申请/专利权人：威智医药有限公司;上海威智医药科技有限公司

申请日：2016-08-22

公开（公告）日：2020-06-30

公开（公告）号：CN107759618B

主分类号：C07D513/04(20060101)

分类号：C07D513/04(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.06.30#授权;2018.03.30#实质审查的生效;2018.03.06#公开

摘要：本发明公开了布林佐胺及其中间体的制备方法。本发明的如化合物C所示的布林佐胺中间体的制备方法包括如下步骤：无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物B与原酸酯类化合物于70～80℃下进行缩合反应，即可；其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种。本发明的制备方法使用三级胺作为催化剂进行缩合反应，大大缩短了氨基保护步骤的反应时间，减少了保护试剂用量，降低了反应温度，提高了产品收率和纯度；并且后处理过程中所用的酸碱用量减少，产品炽灼残渣减少，操作简化，更适合于工业化生产。

主权项：1.一种如化合物C所示的布林佐胺中间体的制备方法，其包括如下步骤：无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物B与原酸酯类化合物于70～80℃下进行缩合反应，即可；其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种；所述的原酸酯类化合物与所述的化合物B的摩尔比为1.5:1～3.0:1；

全文数据：布林佐胺及其中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及布林佐胺及其中间体的制备方法。背景技术[0002]布林佐胺Brinzolamide，化学名为:R-+-4-乙氨基-2-3-甲氧丙基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺胺-1，1-二氧化物，结构如式A所示。布林佐胺是一种药物活性组分，用于治疗原发性和继发性开角型青光眼和高眼压症，也可用于防治激光手术后的眼压升高。布林佐胺可作为对β-阻滞剂无效，或有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为阻滞剂的协同治疗药物。[0003][0004]1995年Dean等人在专利US5378703中首次公开了布林佐胺的全制备方法:从3-乙酰基噻吩出发，经过羰基保护、磺胺化、脱保护、羰基α-氢溴化、还原-关环、N-烷基化、羟基保护、甲氧基取代、第二次磺胺化、氧化、不对称还原以及乙胺化等12步反应合成了布林佐胺，为其制备方法的进一步探索奠定了基础，其合成路线如下所示。[0005][0006]1999年Conrow提出了以2,5-二氯-3-乙酰基噻吩作为起始原料的合成路线（参见R.E.Conrow，etal,OrganicProcessResearchDevelopment1999,3,114-120，合成路线如下式所示。此路线从2，5-二氯-3-乙酰基噻吩出发，经过硫醚化、磺胺化、羰基α-氢溴化、不对称还原-关环、N-烷基化、第二次磺胺化、胺基保护以及乙胺化等8步反应生成布林佐胺，其合成路线如下所示。[0007][0008]专利W02008062463公开了一种优化的布林佐胺合成工艺，在专利US5378703公开的合成路线基础上，融合了Conrow提出的制备方法，将手性加氢试剂⑴-IpcBCl直接用于还原关环反应，从3-乙酰基噻吩出发，经羰基保护、磺胺化、脱保护、羰基α-氢溴化、不对称还原-关环、N-烷基化、第二次磺胺化、乙胺化等8步反应合成了布林佐胺，合成路线如下所不。[0009][0010]上述三条合成路线，最后均为由如下所示的化合物B在一定条件下反应生成如式A所示的布林佐胺。[0011][0012]其中Conrow提出的制备方法较为简便，即先保护氨基、再生成磺酸酯、最后用乙胺进行胺解，三步连投，后处理无需柱层析纯化，且无需蒸馏大量溶剂，路线较为合理，具体如下式所示。[0013][0014]但此合成路线在进行工业化生产时仍然存在一些问题，如氨基保护步骤的反应时间长、反应温度高、反应试剂用量大、后处理试剂用量大、易导致产品无机盐残留超标、反应收率和纯度有待进一步提高、反应操作繁琐等等，因此开发更适合于工业化生产的布林佐胺的制备方法具有重要意义。发明内容[0015]本发明所要解决的技术问题是针对现有的布林佐胺的制备方法中，在由化合物B合成布林佐胺时存在氨基保护步骤的反应时间长、反应温度高、反应试剂用量大、后处理试剂用量大、易导致产品无机盐残留超标、反应收率和纯度有待进一步提高、反应操作繁琐等一系列问题，因而提供了一种由化合物B合成布林佐胺及其中间体的制备方法，该方法氨基保护步骤的反应时间短、反应温度较低、反应试剂用量减少、后处理中所用的酸碱用量减少，产品炽灼残渣减少、产品纯度进一步提高、操作简化、更适合于工业化生产。[0016]本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题。[0017]本发明的技术方案之一：[0018]本发明提供了一种如化合物C所示的布林佐胺中间体的制备方法，其包括如下步骤:无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物BS-4-羟基-2-3-甲氧丙基-3，4-二氢-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物与原酸酯类化合物于70〜80°C下进行缩合反应，即可；其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种；[0019][0020]所述的无水条件为本领域常规所述，可采用本领域常规处理方式实现，本发明优选通过惰性气体或氮气置换体系内气体，且对参与反应的所有试剂进行除水操作来控制反应无水条件。[0021]所述的有机溶剂为本领域缩合反应常规使用的有机溶剂，如醇类、醚类、酯类、芳香烃类、代烷烃类、腈类、DMSO或DMF等，或上述任意两种或多种的混合，本发明特别优选腈类溶剂或醚类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。[0022]所述的有机溶剂的用量为本领域缩合反应常规溶剂用量，本发明特别优选所述的有机溶剂的用量与所述的化合物B的体积质量比为5〜15mLg，进一步优选8〜IOmLg。[0023]所述的三级胺为本领域常规催化所用的脂肪族叔胺类，可选择三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU和哌啶中的一种或多种，本发明特别优选三乙胺。[0024]所述的三级胺的用量，本发明并无任何范围限制，优选摩尔分数为所述的化合物B的5%〜10%〇[0025]所述的原酸酯类化合物的用量为本领域进行此类缩合反应的常规用量，本发明特别优选其与所述的化合物B摩尔比为1.5:1〜3.0:1，进一步优选摩尔比为1.6:1〜1.8:1。