溶液颜色从蓝色变为黄色。从而，通过向每孔添加50μL试剂盒提供的终止液从而在温育后终止反应，并在450nm处读取吸光度。用市售的试剂盒R&DSystems,Minneapolis,MN；产品编号：DSCTC0测量半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平。简言之，用试剂盒提供的校准稀释液RD5-24按照1:3稀释尿液样品。一式两份地向测定平板的孔添加50μL的每种样品或试剂盒标准对照物重组人CysC，每个孔含有100μL的试剂盒提供的测定稀释液RD1-52。在冰箱中4℃温育两小时后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤4次。向每孔添加200μL的用酶标记的抗-CysC缀合物并在冰箱中4℃温育两小时。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤4次并通过向每孔添加200μL的试剂盒提供的TMB底物溶液用于抗-CysC缀合物的酶的底物并在室温暗处温育30分钟进行显色。通过向每孔添加50μL试剂盒提供的终止液从而在温育后终止反应，并在450nm处读取吸光度。用市售的试剂盒R&DSystems,Minneapolis,MN；产品编号：DCLU00测量簇蛋白水平。简言之，用试剂盒提供的校准稀释液RD5T按照1:3稀释尿液样品。一式两份地将50μL的每种样品或试剂盒标准对照物重组人簇蛋白添加至测定平板的孔，每个孔含有100μL的试剂盒提供的测定稀释液RD1-19。在设定为500rpm的定轨摇床中室温温育两小时后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤4次。向每孔添加200μL的用酶标记的抗-簇蛋白缀合物并在设定为500rpm的定轨摇床中室温温育两小时。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤4次并通过向每孔添加200μL的TMB底物溶液并在室温暗处温育30分钟进行显色。通过向每孔添加50μL终止液从而在温育后终止反应，并在450nm处读取吸光度。用市售的试剂盒R&DSystems,Minneapolis,MN；产品编号：DTM100测量TIMP-1水平。简言之，用试剂盒提供的校准稀释液RD5P按照1:2稀释尿液样品。一式两份地将50μL的每种样品或试剂盒标准对照物重组人TIMP-1添加至测定平板的孔，每个孔含有100μL的试剂盒提供的测定稀释液RD1X。在设定为500rpm的定轨摇床中室温温育两小时后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤3次。向每孔添加200μL的用酶标记的抗-TIMP-1缀合物并在设定为500rpm的定轨摇床中室温温育两小时。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤4次并通过向每孔添加200μL的TMB底物溶液并在室温暗处温育30分钟进行显色。通过向每孔添加50μL终止液从而在温育后终止反应，并在450nm处读取吸光度。用市售的试剂盒R&DSystems,Minneapolis,MN；产品编号：DBM200测量β2M水平。简言之，用试剂盒提供的样品稀释液按照1:10稀释尿液样品。一式两份地将20μL的每种样品、试剂盒对照物、或试剂盒标准物添加至孔，每个孔含有100μL的含有用酶标记的抗-β2M缀合物的溶液。在室温温育1小时后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤6次。通过向每孔添加100μL的TMB底物溶液并在室温暗处温育15分钟进行显色。通过向每孔添加100μL终止液从而在温育后终止反应，并在450nm处读取吸光度。用市售的试剂盒R&DSystems,Minneapolis,MN；产品编号：KGE005测量肌酐水平。简言之，用水按1:20稀释尿液样品，并一式两份地将50μL的样品、试剂盒对照物或试剂盒标准物添加至孔，其含有100μL的试剂盒提供的碱性苦味酸盐溶液。室温温育30分钟后，在490nm处测量吸光度。用市售的试剂盒BDBiosciences,SanJose,CA；产品编号：558315和optEIA试剂套组BBDBiosciences,SanJose,CA；产品编号：550534测量C5b-9水平。简言之，将抗-C5b-9捕获抗体按1:250稀释于包被缓冲液中，将其的100μL添加至96孔Maxisorp板Nunc；产品编号：439454的每个孔并在冰箱中4℃温育过夜。