申请/专利权人：诺瓦罗技科斯生物科技有限公司

申请日：2017-10-19

公开（公告）日：2019-08-02

公开（公告）号：CN110088137A

主分类号：C07K16/28(20060101)

分类号：C07K16/28(20060101);A61K38/19(20060101);A61K38/20(20060101);A61K39/395(20060101);A61P35/00(20060101);C07K16/18(20060101);C07K16/46(20060101)

优先权：["20161019 US 62/410,282"]

专利状态码：失效-发明专利申请公布后的视为撤回

法律状态：2023.11.03#发明专利申请公布后的视为撤回;2019.11.12#实质审查的生效;2019.08.02#公开

摘要：本公开内容涉及与可溶形式的MICA和或MICB蛋白结合的抗体，包含该抗体的组合物，以及该抗体在诊断和治疗以MIC蛋白水平升高为特征的疾病中的用途。

主权项：1.一种分离的抗体，所述抗体特异性结合人MIC蛋白的alpha-3-结构域中包含氨基酸序列GDVLSEQIDNO:23的表位。

全文数据：针对MICA和MICB蛋白的抗体1.相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119e，本申请要求2016年10月19日提交的美国临时申请号62410,282的优先权，该临时申请的全部内容通过引用纳入本文。2.序列表、表格或计算机程序的引用序列表的正式副本通过EFS-Web与说明书同时提交，其为ASCII格式的文本文件，文件名为“NBI-003_ST25.txt”，创建日期为2017年10月19日，大小为72千字节。通过EFS-Web提交的序列表是说明书的一部分，并且其全部内容通过引用纳入本文。3.背景治疗癌症的免疫疗法试图诱导、刺激和或去抑制免疫应答以攻击和破坏异常增殖的细胞。免疫疗法的策略包括使用免疫激活细胞因子、激活抗原呈递细胞例如树突细胞、过继细胞转移、靶向抗体依赖性细胞毒性ADCC、免疫检查点抑制剂和它们的组合。基于细胞因子的免疫疗法涉及使用激活免疫系统的各种武器以激发有效免疫应答的细胞因子。在这种形式的免疫疗法中，细胞因子直接施用于对象或离体使用以活化分离的免疫系统细胞，然后将其输注回对象参见，例如Antony等,2010,CurrMedChem1729:3297-302；Ochoa等.,2013,CurrGeneTher.131:15-30。基于树突细胞的免疫疗法包括从待治疗的对象收获抗原呈递树突细胞，然后用抗原、肿瘤裂解物或表达肿瘤抗原的载体脉冲细胞，然后将经处理的树突细胞输注给对象以刺激抵御表达靶抗原的肿瘤细胞的免疫应答参见，例如Morse等.,2003,MolBiotechnol.251:95-9；Palucka等.,2012,NatureRev.Cancer12:265-277。过继性细胞疗法类似于树突细胞疗法，其中T细胞从患者或供体获得，然后例如用免疫激活性细胞因子激活，暴露于癌抗原和或用重组基因转染，然后输入患者。过继性T细胞疗法的变体是工程改造T细胞以表达嵌合抗原受体CART。在基于CART的治疗中，重组嵌合受体具有与靶细胞上的抗原结合的抗原结合域，以及可以调节工程改造T细胞的胞内域，例如针对该靶癌细胞的T细胞的活化和或增殖参见，例如Grupp等.,2011,CurrTopMicrobiolImmunol.344:149-72；Lipowska-Bhalla,2012,CancerImmunolImmunother.617:953-62。免疫疗法还可以利用效应免疫细胞，例如天然杀伤NK细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中的抗体依赖性细胞毒性ADCC功能来靶向增殖性细胞。ADCC介导的疗法通常使用针对在靶细胞表面上表达的抗原的抗体，其中抗体Fc区结合ADCC免疫效应细胞上存在的Fc受体。ADCC通常受限于靶细胞表达的抗原和针对这些靶抗原的治疗性抗体的开发。另一种形式的免疫疗法涉及抑制免疫细胞活化的抑制机制，有时称为“检查点”抑制剂，以恢复免疫系统活性。示例性检查点抑制剂包括针对程序性细胞死亡1蛋白，PD-1及其配体PD-L1之一的抗体。PD-L1与PD-1的结合可抑制T细胞活性，阻断PD-L1和PD-1相互作用的抗体可限制这种T细胞抑制，从而使活化的T细胞能够攻击癌细胞。另一类检查点抑制剂是针对CTLA-4的抗体，CTLA-4是一种配体，其通常结合其同源受体CD8086并阻止CD8086和CD28之间的激活相互作用。