[0026]所述的缩合反应的温度优选75〜80°C。[0027]所述的缩合反应的反应进程可通过薄层色谱TLC、气相色谱GC或高效液相色谱HPLC等本领域常规监测手段进行监测，本发明特别优选HPLC，进一步以反应体系中化合物B的含量HPLC%0.5%时作为反应的终点。[0028]本发明中，所述的缩合反应的反应时间优选3h〜15h，更优选4h〜5h。[0029]所述的缩合反应的后处理方法为本领域常规的后处理方法，本发明特别优选将反应液浓缩得到所述的化合物C粗品，以直接进行下一步反应，进一步优选为降温至30〜40°C后浓缩得到所述的化合物C粗品，以直接进行下一步反应。[0030]本发明的技术方案之二：[0031]本发明进一步还提供了一种布林佐胺的制备方法，其包括如下步骤:a无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物B与原酸酯类化合物于70〜80°C下进行缩合反应，制得化合物C;其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种;b无水条件下，在缚酸剂作用下，将化合物C与4-甲苯磺酰氯进行亲核取代反应，制得化合物D;c将化合物D与乙胺水溶液进行胺化反应，制得如式A所示的布林佐胺；[0032][0033]其中，所述的缩合反应的具体反应条件和参数如技术方案一所述;所述的亲核取代反应和胺化反应的具体反应条件和参数为本领域常规所述。[0034]本发明中优选，当所述缩合反应的反应液降温至30〜40°C后，浓缩得到所述的化合物C粗品，并继续进行上述步骤b和c中的反应，胺化反应完全后，其后处理方式包括如下步骤:用浓盐酸将反应体系酸化至pH为1〜5,再以有机溶剂萃取;合并有机相后用稀盐酸萃取;合并萃取水相，加碱调至PH为7〜8，搅拌后将析出物过滤，烘干得如式A所示的布林佐胺。[0035]在上述的后处理前，优选先将胺化反应的反应体系中的乙胺蒸出，蒸馏浓缩至所述的反应体系与所述的化合物B的体积质量比为7〜8mLg，降温至-5〜0°C;[0036]所述的浓盐酸优选在20〜30°C滴加；[0037]所述的酸化的终点优选为pH为1〜2;[0038]所述的酸化结束后，优选还可补加0.1〜0.4mLg的浓盐酸，并在20〜30°C温度下搅拌1〜2h;所述的0.1〜0.4mLg为所述的浓盐酸与所述的化合物B的体积质量比；[0039]所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚和或乙酸乙酯;所述的有机溶剂与所述的化合物B的体积质量比优选为5mLg;优选使用所述的有机溶剂萃取两次；[0040]所述的稀盐酸的浓度优选为1〜2N;所述的稀盐酸与所述的化合物B的体积质量比优选为2mLg;[0041]所述的加碱的方式优选为:加碳酸氢钠固体调节pH值至5〜6;加水、饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7〜8。其中，所述的水与所述的化合物B的体积质量比为3〜6mLg，所述的碳酸氢钠固体和所述的饱和碳酸氢钠溶液的用量以达到所需PH为准。[0042]所述的过滤结束后，优选滤液进一步回收并提纯，回收所用的有机溶剂为10:1VV的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其与所述的化合物B的体积质量比为4〜8mLg，进一步优选5〜6mLg;回收所得的粗品进一步提纯条件为使用乙酸乙酯进行热溶解重结晶；其中，乙酸乙酯与所述的粗品的体积质量比为2〜5mLg，进一步优选2〜3mLg。[0043]本发明所述的技术方案之二中，所述的布林佐胺的制备方法的步骤b优选包括下述步骤:无水条件下，在缚酸剂作用下，将4-甲苯磺酰氯的溶液滴入化合物C的溶液中，进行亲核取代反应，制得化合物D。[0044]其中，所述的化合物C的溶液中，溶剂为本领域亲核取代反应常规所用的有机溶剂，如醚类或卤代烷烃类等，本发明特别优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。[0045]其中，所述的化合物C的溶液中，溶剂的用量为本领域此类反应常规使用的溶剂用量，本发明特别优选所述的溶剂与所述的化合物C的体积质量比为2〜6mLg，进一步优选4〜5mLg〇[0046]其中，所述的缚酸剂为本领域常规使用的碱性强于所述的化合物C羟基位点的叔胺类有机碱，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或DMAP等，优选三乙胺。[0047]其中，所述的缚酸剂的用量为本领域常规用量，本发明特别优选所述的缚酸剂与所述的化合物C摩尔比1.0:1〜3.0:1，进一步优选2.5:1〜3.0:1。[0048]其中，所述的缚酸剂的加入方式为本领域常规加入方式，如直接加入或滴加加入，保证体系温度在-1〇〜〇°C即可，本发明优选在-10〜0°C下以Ids的滴速滴加。[0049]其中，所述的亲核取代反应的反应温度为本领域亲核取代反应的常规温度条件，本发明优选-5〜5°C，进一步优选-5〜TC。[0050]其中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂为本领域亲核取代反应常规所用的有机溶剂，如醚类或卤代烷烃类等，本发明特别优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。[0051]其中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂的用量为本领域此类反应常规使用的溶剂用量，本发明特别优选所述的溶剂与4-甲苯磺酰氯的体积质量比为1〜3mLg，进一步优选2mLg。[0052]其中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液的滴速为本领域进行此类反应的常规滴速，本发明特别优选1〜3ds，进一步优选1〜2ds。[0053]其中，所述的亲核取代反应的反应进程可通过薄层色谱TLC、气相色谱GC或高效液相色谱HPLC等本领域常规监测手段进行监测，本发明特别优选HPLC，进一步以反应体系中所述的化合物C的含量HPLC%0.5%时作为反应的终点。[0054]本发明所述的技术方案之二中，所述的布林佐胺的制备方法的步骤c优选包括下述步骤：10〜20°C下，将70%乙胺水溶液与化合物D进行胺化反应，制得如式A所示的布林佐胺。[0055]其中，所述的70%乙胺水溶液中，所述的70%是指所述的乙胺在所述的乙胺水溶液中的质量分数。[0056]其中，所述的70%乙胺水溶液的滴加条件优选在-5〜10°C下以1〜5ds的滴速滴加，进一步优选在0〜5°C下以1〜3ds的滴速滴加。[0057]其中，所述的70%乙胺水溶液的用量为本领域胺化反应的常规用量，本发明特别优选其中所述的乙胺与所述的化合物D摩尔比为20:1〜40:1，进一步优选40:1。