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤3次并通过向每孔添加200μL试剂盒提供的测定稀释液将其在室温封闭1小时。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤3次并一式两份地向孔添加100μL的尿样品或试剂盒标准物。在室温温育2小时后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤3次。将100μL试剂盒提供的C5b-9工作检测抗体溶液添加至每个孔并室温温育1小时。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤7次，并通过向每孔添加100μL的TMB底物溶液并在室温暗处温育30分钟进行显色。通过向每孔添加50μL终止液从而在温育后终止反应，并在450nm处读取吸光度。用市售的试剂盒BDBiosciences,SanJose,CA；产品编号：557965测量C5a水平。简言之，一式两份地向含有50μL试剂盒提供的ELISA稀释液的孔添加100μL的尿样品或试剂盒标准物。在室温温育2小时后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤5次。将100μL试剂盒提供的C5a工作检测抗体溶液添加至每个孔并室温温育1小时。用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤7次，并通过向每孔添加100μL的TMB底物溶液并在室温暗处温育30分钟进行显色。通过向每孔添加50μL终止液从而在温育后终止反应，并在450nm处读取吸光度。血浆如下文所述制备血浆样品。将血液采集于含有EDTA的10mLBDTMP100管BectonDickinson中。在不晚于采集后60分钟在冷冻离心机设定维持在4-8℃中将全血以3000rpm离心10分钟。然后在离心后从样品获取血浆。弃去发生溶血的样品。如下文简述，用市售的试剂盒测量了采集自受试者血液的血浆级分中一些分析物的浓度，所述分析物包括：Ba、凝血酶原片段1+2、凝血调节蛋白、vWF、sC5b-9、和C5a。用市售的试剂盒Quidel,SanDiego,CA；产品编号：A033测量Ba水平。简言之，用洗涤液将测定平板的孔洗涤3次。用试剂盒提供的标本稀释液将血浆样品按1:1000稀释，并一式两份地将100μL稀释的血浆样品、试剂盒对照物和标准物添加至孔。室温温育60分钟后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤5次。将100μL用酶标记的抗-Ba抗体缀合物添加至每个孔并在室温温育60分钟。在用洗涤液洗涤5次后，向每个孔添加100μL的TMB底物并在避光条件下室温温育15分钟。通过向每孔添加100μL终止液来终止反应，并在450nm处读取吸光度。用EnzygnostF1+2试剂盒SiemensHealthcare；产品编号：OPBD03测量凝血酶原片段1+2水平。简言之，用样品缓冲液将血浆样品按1:2稀释，并将50μL稀释的样品、或标准物含有已知浓度的重组人凝血酶原片段1+2添加至孔。37℃温育30分钟后，用每孔200μL的洗涤液将孔洗涤3次。将100μL用酶标记的抗-凝血酶原片段1+2抗体缀合物添加至每个孔并在37℃温育15分钟。在3次另外的洗涤后，向每个孔添加100μL的生色团底物并在避光条件下室温温育15分钟。通过向每孔添加100μL终止液来终止反应，并在450nm处读取吸光度。用TMELISA试剂盒AmericanDiagnostica,Stamford,CT；产品编号：837来评估EDTA血浆中凝血调节蛋白TM的水平。简言之，用样品缓冲液按1:4稀释血浆样品，并将200μL经稀释的样品或标准物含有已知浓度的重组TM添加至孔。在室温温育60分钟后，用200μL孔的洗涤液将测定平板的孔洗涤4次。添加用酶标记的抗-TM抗体的溶液每孔200μL并在室温温育30分钟。洗涤4次后，向每个孔添加200μL的底物并在避光条件下将孔室温温育20分钟。用100μL的0.5MH2SO4来终止反应，并在450nm处读取吸光度。利用特异性针对vWF胶原蛋白结合位点的捕获抗体AmericanDiagnostica；产品编号：885，通过ELISA试剂盒来确定EDTA血浆中的冯维勒布兰德因子vWF活性水平。用测定稀释液按1:20来稀释血浆样品和试剂盒对照物，并一式两份将100μL经稀释的样品和对照物添加至孔。在室温温育60分钟后，用洗涤液将孔洗涤5次，并向每个孔添加100μL用酶标记的抗-vWF缀合物。在室温将孔温育15分钟并用洗涤液洗涤5次。向每个孔添加100μL的TMB底物其在被酶切割时产生可检测的信号。