抗CTLA抗体破坏CTLA-4与CD8086的这种抑制性相互作用，从而允许激活CD8086和CD28之间的相互作用。虽然各种免疫治疗方法已成功靶向癌细胞，但在许多患者中无效。例如，约20％至30％的受治疗患者对检查点抑制剂治疗剂，例如抗PD-1、抗PD-L1和抗-CTLA有反应，并且一些癌症对于用某些检查点抑制剂治疗未显示出临床上有意义的反应。基于ADCC的抗体疗法的反应率也有所不同，因为相当大比例的患者无反应。基于CART的治疗观察到更高的反应率，但是这些研究大多针对血液癌，并且一些CART治疗的患者经历了严重的不良反应，例如细胞因子释放综合征。此外，ADCC和CART免疫疗法都需要靶向在靶癌细胞上独特或优先表达的抗原，这种情况可能限制它们在某些类型癌症中的应用。4.概述在一方面，本公开内容提供了能够区分MHCI类链相关MIC蛋白的可溶性形式和细胞膜结合形式的抗体。在各种实施方式中，MIC蛋白是MHCI类链相关基因A蛋白MICA蛋白或MHCI类链相关基因B蛋白MICB蛋白。本公开内容的抗体特异性结合可溶性MICsMIC，但不特异性结合细胞膜结合MIC的胞外域。在一些实施方式中，抗体结合的表位位于MIC蛋白的α-3结构域中，并且当含有α-3结构域的胞外域与跨膜域分离时，该表位暴露于抗体。在一些实施方式中，所述抗体能够结合由人前列腺癌细胞系DU-145产生的sMICB，其平衡解离常数KD约为或低于参比单克隆抗体的KD，或者其平衡缔合常数KA约为或大于参比单克隆抗体的KA，其中所述参比单克隆抗体是5C9。在一些实施方式中，所述抗体能够减弱接种有人前列腺癌细胞系DU-145的异种移植物的Rag2--小鼠中的人sMICB水平。在一些实施方式中，所述抗体能够减弱Rag2--小鼠中人前列腺癌细胞系DU-145的异种移植物的生长。在一些实施方式中，具有上述特征的抗体包含含有SEQIDNO:25所示氨基酸序列的轻链可变区VL中的一个或多个CDR，和或包含含有SEQIDNO:29所示氨基酸序列的重链可变区VH中的一个或多个CDR。在一些实施方式中，具有上述特征的抗体在可变轻链中包含以下互补决定区CDR中的1、2或3个：CDRL1，包含氨基酸序列RSSQSIVHSNGNTYLESEQIDNO:40；CDRL2，包含氨基酸序列KVSNRFSSEQIDNO:41；和CDRL3，包含氨基酸序列FQGSHVPFTSEQIDNO:42。在一些实施方式中，具有上述特征的抗体在可变重链中包含下列互补决定区CDR中的1、2或3个：CDRH1，包含氨基酸序列NYLIESEQIDNO:43；CDRH2，包含氨基酸序列LIYPGSGGTNYNEKFKGSEQIDNO:44；和CDRH3，包含氨基酸序列IYYGNRDYGMDYSEQIDNO:45。在一些实施方式中，具有上述特征的抗体包含下列互补决定区CDR中的1、2、3、4、5或全部6个：CDRL1，包含氨基酸序列RSSQSIVHSNGNTYLESEQIDNO:40；CDRL2，包含氨基酸序列KVSNRFSSEQIDNO:41；CDRL3，包含氨基酸序列FQGSHVPFTSEQIDNO:42；CDRH1，包含氨基酸序列NYLIESEQIDNO:43；CDRH2，包含氨基酸序列LIYPGSGGTNYNEKFKGSEQIDNO:44；和CDRH3，包含氨基酸序列IYYGNRDYGMDYSEQIDNO:45。在一些实施方式中，具有上述特征的抗体具有轻链可变区VL和重链可变区VH，所述轻链可变区VL包含SEQIDNO:24，更具体地SEQIDNO:25所示氨基酸序列，所述重链可变区VH包含SEQIDNO:28，更具体地SEQIDNO:29所示氨基酸序列。在另一方面，所述抗体可以应用于各种用途，例如用于诊断性和治疗性治疗。在一些实施方式中，所述抗体可用于诊断测定以确定生物学样品中sMIC例如sMICA和或sMICB的存在，特别是从怀疑或诊断患有以高水平sMIC为特征的疾病或病症，例如某些癌症和病毒感染的对象获得的样品。在一些实施方式中，所述抗体可用于确定sMICA和或sMICB的水平，以便评估患有癌症的对象的预后或评估对象中癌症治疗的有效性。在一些实施方式中，所述抗体可用于降低对象中sMIC例如sMICA和或sMICB水平的方法，所述方法向有此需要的对象施用有效量的本文所述抗体。在一些实施方式中，所述抗体可用于治疗患有以MIC蛋白水平升高为特征的疾病或病症的对象。在一些实施方式中，所述疾病或病症是MIC+肿瘤或癌症。在一些实施方式中，MIC+肿瘤或癌症的特征在于sMIC蛋白，例如sMICA和或sMICB的水平升高。