[0058]其中，所述的胺化反应的反应温度进一步优选15〜20°C。[0059]其中，所述的胺化反应的反应进程可通过薄层色谱TLC、气相色谱GC或高效液相色谱HPLC等本领域常规监测手段进行监测，本发明特别优选HPLC，进一步以反应体系中所述的化合物D的含量HPLC%0.5%时作为反应的终点。[0060]其中，所述的胺化反应的后处理方法为本领域常规后处理方法。[0061]本发明的技术方案之三：[0062]本发明进一步还提供了一种布林佐胺的制备方法，其包括如下步骤：[0063]1无水条件下，在缚酸剂作用下，将4-甲苯磺酰氯的溶液滴入化合物C的溶液中，进行亲核取代反应，制得化合物D;210〜20°C下，将70%乙胺水溶液与化合物D进行胺化反应，制得如式A所示的布林佐胺；[0064][0065]步骤（1中，所述的化合物C的溶液中，溶剂为本领域亲核取代反应常规所用的有机溶剂，如醚类或卤代烷烃类等，本发明特别优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。[0066]步骤（1中，所述的化合物C的溶液中，溶剂的用量为本领域此类反应常规使用的溶剂用量，本发明特别优选所述的溶剂与所述的化合物C的体积质量比为2〜6mLg，进一步优选4〜5mLg。[0067]步骤⑴中，所述的缚酸剂为本领域常规使用的碱性强于所述的化合物C羟基位点的叔胺类有机碱，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或DMAP等，优选三乙胺。[0068]步骤⑴中，所述的缚酸剂的用量为本领域常规用量，本发明特别优选所述的缚酸剂与所述的化合物C摩尔比1.0:1〜3.0:1，进一步优选2.5:1〜3.0:1。[0069]步骤（1中，所述的缚酸剂的加入方式为本领域常规加入方式，如直接加入或滴加加入，保证体系温度在-10〜〇°C即可，本发明优选在-10〜0°C下以lds的滴速滴加。[0070]步骤（1中，所述的亲核取代反应的反应温度为本领域亲核取代反应的常规温度条件，本发明优选-5〜5°C，进一步优选-5〜0°C。[0071]步骤⑴中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂为本领域亲核取代反应常规所用的有机溶剂，如醚类或卤代烷烃类等，本发明特别优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。[0072]步骤⑴中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂的用量为本领域此类反应常规使用的溶剂用量，本发明特别优选所述的溶剂与4-甲苯磺酰氯的体积质量比为1〜3mLg，进一步优选2mLg。[0073]步骤（1中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液的滴速为本领域进行此类反应的常规滴速，本发明特别优选1〜3ds，进一步优选1〜2ds。[0074]步骤（1中，所述的亲核取代反应的反应进程可通过薄层色谱（TLC、气相色谱GC或高效液相色谱HPLC等本领域常规监测手段进行监测，本发明特别优选HPLC，进一步以反应体系中所述的化合物C的含量HPLC%0.5%时作为反应的终点。[0075]步骤2中，所述的70%乙胺水溶液中，所述的70%是指所述的乙胺在所述的乙胺水溶液中的质量分数。[0076]步骤2中，所述的70%乙胺水溶液的滴加条件优选在-5〜10°C下以1〜5ds的滴速滴加，进一步优选在O〜5°C下以1〜3ds的滴速滴加。[0077]步骤2中，所述的70%乙胺水溶液的用量为本领域胺化反应的常规用量，本发明特别优选其中所述的乙胺与所述的化合物D摩尔比为20:1〜40:1，进一步优选40:1。[0078]步骤⑵中，所述的胺化反应的反应温度进一步优选15〜20°C。[0079]步骤2中，所述的胺化反应的反应进程可通过薄层色谱TLC、气相色谱GC或高效液相色谱HPLC等本领域常规监测手段进行监测，本发明特别优选HPLC，进一步以反应体系中所述的化合物D的含量HPLC%0.5%时作为反应的终点。[0080]步骤⑵中，所述的胺化反应的后处理方法为本领域常规后处理方法。[0081]本发明的技术方案之三中，所述的布林佐胺的制备方法优选还可进一步包括如下步骤:无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物B与原酸酯类化合物于70〜80°C下进行缩合反应，制得化合物C，其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种；[0082][0083]其中，所述的缩合反应的具体反应条件和参数如技术方案一所述。[0084]本发明中优选，当所述的缩合反应的反应液降温至30〜40°C后，浓缩得到所述的化合物C粗品，并继续进行上述步骤2和（3中的反应，胺化反应完全后，其后处理方式包括如下步骤：用浓盐酸将反应体系酸化至PH为1〜5,再以有机溶剂萃取;合并有机相后用稀盐酸萃取;合并萃取水相，加碱调至PH为7〜8，搅拌后将析出物过滤，烘干得如式A所示的布林佐胺。其中，所述的后处理方式优选如技术方案之二中所述。[0085]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。[0086]本发明中，当布林佐胺的合成路线中有两步以上反应联投时，其反应中间体不进行后处理，而直接以粗品参与下步反应，这种情况下其产量以其上步反应的理论产率为100%来计算。[0087]本发明所用试剂和原料均市售可得。[0088]本发明的积极进步效果在于：[0089]—、本发明在中间体C的合成中使用三级胺作为催化剂，缩短了反应时间，降低了保护试剂用量，提高了产品收率和纯度，降低了反应温度；[0090]二、本发明优选方案中，用滴加4-甲苯磺酰氯四氢呋喃溶液代替直接投入4-甲苯磺酰氯，可有效避免氯化氢酸雾的产生，易于工业操作；[0091]三、本发明优选方案中，胺化反应完全后先浓缩，减小了后处理体积，便于大规模生产；[0092]四、本发明优选的后处理步骤中通过调节pH准确判断需要加入盐酸的量，大大减少了浓盐酸的使用量；[0093]五、本发明优选的后处理步骤中使用固体碳酸氢钠与碳酸氢钠溶液混合加入的方式调节pH，避免固体碳酸氢钠使用过多，有效控制了炽灼残渣；[0094]六、采用本发明的制备方法制得的产品，初次析出的产品收率60.2%，经过回收母液，总收率65.3%，优于现有技术中反应结果;产品HPLC纯度高达98.1%，产品手性HPLC纯度高达99.9%;且操作简单，节约了成本。附图说明[0095]图1为实施例9中缩合反应反应进程的HPLC监测谱图。[0096]图2为对比例2中缩合反应反应进程的HPLC监测谱图。[0097]图3为对比例2中胺化反应产物的HPLC纯度检测谱图。[0098]图4为对比例2中胺化反应回收产物的HPLC纯度检测谱图。具体实施方式[0099]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。