在避光条件下将孔室温温育15分钟，然后向每个孔添加100μL试剂盒提供的终止液。在添加终止液30分钟内在450nm处读取吸光度。用人C5b-9ELISA套组BDBiosciences,SanDiego,CA；产品编号：558315和BDoptEIA试剂套组BBDBiosciences；产品编号：550534来确定sC5b-9的循环水平。简言之，将抗-C5b-9捕获抗体按1:250稀释于试剂盒提供的包被缓冲液中，将其的100μL添加至96孔Maxisorp板Nunc的孔并在4℃温育过夜。在洗涤液中洗涤3次后，用200μL试剂盒提供的测定稀释液将孔在室温封闭1小时。用洗涤液再洗涤3次后，添加100μL的血浆样品按1:100稀释于测定稀释液中或标准物含有已知浓度的经纯化的sC5b-9，并在室温温育2小时。用洗涤液将孔洗涤3次，并将100μL的工作检测液其含有用生物素标记的抗-C5b-9检测抗体和用链霉亲合素标记的辣根过氧化物酶，按1:250稀释于测定稀释液中添加至每个孔。室温温育1小时后，用洗涤液将孔洗涤7次，并向每孔添加100μL的底物TMB溶液。在避光条件下于室温对反应显色30分钟。在向每孔添加50μL终止液后，在450nm处确定吸光度。利用BDoptEIA试剂套组BBDBiosciences；产品编号：550534，用夹心ELISA来确定C5a的循环水平。所有温育都在存在futhanBDBiosciences；产品编号：550236的条件下进行。简言之，将抗-C5a捕获抗体在试剂盒提供的包被缓冲液中稀释至2μgmL，将其的100μL添加至96孔maxisorp板Nunc的孔，然后在4℃温育过夜。在洗涤液中洗涤3次后，用200μL测定稀释液将孔在室温封闭1小时。用洗涤液再洗涤3次后，添加50μL的血浆样品按1:5稀释于测定稀释液中或标准物含有已知浓度的C5a，并在室温温育1小时。用洗涤液将孔洗涤4次，并将100μL的工作检测液添加至每个孔其含有用生物素标记的抗-C5a检测抗体和用链霉亲合素标记的辣根过氧化物酶，按1:250稀释于测定稀释液中。室温温育1小时后，用洗涤液将孔洗涤7次，并向每孔添加100μL的底物TMB溶液。在避光条件下于室温对反应显色30分钟。在向每孔添加50μL终止液后，在450nm处确定吸光度。血清按下文所述加工血清样品。将血液采集于10mLVacutainer血清分离管SST中。将管颠倒5次并允许血液在室温凝结至少30分钟，但不超过2小时。开着制动器以1800rcf对管进行离心。弃去发生溶血的样品。用人细胞术珠阵列CytometricBeadArray,CBAFlex套组试剂盒CBAFlexSet；BectonDickinsonBiosciences,SanDiego,CA对血清中多个分析物进行定量确定，并通过流式细胞仪FACSLSRII,BectonDickinson根据制造商的说明来获得。Flex套组捕获珠是具有独特荧光强度的单一珠群体并且包被有特异性针对可溶蛋白的捕获抗体。为每个珠群体分配一个字母数字位置名称，表示其在BDCBAFlexSet系统中相对于其他珠的位置。可以将具有不同位置的珠在测定法中进行组合，以生成多重测定法。在FlexSet测定法中，将捕获珠、PE缀合的检测试剂、和标准物或测试样品一起温育以形成夹心复合体。简言之，将每个分析物的标准物混合，并用测定稀释液进行连续稀释。制备用于每个分析物的捕获珠，并以用于血清血浆的捕获珠稀释液来将其合并。适当稀释血清样品并连同标准物一起与混合的捕获珠以100μL的总体积室温温育1小时。混合检测藻红蛋白PE试剂用于所有分析物，并添加至管50μL。在暗处室温温育2小时后用洗涤缓冲液洗涤样品，并在沉淀物于洗涤缓冲液中重建后通过流式细胞仪来获取样品。将1:4稀释于试剂盒提供的测定稀释液中的血清样品与如下珠套组一起温育其中指定的生物标志物蛋白表示与珠缀合的捕获抗体：IFN-γ珠E7；产品编号：558283；IL-12p70珠E5；产品编号：558283；IL-1β珠B4；产品编号：558279；IL-6珠A7；产品编号：558276；IL-8珠A9；产品编号：558277；CXCL-9珠E8；产品编号：558286；CXCL-10珠B5；产品编号：558280；MCP-1珠D8；产品编号：558287；VEGF珠B8；产品编号：558336；和sCD40L珠C7；产品编号：560305。将如下珠套组与按1:50稀释于试剂盒提供的稀释液中的血清样品一起温育：ICAM-1珠A4；产品编号：560269；VCAM-1珠D6；产品编号：560427；TNFR1珠C4；产品编号：560156；E-选择蛋白珠D9；产品编号：560419；P-选择蛋白珠D7；产品编号：560426；和CCL5珠D4；产品编号：558324实施例2：结果进行中的补体活化标志物如下表2概括的，相对于来自健康志愿者的生物流体样品中的浓度，大多数aHUS患者中补体成分Ba和sC5b9的血浆浓度以及C5a和sC5b-9的尿浓度是上升的。