在一些实施方式中，待治疗的MIC+肿瘤或癌症包括肺、乳腺、胃、结肠、胰腺、卵巢、肾、前列腺、肝或皮肤例如，黑素瘤等的肿瘤或癌症。在一些实施方式中，待治疗的MIC+肿瘤或癌症是血液恶性肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病ALL、急性髓性白血病AML、慢性淋巴细胞白血病CLL、慢性髓性白血病CML、急性单核细胞白血病AMol、淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；和多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，施用所述抗体以治疗患有以MIC蛋白表达升高为特征的病毒感染的对象。示例性的病毒感染包括呼吸道合胞病毒RSV、人鼻病毒HRV和人免疫缺陷病毒1HIV-1感染。在一些实施方式中，治疗应用可以与用于治疗MIC水平升高相关的特定病症的其它治疗剂联用，包括与化疗剂、生物制剂和癌症疫苗的联用，如在以下详述中进一步描述的。5.附图简述图1A和图1B描绘了对应于完整人MICA多肽等位基因*001:NCBI登录号NP_000238.1的示例性氨基酸序列SEQIDNO:1，以及对应于完整人MICB多肽等位基因*001:UniProtKB登录号Q29980.1的示例性氨基酸序列SEQIDNO:2。图1C和图1D分别描绘了MICA*001等位基因的MICA蛋白的胞外α-3结构域的氨基酸序列，氨基酸残基205-297SEQIDNO:3；和MICB*001等位基因的MICB蛋白的胞外α-3结构域的氨基酸序列，氨基酸残基205-297SEQIDNO:4。氨基酸残基编号基于未加工的MICA和MICB蛋白。基于加工的、成熟MICA*001和MICB*001的氨基酸编号对应于MICA的氨基酸残基182至274和MICB的氨基酸残基182至274。图2描绘了对应于人MICAcDNA等位基因*001:NCBI登录号NM_000247.2的示例性核苷酸序列SEQIDNO:5。编码区域加下划线。图3描绘了对应于人MICBcDNA等位基因*001:NCBI登录号X91625.1的示例性核苷酸序列SEQIDNO:6。编码区域加下划线。图4描绘了推定的可溶性MICA多肽的示例性氨基酸序列A-SEQIDNO:7；B-SEQIDNO:8；C-SEQIDNO:9；D-SEQIDNO:10；E-SEQIDNO:11；F-SEQIDNO:12；G-SEQIDNO:13；H-SEQIDNO:14。图5描绘了推定的可溶性MICB多肽的示例性氨基酸序列A-SEQIDNO:15；B-SEQIDNO:16；C-SEQIDNO:17；D-SEQIDNO:18；E-SEQIDNO:19；F-SEQIDNO:20；G-SEQIDNO:21。图6描绘了含有α-1、α-2和α-3结构域的sMICAB的推定结构以及序列QQWGDVLPSEQIDNO:22在α-3结构域中的位置。表位作图研究表明内部序列GDVLSEQIDNO:23显著影响抗体5C9的结合。图7A描绘了单克隆抗体5C9的可变轻链的氨基酸序列粗体，下划线，以及前导序列斜体和恒定区的一部分阴影，斜体；图7B描绘了5C9的可变轻链序列和相应的CDRL1、CDRL2和CDRL3；图7C和图7D分别描绘了编码图7A和7B的氨基酸序列的核酸序列；图7E描绘了单克隆抗体5C9的可变重链的氨基酸序列粗体，下划线，以及重链的前导序列斜体和恒定区的一部分阴影，斜体；图7F描绘了5C9的可变重链序列和相应的CDRH1、CDRH2和CDRH3；图7G和图7H分别描绘了编码图7E和图7E的氨基酸序列的核酸序列。图8描绘了免疫球蛋白重链SEQIDNO:32-35和轻链序列SEQIDNO:36-39的示例性人框架区。相应CDR区的位置以粗体下划线显示。图9提供了FACS分析结果，其显示单克隆抗体5C9不与表达MIC蛋白的细胞结合上图，与阳性对照单克隆抗体mAb相比，其结合细胞表面表达的MIC的胞外域下图。同种型对照抗体是不与MICA结合并且与抗体5C9在同一Ig类中的抗体。图10提供了单克隆抗体5C9与前列腺癌细胞系DU-145产生的sMICB结合的基于ELISA的分析。图11显示单独用5C9抗体、单独用小鼠IL-12或5C9抗体和IL-12的组合对异种移植于Rag2--敲除小鼠中的前列腺癌细胞系DU-145的生长的治疗效果。图12显示了对于用图11所示的前列腺癌DU-145异种移植物进行体内研究，在第58天测量的肿瘤体积的比较数据。图13显示了如图11所示异种移植前列腺癌DU-145并单用5C9抗体、单用IL-12和5C9抗体和IL-12的组合治疗的Rag2--小鼠中sMICB的测量水平。