[0100]如无特别说明，下述实施例中：[0101]缩合反应化合物C的合成）的反应进程采用HPLC进行监测，具体的HPLC监测条件为:色谱柱:AcclaimC184.6mm*250mm，5μηι;流动相:流动相A:缓冲液乙腈=7030;流动相B:缓冲液乙腈=6040;缓冲液：5.OmL三乙胺到IOOOmL水中，磷酸调pH=4.0;流速：I.OmLmin;柱温：30°C;检测波长:250nm;进样体积：IOyL;产品峰化合物C的保留时间：R.T=7.3min;未反应完的原料峰化合物B的保留时间:R.T=6.8min。[0102]胺化反应产物布林佐胺A的合成）的反应进程采用HPLC进行监测，具体的HPLC监测条件为:色谱柱:AcclaimC184.6mm*250mm,5μηι;流动相:流动相A:缓冲液乙腈=7030;流动相B:缓冲液乙腈=6040;缓冲液:5.OmL三乙胺到IOOOmL水中，磷酸调pH=4.0;流速：I.OmLmin;柱温：30°C;检测波长：250nm;进样体积：IOyL;产品峰的保留时间：R.T=4.2min;未反应完的原料的峰的保留时间:R.T=5.4min。[0103]产物布林佐胺A的HPLC纯度测定条件同上。[0104]产物布林佐胺A的手性HPLC纯度测定条件为:ChiracelAD-Hcolumn，254nm，30°C,EthanoI-Hexane-MethanoI50:40:10,fIow=O.7mLmin,tR=15.Iminmajorand18.lmin.[0105]炽灼残渣的测定方法:取600°C±50°C下炽灼30分钟并在干燥器中冷却后的瓷坩祸，精确称重mi;加入I.Og供试品，精确称重m2，用ImL硫酸润湿样品，然后在尽可能低的温度下缓慢加热，直至供试品完全炭化，冷却。用ImL硫酸润湿残渣，缓慢加热直至无白色烟雾形成。在600°C±50°C炽灼至彻底灰化。在干燥器中冷却，精确称重m3，计算残渣百分数。如果残渣含量超过限度，那么继续用硫酸湿润，加热，炽灼，炽灼时间为30min，精确称重mn，直到连续两次炽灼残渣称重的差值不超过0.5mg。[0106]ω烟彌§=m2i3m2iiX100%[0107]式中:nu表示瓷坩埚的质量，单位为8;!112表示炽灼前盛有试料的瓷坩埚的质量，单位为g;m3表示炽灼恒重后盛有残渣的瓷坩埚质量，单位为g。[0108]反应原料的制备:化合物BS-4-羟基-2-3-甲氧丙基-3,4-二氢-噻吩并[3,2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物参考下述合成路线进行制备（参考文献:OrganicProcessResearchandDevelopment,1999,32,114-120〇[0109][0110]化合物B核磁数据:1HNMR300MHz，DMS0S8.04s，2H,7.60S，1H，6.151,J=6·OHz，1H，4·83d，J=5·2Hz，1H，3·92dd，J=15·3，4·6Hz，1H，3·74dd，J=15·3，5.6Hz,lH,3.34dt,J=9.3,6.6Hz,4H,3.23s,3H,1.83t,J=6.5Hz,2H.[0111]实施例I:[0112]将化合物B10.0g，28.lmmol加入到90mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯5.4g，44.9mmo1和三乙胺（0.28g，2.8mmo1，加毕，升温至78°C，搅拌反应4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0113]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺6.2g，61.7mmol;加毕，以lds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢咲喃溶液。加毕，于5°C搅拌，约3h反应完全。[0114]控制温度10°C下，以3ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，1.12M。加毕，控温20°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，降温至0°C。[0115]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0116]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水30mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0117]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.5g，纯度98.1%，收率60.2%，灼烧残渣0.1%，手性纯度99.9%。[0118]产物核磁数据=1HNMR300MHz，DMS0δ8·04bs，2H,7.71s，lH,4.15t,J=7.0Ηζ,1Η,3.84m,2H,4.12t,J=7.0Hz,1H,3.86m,2H,3.5m,lH,3.38t,J=7.0Hz,2H,3.25s,3H,3.15m,lH,2.62m,2H,2.50bs,lH,1.85m,2H,1.08tJ=7.OHz,3H.[0119]实施例2:[0120]将化合物B10.0g，28.lmmol加入到90mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯6.1g，50.5mmo1和三乙胺（0.28g，2.8mmo1，加毕，升温至71°C，搅拌3h，HPLC监测显示反应完全。降温至32°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0121]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至TC，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺6.2g，61.7mmol;加毕，以lds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢咲喃溶液。加毕，控温-5°C搅拌，约3h反应完全。[0122]控制温度5°C下，以lds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，1.12M。加毕，控温10°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，降温至0°C。[0123]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0124]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水30mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0125]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.4g，纯度97.8%，收率59.5%，灼烧残渣0.1%，手性纯度99.9%。