也参见图1A-1F。表2aHUS生物标志物蛋白基线处升高的nN％P-值血浆Ba3535100.0150x109血小板μL的患者仍然显示出升高的大多数生物标志物例如Ba图10F、VCAM-1图10G、D-二聚体图10H、和F1+2图10I水平。总的看来，这些发现表明了即使对于被认为治疗后处于临床缓解中的aHUS患者亚组而言，也可能有正在进行的低水平补体活性、凝血病、和炎症。生物标志物水平和临床结局之间的相关性血液学响应具有完全血液学响应的患者显示出在TNFR1、尿簇蛋白、和尿补体水平C5a和C5b-9方面更大幅的降低图11。例如，86％的显示出这些aHUS生物标志物蛋白降低的浓度的患者到用开始依库丽单抗治疗后12-17周达到了完全血液学响应血小板和LDH的正常化。此外，这些患者比未达到完全血液学响应的患者显示出更大的平均血清TNFR1、尿簇蛋白、尿C5a、和尿C5b-9百分比降低。还观察到TNFR1降低例如到第12周与第17周或之后相比的迅速程度与完全血液学响应相关p＝0.0008。D-二聚体的标准化速率与完全血液学响应显著相关p＝0.0109；cc＝6.26。此外，数据显示在具有正常化血浆Ba浓度的分别在第12-17周和第26周、依库丽单抗治疗的aHUS患者中，在第12-17周p＝0.0022和第26周p＝0.0110达到了血小板计数显著更大的增加。血小板的改善也与第4-6周P＝0.0148；cc＝-0.4087和第12-17周P＝0.0073；cc＝-0.4396平均F1+2水平的显著降低相关，并且更加适度地与第12-17周P＝0.0470；cc＝-0.3381的D-二聚体水平降低相关。但是，一个亚组的患者尽管在第4至26周表现出较大的血小板计数增加，但继续表现出显著升高的凝血酶原片段1+2、凝血调节蛋白、尿β2M、簇蛋白、TIMP-1、和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平，说明根本疾病的活动尚在进行。对采集自本研究的数据的分析还揭示了其他生物标志物蛋白浓度变化与血小板恢复之间的相关性。例如，依库丽单抗治疗的患者中CCL5、MCP-1、和sCD40L的浓度与增加的血小板计数是正相关的，如下表9所示。表9血栓形成性微血管病TMA具有血浆Ba水平的较大降低的、依库丽单抗治疗的aHUS患者更频繁地达到完全TMA响应例如血液学参数例如血小板计数和LDH水平的正常化和肾功能的保持。例如，72.7％的患者到第12-17周达到完全TMA响应，而85.29％的患者到第26周达到完全TMA响应。如图12中所示，这些患者在血浆Ba浓度方面显示出比未达到完全TMA响应的患者更大的平均百分比降低分别为p＝0.0018和p＝0.006。治疗后eGFR还观察到了一些生物标志物的降低和或正常化与eGFR的改善之间的相关性。例如，在具有正常化的MCP-1、IL-6、和IFN-γ在第4-6周；正常化的VCAM-1、CXCL10、CXCL9、和Ba在第12-17周、和正常化的Ba、尿β2M、尿CysC、vWF、D-二聚体、簇蛋白、CXCL10、CXCL9、尿FABP-1、和其他在第26周表10的患者中观察到了eGFR的显著更大的改善表10例如eGFR≥15mLmin1.73m2维持至少两次连续测量，以至少4周为间隔获取。也参见图16。表10实施例3：aHUS患者中选择的aHUS生物标志物蛋白的基线水平在基线处，在依库丽单抗治疗前，在aHUS患者中观察到了显著的补体活化、血管炎症损伤、和器官损伤的实质迹象，不管使用血浆置换血浆输注或血小板计数、Hp或LDH的正常实验室值。如表11中所示数据证明的，aHUS患者中补体活性、血管炎症、内皮活化和损伤、凝血coagulation、和肾损伤的aHUS生物标志物的浓度与健康受试者相比是显著升高的。表11NHV意指表中所记载的给定的aHUS生物标志物蛋白的正常人的值或浓度。“creat”意指肌酐，其浓度用于将表中记载的一些生物标志物浓度标准化。CAP意指补体的旁路途径见上文。“BL”意指“基线”，即用依库丽单抗治疗前。“N”是对其分析了给定疾病过程和生物标志物的患者总数。“n”是具有升高的给定生物标志物的“N”患者的数目。“U”表示分析物是在尿液中测得的。*P值是用Wilcoxon秩和检验来计算的，其检验组间的差异。此外，发明人观察到，与未接受血浆置换PE或血浆输注PI治疗的患者中aHUS生物标志物的升高水平相比，在接受过或正在接受PE或PI治疗的患者中观察到的基线升高的一些aHUS生物标志物水平之间没有统计学显著性。