在细胞移植后的研究第10、36、43和53-58天测量sMICB水平。对于同种型对照，mAb5C9加IL-12的联合治疗组在研究第36、43和53-58天的P值分别为0.03、0.001和0.002StudentT检验，双尾。图14显示如图11所示的用前列腺癌DU-145异种移植物接种并单用5C9抗体，单用IL-12和5C9抗体和IL-12组合治疗的Rag2--小鼠中脾的测量体积。在实施例5描述的体内研究结束时测定脾脏大小。图15显示用前列腺癌DU-145异种移植物接种并单用5C9抗体，单用IL-12和5C9抗体与IL-12组合治疗的雄性Rag2--小鼠的血清中干扰素-βIFN-γ的水平。在第36天通过ELISA测量IFN-α水平。显示了平均IFN-g+-SD。“*”是P0.05，学生T检验，双尾，虽然在研究第58天测量时，注意到这些组中平均肿瘤大小分别减少30％和32％图12。如研究第58天评估的，使用5C9抗体和IL-12的组合治疗的平均肿瘤体积有统计学显著的降低53％P诺瓦罗技科斯生物科技有限公司针对MICA和MICB蛋白的抗体NBI-003WO62410,2822016-10-1953SIPOSequenceListing1.01383PRT智人Homosapiens1MetGlyLeuGlyProValPheLeuLeuLeuAlaGlyIlePheProPhe151015AlaProProGlyAlaAlaAlaGluProHisSerLeuArgTyrAsnLeu202530ThrValLeuSerTrpAspGlySerValGlnSerGlyPheLeuThrGlu354045ValHisLeuAspGlyGlnProPheLeuArgCysAspArgGlnLysCys505560ArgAlaLysProGlnGlyGlnTrpAlaGluAspValLeuGlyAsnLys65707580ThrTrpAspArgGluThrArgAspLeuThrGlyAsnGlyLysAspLeu859095ArgMetThrLeuAlaHisIleLysAspGlnLysGluGlyLeuHisSer100105110LeuGlnGluIleArgValCysGluIleHisGluAspAsnSerThrArg115120125SerSerGlnHisPheTyrTyrAspGlyGluLeuPheLeuSerGlnAsn130135140LeuGluThrLysGluTrpThrMetProGlnSerSerArgAlaGlnThr145150155160LeuAlaMetAsnValArgAsnPheLeuLysGluAspAlaMetLysThr165170175LysThrHisTyrHisAlaMetHisAlaAspCysLeuGlnGluLeuArg180185190ArgTyrLeuLysSerGlyValValLeuArgArgThrValProProMet195200205ValAsnValThrArgSerGluAlaSerGluGlyAsnIleThrValThr210215220CysArgAlaSerGlyPheTyrProTrpAsnIleThrLeuSerTrpArg225230235240GlnAspGlyValSerLeuSerHisAspThrGlnGlnTrpGlyAspVal245250255LeuProAspGlyAsnGlyThrTyrGlnThrTrpValAlaThrArgIle260265270CysGlnGlyGluGluGlnArgPheThrCysTyrMetGluHisSerGly275280285AsnHisSerThrHisProValProSerGlyLysValLeuValLeuGln290295300SerHisTrpGlnThrPheHisValSerAlaValAlaAlaAlaAlaIle305310315320PheValIleIleIlePheTyrValArgCysCysLysLysLysThrSer325330335AlaAlaGluGlyProGluLeuValSerLeuGlnValLeuAspGlnHis340345350ProValGlyThrSerAspHisArgAspAlaThrGlnLeuGlyPheGln355360365ProLeuMetSerAspLeuGlySerThrGlySerThrGluGlyAla3703753802383PRT智人Homosapiens2MetGlyLeuGlyArgValLeuLeuPheLeuAlaValAlaPheProPhe151015AlaProProAlaAlaAlaAlaGluProHisSerLeuArgTyrAsnLeu202530MetValLeuSerGlnAspGluSerValGlnSerGlyPheLeuAlaGlu354045GlyHisLeuAspGlyGlnProPheLeuArgTyrAspArgGlnLysArg505560ArgAlaLysProGlnGlyGlnTrpAlaGluAspValLeuGlyAlaLys65707580ThrTrpAspThrGluThrGluAspLeuThrGluAsnGlyGlnAspLeu859095ArgArgThrLeuThrHisIleLysAspGlnLysGlyGlyLeuHisSer100105110LeuGlnGluIleArgValCysGluIleHisGluAspSerSerThrArg115120125GlySerArgHisPheTyrTyrAspGlyGluLeuPheLeuSerGlnAsn130135140LeuGluThrGlnGluSerThrValProGlnSerSerArgAlaGlnThr145150155160LeuAlaMetAsnValThrAsnPheTrpLysGluAspAlaMetLysThr165170175LysThrHisTyrArgAlaMetGlnAlaAspCysLeuGlnLysLeuGln180185190ArgTyrLeuLysSerGlyValAlaIleArgArgThrValProProMet195200205ValAsnValThrCysSerGluValSerGluGlyAsnIleThrValThr210215220CysArgAlaSerSerPheTyrProArgAsnIleThrLeuThrTrpArg225230235240GlnAspGlyValSerLeuSerHisAsnThrGlnGlnTrpGlyAspVal245250255LeuProAspGlyAsnGlyThrTyrGlnThrTrpValAlaThrArgIle260265270ArgGlnGlyGluGluGlnArgPheThrCysTyrMetGluHisSerGly275280285AsnHisGlyThrHisProValProSerGlyLysValLeuValLeuGln290295300SerGlnArgThrAspPheProTyrValSerAlaAlaMetProCysPhe305310315320ValIleIleIleIleLeuCysValProCysCysLysLysLysThrSer325330335AlaAlaGluGlyProGluLeuValSerLeuGlnValLeuAspGlnHis340345350ProValGlyThrGlyAspHisArgAspAlaAlaGlnLeuGlyPheGln355360365ProLeuMetSerAlaThrGlySerThrGlySerThrGluGlyAla370375380393PRT智人Homosapiens3ValProProMetValAsnValThrArgSerGluAlaSerGluGlyAsn151015IleThrValThrCysArgAlaSerGlyPheTyrProTrpAsnIleThr202530LeuSerTrpArgGlnAspGlyValSerLeuSerHisAspThrGlnGln354045TrpGlyAspValLeuProAspGlyAsnGlyThrTyrGlnThrTrpVal505560AlaThrArgIleCysGlnGlyGluGluGlnArgPheThrCysTyrMet65707580GluHisSerGlyAsnHisSerThrHisProValProSer8590493PRT智人Homosapiens4ValProProMetValAsnValThrCysSerGluValSerGluGlyAsn151015IleThrValThrCysArgAlaSerSerPheTyrProArgAsnIleThr202530LeuThrTrpArgGlnAspGlyValSerLeuSerHisAsnThrGlnGln354045TrpGlyAspValLeuProAspGlyAsnGlyThrTyrGlnThrTrpVal505560AlaThrArgIleArgGlnGlyGluGluGlnArgPheThrCysTyrMet65707580GluHisSerGlyAsnHisGlyThrHisProValProSer859051365DNA智人Homosapiens5cactgcttgagccgctgagagggtggcgacgtcggggccatggggctgggcccggtcttc60ctgcttctggctggcatcttcccttttgcacctccgggagctgctgctgagccccacagt120cttcgttataacctcacggtgctgtcctgggatggatctgtgcagtcagggtttctcact180gaggtacatctggatggtcagcccttcctgcgctgtgacaggcagaaatgcagggcaaag240ccccagggacagtgggcagaagatgtcctgggaaataagacatgggacagagagaccaga300gacttgacagggaacggaaaggacctcaggatgaccctggctcatatcaaggaccagaaa360gaaggcttgcattccctccaggagattagggtctgtgagatccatgaagacaacagcacc420aggagctcccagcatttctactacgatggggagctcttcctctcccaaaacctggagact480aaggaatggacaatgccccagtcctccagagctcagaccttggccatgaacgtcaggaat540ttcttgaaggaagatgccatgaagaccaagacacactatcacgctatgcatgcagactgc600ctgcaggaactacggcgatatctaaaatccggcgtagtcctgaggagaacagtgcccccc660atggtgaatgtcacccgcagcgaggcctcagagggcaacattaccgtgacatgcagggct720tctggcttctatccctggaatatca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权利要求：1.一种分离的抗体，所述抗体特异性结合人MIC蛋白的alpha-3-结构域中包含氨基酸序列GDVLSEQIDNO:23的表位。2.一种分离的抗体，所述抗体特异性结合人MIC蛋白的alpha-3-结构域中包含氨基酸序列QQWGDVLPSEQIDNO:22的表位。3.如权利要求1或2所述的分离的抗体，其特征在于，所述抗体特异性结合可溶性MICsMIC蛋白的胞外域，但不特异性结合与膜结合的MIC蛋白的胞外域。4.如权利要求3所述的分离的抗体，其特征在于，所述sMIC蛋白是sMICA，所述与膜结合的MIC蛋白是与膜结合的MICA。5.如权利要求3所述的分离的抗体，其特征在于，所述sMIC蛋白是sMICB，所述与膜结合的MIC蛋白是与膜结合的MICB。6.如权利要求1-5中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，所述抗体能够结合人前列腺癌细胞系DU-145产生的sMICB，平衡解离常数KD约为单克隆抗体5C9的KD或更低。7.如权利要求1-6中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，所述抗体包含SEQIDNO:25所示轻链可变区氨基酸序列中的1、2或3个CDR，和包含SEQIDNO:29所示重链可变区氨基酸序列中的1、2或3个CDR。8.如权利要求7所述的分离的抗体，其特征在于，所述抗体包含：CDRL1，包含氨基酸序列RSSQSIVHSNGNTYLESEQIDNO:40；CDRL2，包含氨基酸序列KVSNRFSSEQIDNO:41；CDRL3，包含氨基酸序列FQGSHVPFTSEQIDNO:42；CDRH1，包含氨基酸序列NYLIESEQIDNO:43；CDRH2，包含氨基酸序列LIYPGSGGTNYNEKFKGSEQIDNO:44；和CDRH3，包含氨基酸序列IYYGNRDYGMDYSEQIDNO:45。9.如权利要求1-8中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，所述抗体包含含有SEQIDNO:25所示氨基酸序列的轻链可变区VL，和含有SEQIDNO:29所示氨基酸序列的重链可变区VH。10.如权利要求1-9中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，所述抗体包含选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的人重链同种型。11.