[0126]实施例3:[0127]将化合物B10.0g，28.Immol加入到90mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯5.4g，44.9mmo1和二异丙基乙基胺0.18g，1.4mmo1，加毕，升温至78°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0128]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺6.2g，61.7mmol，加毕，以2ds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢咲喃溶液。加毕，控温-4°C搅拌，约3h反应完全。[0129]控制温度10°C下，以3ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，l.12M。加毕，控温12°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜SOmL，降温至0°C。[0130]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0131]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水30mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0132]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.3g，纯度98.1%，收率58.6%，灼烧残渣0.2%，手性纯度99.6%。[0133]实施例4[0134]将化合物B10.0g，28.Immol加入到150mL二氧六环中，搅拌下加入原乙酸三乙酯7·3g，44·9mmol和DBU0·43g，2·8mmol，加毕，升温至70°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至30°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0135]将化合物C粗品溶于30mL二甲基四氢呋喃，冷却至-HTC，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺8.5g，84.3mmol，加毕，以3ds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL二甲基四氢呋喃溶液。加毕，于TC搅拌，约3h反应完全。[0136]控制温度TC下，以5ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，1.12M。加毕，控温20°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，降温至0°C。[0137]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约4mL，室温搅拌Ih。[0138]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水40mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0139]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.4g，纯度98.1%，收率59.5%，灼烧残渣0.1%，手性纯度99.7%。[0140]实施例5[0141]将化合物B10.0g，28.Immol加入到IOOmLDMF中，搅拌下加入原苯甲酸三甲酯8.5g，44.9mmol和三乙胺（0.28g，2.8mmol，加毕，升温至75°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0142]将化合物C粗品溶于30mL二氧六环，冷却至-UTC，以lds的滴速缓慢滴加吡啶5.6g，70.3mmol，加毕，以2ds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL二氧六环溶液。加毕，于5°C搅拌，约3h反应完全。[0143]控制温度-5°C下，以5ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，l.12M。加毕，控温20°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，降温至0°C。[0144]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约ImL，室温搅拌Ih。[0145]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水60mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0146]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.3g，纯度98.1%，收率58.6%，灼烧残渣0.1%，手性纯度99.7%。[0147]实施例6[0148]将化合物B10.0g，28.Immol加入到50mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯4.4g，36.5mmo1和哌啶（0.24g，2.8mmol，加毕，升温至80°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0149]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加二异丙基乙基胺（8.0g，61.7mmol，加毕，以3ds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢呋喃溶液。加毕，于0°C搅拌，约3h反应完全。[0150]控制温度10°C下，以3ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，l.12M。加毕，控温20°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，降温至0°C。