例如，接受过PEPI治疗的患者中Ba、sTNFR1、sVCAM-1、和D-二聚体的浓度没有降低或正常化图17A-D。须注意，图17A-D中呈现的数据里分析的26名患者仅有3名未接受PEPI。大多数患者n＝23与正常健康志愿者相比具有升高的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C是一种肾损伤标志物肾小球损伤，未接受PEPI的患者可能其肾脏的损伤较低并因此在其尿液中具有降低的肾损伤相关生物标志物蛋白水平。类似地，在基线处，依库丽单抗治疗之前，具有正常血小板计数的aHUS患者中补体活化例如Ba、炎症例如sTNFR1、内皮细胞活化sVCAM-1、凝血D-二聚体、和肾损伤半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C的蛋白标志物的浓度是升高的。参见图18A-E。并且具有正常Hp和LDH水平的患者显示出正在进行的补体活化、炎症、内皮细胞活化、凝血和肾损伤迹象参见图19A-E。考虑到上述结果，与正常健康受试者相比，aHUS患者中反映补体活性、血管炎症、内皮活化和损伤、凝血及肾损伤的生物标志物浓度是长期升高的。正在接受PEPI的aHUS患者显示出显著正在进行的补体活化、血管炎症、内皮活化、凝血和肾损伤的明显迹象。虽然PEPI可能在一些患者中短时地维持正常血小板计数和LDH，但上述结果证明根本的补体失调和TMA过程仍在持续。尽管血小板计数、LDH和Hp是正常实验室值，但这些研究指示了aHUS患者中存在显著的正在进行的补体活化、血管炎症、内皮活化、凝血和肾损伤。实施例4：持续依库丽单抗治疗对aHUS生物标志物浓度的影响发明人观察到，持续的依库丽单抗治疗在aHUS患者中抑制长期升高的补体活化和末端补体介导的肾损伤，并降低炎症、内皮损伤和血栓形成风险。例如，持续的依库丽单抗治疗快速而彻底地抑制末端补体活化，如C5a和sC5b-9例如尿C5a和sC5b-9二者浓度降低所指示的那样。参见图20A-B。在基线处，aHUS患者与NHV相比显示出显著的末端补体活化，不管在一些患者中使用PEPI或正常血小板计数。实际上，aHUS患者显示出比NHV高45倍的尿C5a和高305倍的尿sC5b-9水平。然而，在持续依库丽单抗治疗期间，所有aHUS患者都显示出快速有力的末端补体阻断，伴随致病性末端补体活化产物的完全正常化以及相对于NHV的水平无差异。此外，持续的依库丽单抗治疗使肾损伤生物标志物蛋白的浓度正常化图21A-C。在开始依库丽单抗之前，大多数患者具有升高的生物标志物水平，所述生物标志物为：小管间质损伤和肾功能减退例如L-FABP-1，比NHV高～48倍、肾小球滤过例如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，比NHV高～24倍、近端小管损伤例如簇蛋白，比NHV高8.6倍的生物标志物。然而，用依库丽单抗持续治疗大幅降低FABP-1降低多达100％、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C降低多达99％、和簇蛋白降低多达98％的尿浓度。这种降低跨越所有时间点都是显著的所有P95％的aHUS患者中可溶的VCAM-1和TM水平与NHV相比分别升高了2倍和3.6倍，证明了依库丽单抗治疗前显著的内皮细胞活化和损伤。在依库丽单抗治疗期间TM和sVCAM-1浓度也是显著降低的。第12-17周后，内皮损伤生物标志物浓度的降低跨越所有随后的时间点都是显著的TM；P0.0001，但与NHV相比仍是适度升高的。大幅降低的可溶的TM水平可能反映了与膜结合的TM的恢复，其针对血栓形成的风险是保护性的。最后，用依库丽单抗的长期治疗快速且显著地降低了血栓形成风险和凝血相关生物标志物的浓度图24A-B。在大于94％的aHUS患者中凝血生物标志物F1+2和D-二聚体的浓度在基线处是显著升高的比NHV高5.5倍和9.8倍，分别为P0.0001和P＝0.0002。但F1+2和D-二聚体在开始用依库丽单抗治疗后2.5周是显著降低的。采用持续的依库丽单抗治疗，F1+2的浓度降低了多达88％所有时间点P0.05而D-二聚体的浓度降低了多达99％所有时间点P0.0001。然而，这两个标志物相对于其各自在正常健康受试者中的浓度是保持适度升高的。结论根据上文的数据，发明人能够得出一些结论。第一，在基线处，与来自正常健康志愿者NHV的样品中的水平相比，aHUS患者中所有血栓形成性微血管病TMA生物标志物的升高的水平是明显的。在所有患者群体中包括接受PEPI的那些或具有正常血小板、Hp或LDH的那些，aHUS患者在如下测量值方面显示出相对于NHV显著的升高：末端补体活化比NHV水平高45-305倍；生命器官损伤；补体活化旁路途径例如，如Ba水平所呈现的，比NHV水平高5.5倍；血管炎症；内皮活化和损伤；以及凝血。