如权利要求1-10中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，包括单克隆抗体。12.如权利要求1-11中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，包括嵌合抗体。13.如权利要求1-11中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，包括人源化抗体。14.如权利要求1-13中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，包括抗体片段。15.如权利要求1-14中任一项所述的分离的抗体，其特征在于，包括纯化的抗体。16.一种药物组合物，包含权利要求1-15中任一项所述的分离的抗体和药学上可接受的运载体。17.一种降低sMIC蛋白水平升高的对象中的sMIC蛋白水平的方法，包括给予有此需要的对象有效量的权利要求1-15中任一项所述的分离的抗体或权利要求16所述的药物组合物。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述sMIC蛋白是sMICA。19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述sMIC蛋白是sMICB。20.一种治疗具有疾病或病症的对象的方法，所述疾病或病症的特征在于MIC蛋白水平升高，包括给予有此需要的对象治疗有效量的权利要求1-15中任一项所述的分离的抗体或权利要求16所述的药物组合物。21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是MIC+癌症或肿瘤。22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述MIC+癌症或肿瘤包括MICA+癌症或肿瘤。23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述MIC+癌症或肿瘤包括MICB+癌症或肿瘤。24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其特征在于，所述MIC+癌症或肿瘤是脑癌、肝癌、胃癌、睾丸癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、恶性间皮瘤癌、口腔癌、头颈癌、咽喉癌、胸腺癌、胃肠道间质瘤GIST癌、鼻咽癌、食道癌、结肠癌、肛门癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、阴茎癌、膀胱癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、胶质瘤、肝细胞癌或肾癌。25.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其特征在于，所述MIC+癌症或肿瘤包括血液恶性肿瘤。26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述血液恶性肿瘤是白血病或淋巴瘤。27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述血液恶性肿瘤选自急性淋巴细胞白血病ALL、急性髓性白血病AML、慢性淋巴细胞白血病CLL、慢性髓性白血病CML、急性单核细胞白血病AMol，淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；或多发性骨髓瘤。28.如权利要求17-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗体与免疫调节趋化因子或细胞因子组合给予。29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述免疫调节趋化因子或细胞因子是IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、GM-CSF、IFN-γ或CCL-21。30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述趋化因子或细胞因子是IL-12或IL-15。

百度查询： 诺瓦罗技科斯生物科技有限公司 针对MICA和MICB蛋白的抗体

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