[0151]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0152]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水40mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0153]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.Ig，纯度98.1%，收率56.7%，灼烧残渣0.1%，手性纯度99.8%。[0154]实施例7[0155]将化合物B10.0g，28.Immol加入到80mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯5.Ig，42.2mmol和三乙胺（0.28g，2.8mmol，加毕，升温至75°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0156]将化合物C粗品溶于3OmL二氯甲烷，冷却至-10°C，分批缓慢加入DMAP7.5g，61.7111111〇1，加毕，以318的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.78,61.7111111〇1的201^二氯甲烷溶液。加毕，于5°C搅拌，约3h反应完全。[0157]控制温度TC下，以3ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，1.12M。加毕，控温15°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，降温至0°C。[0158]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0159]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水40mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0160]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.6g，纯度98.1%，收率61.4%，灼烧残渣0.2%，手性纯度99.7%。[0161]实施例8[0162]将化合物B10.0g，28.Immol加入到90mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯5.4g，44.9mmo1和三乙胺（0.28g，2.8mmo1，加毕，升温至78°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0163]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺6.2g，61.7mmol，加毕，以lds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢咲喃溶液。加毕，于5°C搅拌，约3h反应完全。[0164]控制温度5°C下，以2ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.2g，1.12M。加毕，控温20°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，降温至0°C。[0165]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0166]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水30mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0167]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.4g，纯度98.1%，收率59.5%，灼烧残渣0.1%，手性纯度99.9%。[0168]实施例9:[0169]将化合物B50.Og，140.7mmo1加入到450mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯27.^，225.1111111〇1和三乙胺（1.48，14.〇111111〇1，加毕，升温至78°：，搅拌511，册^：监测显示反应完全，HPLC监测结果如表1所示参见附图1。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0170]将化合物C粗品溶于180mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺31.3g，309.5mmol，加毕，以3ds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（53.5g，280.6mmol的70mL四氢呋喃溶液。加毕，控温-4°C，约3h反应完全。[0171]控制温度10°C以下，以5ds滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液361.Og，5.6M。加毕，控温12°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜SOmL，降温至0°C。[0172]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约14mL，室温搅拌Ih。[0173]用甲基叔丁基醚（2*250mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，IOOmL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6,加入水150mL，用7%碳酸氢钠溶液调节PH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0174]过滤，用30mL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品35.4g，纯度98.3%。[0175]向过滤母液中加入250mL二氯甲烷，25mL甲醇，搅拌，萃取，分液，有机相浓缩至干得黄色粘稠物4.6g，加入IOmL乙酸乙酯。加热至70〜75°C溶清，缓慢降至0〜10°C，搅拌1〜2h，析出白色固体，继续搅拌3〜4h，过滤，用3mL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品2.4g，纯度97.3%〇[0176]合并，纯度98.1%，总收率65.3%，灼烧残渣0.08%，手性纯度99.7%。