对aHUS患者持续的依库丽单抗治疗使高度升高的末端补体活化标志物降低并正常化。用依库丽单抗对末端补体活化的抑制还使器官损伤标志物大幅降低且正常化。旁路途径活化的上游生物标志物也显著降低，但没有正常化。并且在经治疗的患者中低水平的旁路途径活化持续，这反映了aHUS患者中根本的补体失调。这就是说，数据明确指示，用依库丽单抗的末端补体阻断，保护aHUS患者免遭进行中的旁路途径活化的临床后果。此外，持续的依库丽单抗治疗还导致：i血管炎症标志物显著且持续的降低降低多达94％；ii内皮活化标志物的显著降低降低多达60％；iii内皮损伤标志物显著且持续降低降低多达77％至接近正常水平，显示了末端补体活化和内皮损伤之间明确的相关性；以及iv血栓形成风险生物标志物浓度的显著降低降低多达99％，可能降低了血块形成的潜能并因此降低了这些患者中TMA的发病率。不受任何理论或作用机制的束缚，发明人得出结论，用依库丽单抗对末端补体活化的抑制必须是持续的，因为aHUS中末端补体抑制的失去会导致严重放大的末端补体活化的快速增加，随后导致：根本的亚临床内皮活化的增加、内皮损伤的显著加速、血栓形成风险的显著增加、以及早期和持续的极为严重的血管局部缺血及生命器官损伤风险。此外，这些数据表明肾损伤、血管炎症、和内皮损伤及活化整体或部分地依赖于末端补体活性，用依库丽单抗有效且安全地抑制该活性。当参考本发明的具体实施方案来描述本发明时，本领域技术人员应理解其在没有背离本发明实质主旨和范围的情况下可以进行多种变化，并且可以对等同内容进行替换。此外，可以进行许多修改，以使具体的情况、材料、物质的组合物、工艺、或一个或多个工序步骤适应本发明的目标、主旨和范围。所有此类修改视为在本发明的范围内。

权利要求：1.补体C5抑制剂制造用于在治疗非典型溶血性尿毒综合征aHUS的方法中使用的药物的用途，该方法包括：a在获取自患有aHUS，疑患有aHUS，或是具有患上aHUS的风险的受试者的生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度是升高的，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白是血液或血液级分中的TNFR1和至少一个选自下组的其他aHUS相关生物标志物蛋白：血液或血液级分中的MCP-1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、CXCL9、CCL5、可溶的CD40配体sCD40L、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、IL-8、和血管内皮细胞生长因子VEGF，和尿液中的可溶的C5b9sC5b9、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、和KIM-1，及b以足以引起TNFR1的降低的浓度及至少一个其他aHUS相关生物标志物蛋白的生理变化的量和频率对受试者施用所述补体C5抑制剂，其中所述生理变化选自下组：i与补体C5抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型的对照生物流体样品中测得的浓度相比，MCP-1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL9、KIM-1、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、IL-8、和血管内皮细胞生长因子VEGF中至少一个的降低的浓度；或ii与补体C5抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型的对照生物流体样品中测得的浓度相比，CCL5和可溶的CD40配体sCD40L中至少一个的升高的浓度，其中所述生物流体是血液、血液级分、或尿液。2.依照权利要求1的用途，其中所述受试者：a在即将接受补体C5抑制剂之前三个月内已接受至少一次透析；或b正在经历第一次急性aHUS发作。3.依照权利要求1或2的用途，其中TNFR1的降低的浓度和至少一个其他aHUS相关生物标志物蛋白的生理变化发生在第一次施用所述补体C5抑制剂后两个月内。4.依照权利要求1或2的用途，其中TNFR1的降低的浓度和至少一个其他aHUS相关生物标志物蛋白的生理变化发生在第一次施用所述补体C5抑制剂后两周内。5.能结合至至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的至少两个结合剂制造用于在监测受试者对于使用补体C5抑制剂的治疗的响应性的方法中使用的试剂盒的用途，该方法包括：在获取自所述受试者的生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，其中：a所述aHUS相关生物标志物蛋白是血液或血液级分中的TNFR1和至少一个选自下组的其他aHUS相关生物标志物蛋白：血液或血液级分中的MCP-1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、CXCL9、CCL5、可溶的CD40配体sCD40L、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、IL-8、和血管内皮细胞生长因子VEGF，和尿液中的可溶的C5b9sC5b9、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、和KIM-1；b所述受试者患有aHUS、疑患有aHUS、或具有患上aHUS的风险；c所述受试者已接受或正在接受补体C5抑制剂治疗；及d其中TNFR1的降低的浓度及i与补体C5抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型的对照生物流体样品中测得的浓度相比，至少一个选自MCP-1、IFN-γ、IL-6、补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、CXCL9、KIM-1、ICAM-1、IL-1β、IL-12p70、IL-8、和血管内皮细胞生长因子VEGF的其他aHUS相关生物标志物蛋白的降低的浓度，或ii与补体C5抑制剂治疗前获取自受试者的相同类型的对照生物流体样品中测得的浓度相比，CCL5和可溶的CD40配体sCD40L中至少一个的升高的浓度说明所述受试者对于使用补体C5抑制剂的治疗是响应性的，其中所述生物流体是血液、血液级分、或尿液。6.依照权利要求1-5任一项的用途，其中所述受试者正在长期接受补体抑制剂治疗。7.依照权利要求1-6任一项的用途，其中所述抑制剂是小分子、多肽、或适配体。8.依照权利要求7的用途，其中所述抑制剂选自下组：MB1222、MB1222-RGD、ARC187、ARC1905、SSL7、和OmCI。9.依照权利要求1-6任一项的用途，其中所述抑制剂是抗体或抗体的抗原结合片段。10.依照权利要求9的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段选自下组：人源化抗体、重组抗体、双抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、去免疫化的抗体、完全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab’片段、和Fab’2片段。11.依照权利要求1-6任一项的用途，其中所述抑制剂是抗体或其抗原结合片段，其结合至补体成分C5并抑制C5分裂为C5a和C5b片段。12.依照权利要求11的用途，其中所述结合至补体成分C5并抑制C5分裂为C5a和C5b片段的抗体或其抗原结合片段是依库丽单抗eculizumab、依库丽单抗的变体，或培克珠单抗pexelizumab的抗原结合片段。13.依照权利要求1-12任一项的用途，其中所述至少两个aHUS相关生物标志物蛋白用免疫测定法进行测量。14.依照权利要求13的用途，其中所述免疫测定法是酶联免疫吸附测定法ELISA或放射免疫测定法RIA。15.依照权利要求1-14任一项的用途，其中所述血液级分是血清或血浆。16.依照权利要求1-14任一项的用途，其中所述血液级分是血清。17.依照权利要求1-16任一项的用途，其中：i在两个或更多个类型的生物流体中测量至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度；或ii在一个类型的生物流体中测量至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的第一个的浓度，以及在第二个类型的生物流体中测量至少两个aHUS相关生物标记物蛋白的第二个的浓度。18.依照权利要求1-17任一项的用途，其中所述至少一个其他aHUS相关生物标志物蛋白选自：补体成分因子B的蛋白质水解片段、VCAM-1、凝血调节蛋白、D-二聚体、和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。19.依照权利要求18的用途，其中所述VCAM-1是可溶的VCAM-1sVCAM-1。20.