[0177]表1[0178][0180]实施例10:[0181]将化合物B10.0g，28.Immol加入到90mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯5.4g，44.9mmo1和三乙胺（0.28g，2.8mmo1，加毕，升温至78°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0182]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺6.2g，61.7mmol，加毕，以lds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢咲喃溶液。加毕，控温5°C，约3h反应完全。[0183]控制温度10°：以下，以318滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.28，1.121。加毕，控温20°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，补加四氢呋喃40mL，降温至0°C。[0184]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0185]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH7〜8,调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0186]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品6.6g，纯度97.6%，收率61.3%。灼烧残渣3.1%，手性纯度99.7%。[0187]实施例11:[0188]将化合物B10.0g，28.Immol加入到90mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯5.4g，44.9mmo1和三乙胺（0.28g，2.8mmo1，加毕，升温至78°C，搅拌4h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0189]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺6.2g，61.7mmol，加毕，以lds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢咲喃溶液。加毕，控温5°C，约3h反应完全。[0190]控制温度10°：以下，以318滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.28，1.121。加毕，控温25°C搅拌，搅拌15h，TLC显示仍有原料剩余。减压蒸馏浓缩至70〜80mL，补加四氢呋喃40mL，降温至0°C。[0191]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0192]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水30mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0193]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品5.Ig，纯度98.0%，收率47.4%。灼烧残渣0.2%，手性纯度99.8%。[0194]对比例1:[0195]将化合物B10.0g，28.Immol加入到90mL乙腈中，搅拌下加入原乙酸三甲酯5.4g，44.9mmo1，加毕，升温至78°C，搅拌15h，HPLC监测显示反应完全。降温至40°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0196]将化合物C粗品溶于30mL四氢呋喃，冷却至-10°C，以lds的滴速缓慢滴加三乙胺6.2g，61.7mmol，加毕，以lds的滴速滴加4-甲苯磺酰氯（10.7g，61.7mmol的20mL四氢咲喃溶液。加毕，控温〇°C，约3h反应完全。[0197]控制温度10°：以下，以318滴速缓慢滴加70%乙胺水溶液72.28，1.121。加毕，控温20°C搅拌，约15h反应完全。减压蒸馏浓缩至70〜SOmL，降温至0°C。[0198]控制温度30°C以下，滴加浓盐酸（12molL调节pH1〜2,再补加浓盐酸（12molL约3mL，室温搅拌lh。[0199]用甲基叔丁基醚（2*50mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，20mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH5〜6，加入水30mL，用7%碳酸氢钠溶液调节pH7〜8，调节完毕，室温搅拌15h，缓慢析晶。[0200]过滤，用IOmL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品5.5g，纯度97.0%，收率51.1%，灼烧残渣0.1%，手性纯度为99.5%。[0201]对比例2:按照Conrow.R.E.等人在OrganicProcessResearchDevelopment1999,3,114-120—文中报道的制备方法进行实验。）[0202]将化合物B50.0g，140.7mmol加入到456mL乙腈中，N2保护，搅拌下加入原乙酸三甲酯38.9g，323.5mmol，加毕，升温至回流外温85°C，搅拌15h，HPLC监测结果如表2所示参见附图2。降温至30°C，减压蒸馏，浓缩至最小体积，得到化合物C粗品。[0203]将化合物C粗品溶于250mL四氢呋喃，N2保护，冷却至-10°C。缓慢滴加三乙胺31.5g，309.5mmol，加毕，分批加4-甲苯磺酰氯53.6g，280.6mmol，放热。加毕，控温_2°C左右，约2h反应完全。[0204]控制温度HTC以下，缓慢滴加70%乙胺水溶液271·Og，4·2M，加毕，控温12°C搅拌，约15h反应完全。[0205]降温至-5°C，滴加浓盐酸（12molL约340mL，放热，控温50°C以下缓慢滴加，约30分钟滴加完毕。降温至25°C，搅拌2h。[0206]用甲基叔丁基醚（2*200mL萃取反应液两次。合并有机相，加入稀盐酸（lmolL，22mL萃取一次。合并水相，缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH8，加毕，室温20°C搅拌15h，缓慢析晶。[0207]过滤，用30mL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品25.2g，纯度96.7%APLC检测结果如表3所示参见附图3。[0208]用乙酸乙酯（2*450mL萃取滤液两次，分液，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，有机相浓缩至干得黄色固体7.5g，使用22mL异丙醇重结晶，缓慢降至0〜10°C，搅拌1〜2h，析出白色固体，继续搅拌3〜4h，过滤，用3mL水淋洗滤饼，滤饼烘干，得产品4.6g，HPLC纯度94.7%APLC检测结果如表4所示参见附图4。[0209]合并，产品总收率55.4%，纯度96.3%，灼烧残渣0.5%，手性纯度99.5%。[0210]表2[0211][0213]表3[0214][0216]表4[0217]