依照权利要求1-19任一项的用途，其中：i在受试者的血清中确定CXCL9、IFN-γ、MCP-1、或sCD40L的浓度；ii在受试者的尿液中确定β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、清蛋白、和KIM-1的至少一项的浓度；和或iii在受试者的血浆中确定补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、或冯维勒布兰德因子vWF的浓度。21.能结合至至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的至少两个结合剂制造用于在诊断受试者为患有非典型溶血性尿毒综合征aHUS或具有患上aHUS的风险的方法中使用的试剂盒的用途，该方法包括：在取自受试者的生物流体中确定至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度，其中所述aHUS相关生物标志物蛋白是血液或血液级分中的TNFR1和至少一个选自下组的其他aHUS相关生物标志物蛋白：血液或血液级分中的补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血调节蛋白、VCAM-1、冯维勒布兰德因子vWF、可溶的CD40配体sCD40L、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、MCP-1、IFN-γ、补体成分C5a、IL-18、血管内皮细胞生长因子VEGF、IL-6、和IL-8，和尿液中的可溶的C5b9sC5b9、补体成分C5a、β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、NGAL、脂肪酸结合蛋白1FABP-1、和IL-18，其中与相同类型的生物流体样品中测得的aHUS相关生物标志物蛋白浓度相比，该至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的升高的浓度说明受试者患有aHUS或具有患上aHUS的风险，其中所述生物流体是血液、血液级分、或尿液。22.依照权利要求21的用途，其中所述至少两个aHUS相关生物标志物蛋白用免疫测定法进行测量。23.依照权利要求22的用途，其中所述免疫测定法是酶联免疫吸附测定法ELISA或放射免疫测定法RIA。24.依照权利要求21-23任一项的用途，其中所述血液级分是血清或血浆。25.依照权利要求21-23任一项的用途，其中所述血液级分是血清。26.依照权利要求21-25任一项的用途，其中：i在两个或更多个类型的生物流体中测量至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的浓度；或ii在一个类型的生物流体中测量至少两个aHUS相关生物标志物蛋白的第一个的浓度，以及在第二个类型的生物流体中测量至少两个aHUS相关生物标记物蛋白的第二个的浓度。27.依照权利要求21-26任一项的用途，其中所述至少一个其他aHUS相关生物标志物蛋白选自：补体成分因子B的蛋白质水解片段、VCAM-1、凝血调节蛋白、D-二聚体、和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。28.依照权利要求27的用途，其中所述VCAM-1是可溶的VCAM-1sVCAM-1。29.依照权利要求21-28任一项的用途，其中：i在受试者的血清中确定CXCL9、IFN-γ、MCP-1、或sCD40L的浓度；ii在受试者的尿液中确定β2微球蛋白β2M、簇蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、NAG、TIMP-1、和脂肪酸结合蛋白1FABP-1的至少一项的浓度；和或iii在受试者的血浆中确定补体成分因子B的蛋白质水解片段、可溶的C5b9sC5b9、凝血酶原片段F1+2、D-二聚体、凝血调节蛋白、或冯维勒布兰德因子vWF的浓度。30.依照权利要求1-29任一项的用途，其中补体成分因子B的蛋白质水解片段是Ba。31.依照权利要求1-30任一项的用途，其中血液或血液级分中的TNFR1是血清中的sTNFR1。32.依照权利要求31的用途，其中sTNFR1的正常浓度低于2000pgmL。33.依照权利要求31或32的用途，其中当sTNFR1的浓度为至少比sTNFR1的正常浓度高两倍之时，视为sTNFR1的浓度是升高的。34.依照权利要求31或32的用途，其中当sTNFR1的浓度为至少10,000pgmL之时，视为sTNFR1的浓度是升高的。

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