权利要求：1.一种如化合物C所示的布林佐胺中间体的制备方法，其包括如下步骤:无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物B与原酸酯类化合物于70〜80°C下进行缩合反应，即可；其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类、醚类、酯类、芳香烃类、代烷烃类、腈类、DMSO和DMF中的一种或多种;优选腈类溶剂或醚类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈；和或，所述的有机溶剂与所述的化合物B的体积质量比为5〜15mLg，优选8〜IOmLg;和或，所述的三级胺为三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU和昵啶中的一种或多种；和或，所述的三级胺与所述的化合物B的摩尔比为5%〜10%;和或，所述的原酸酯类化合物与所述的化合物B的摩尔比为1.5:1〜3.0:1，优选1.6:1〜1.8:1;和或，所述的缩合反应的温度为75〜80°C;和或，所述的缩合反应的后处理方法为将反应液浓缩得到所述的化合物C粗品，以直接进行下一步反应;优选降温至30〜40°C后浓缩得到所述的化合物C粗品，以直接进行下一步反应。3.—种布林佐胺的制备方法，其包括如下步骤:a无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物B与原酸酯类化合物于70〜80°C下进行缩合反应，制得化合物C;其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种;b无水条件下，在缚酸剂作用下，将化合物C与4-甲苯磺酰氯进行亲核取代反应，制得化合物D;c将化合物D与乙胺水溶液进行胺化反应，制得如式A所示的布林佐胺；其中，所述的缩合反应的具体反应条件和参数如权利要求1或2所述。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应的反应液降温至30〜40°C后，浓缩得到所述的化合物C粗品，并继续进行所述的步骤b和c中的反应，所述的胺化反应完全后，其后处理方式包括如下步骤:用浓盐酸将反应体系酸化至pH为1〜5,再以有机溶剂萃取;合并有机相后用稀盐酸萃取;合并萃取水相，加碱调至PH为7〜8，搅拌后将析出物过滤，烘干即可；在上述的后处理前，优选先将胺化反应的反应体系中的乙胺蒸出，蒸馏浓缩至所述的反应体系与所述的化合物B的体积质量比为7〜8mLg，降温至-5〜0°C;所述的浓盐酸优选在20〜30°C滴加；所述的酸化的终点优选为pH为1〜2;所述的酸化结束后，优选补加0.1〜〇.4mLg的浓盐酸，并在20〜30°C温度下搅拌1〜2h;所述的0.1〜0.4mLg为所述的浓盐酸与所述的化合物B的体积质量比；所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚和或乙酸乙酯;所述的有机溶剂与所述的化合物B的体积质量比优选为5mLg;优选使用所述的有机溶剂萃取两次；所述的稀盐酸的浓度优选为1〜2N;所述的稀盐酸与所述的化合物B的体积质量比优选为2mLg;所述的加碱的方式优选为:加碳酸氢钠固体调节pH值至5〜6;加水、饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7〜8;其中，所述的水与所述的化合物B的体积质量比为3〜6mLg;所述的碳酸氢钠固体和所述的饱和碳酸氢钠溶液的用量以达到所需PH为准。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的过滤结束后，滤液进一步回收并提纯，回收所用的有机溶剂为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其与所述的化合物B的体积质量比为4〜8mLg，进一步优选5〜6mLg;回收所得的粗品进一步提纯条件为使用乙酸乙酯进行热溶解重结晶；其中，乙酸乙酯与所述的粗品的体积质量比为2〜5mLg，进一步优选2〜3mLg。6.如权利要求3所述的布林佐胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤b包括如下步骤:无水条件下，在缚酸剂作用下，将4-甲苯磺酰氯的溶液滴入化合物C的溶液中，进行亲核取代反应，制得化合物D;和或，所述的步骤c包括如下步骤：10〜20°C下，将70%乙胺水溶液与化合物D进行胺化反应，制得如式A所示的布林佐胺。7.如权利要求6所述的布林佐胺的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述的化合物C的溶液中，溶剂为醚类或卤代烷烃类，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；和或，步骤b中，所述的化合物C的溶液中，所述的溶剂与所述的化合物C的体积质量比为2〜6mLg，优选4〜5mLg;和或，步骤b中，所述的缚酸剂为碱性强于所述的化合物C羟基位点的叔胺类有机碱，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺和DMAP中的一种；和或，步骤b中，所述的缚酸剂与所述的化合物C的摩尔比为1.0:1〜3.0:1，优选2.5:1〜3.0:1;和或，步骤b中，所述的缚酸剂的加入方式为直接加入或滴加加入，保证体系温度在-10〜TC即可;优选在-10〜TC下以lds的滴速滴加；和或，步骤b中，所述的亲核取代反应的反应温度为-5〜5°C，优选-5〜TC;和或，步骤b中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂为醚类或卤代烷烃类，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；和或，步骤b中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂与4-甲苯磺酰氯的体积质量比为1〜3mLg，优选2mLg;和或，步骤b中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液的滴速为1〜3ds，优选1〜2ds;和或，步骤c中，所述的70%乙胺水溶液的滴加条件为-5〜IO°C下滴速为1〜5ds，优选0〜5°C下滴速为1〜3ds;和或，步骤c中，所述的70%乙胺水溶液中的乙胺与所述的化合物D的摩尔比为20:1〜40:1，优选40:1;和或，步骤c中，所述的胺化反应的反应温度为15〜20°C。8.—种布林佐胺的制备方法，其包括如下步骤：1无水条件下，在缚酸剂作用下，将4-甲苯磺酰氯的溶液滴入化合物C的溶液中，进行亲核取代反应，制得化合物D;210〜20°C下，将70%乙胺水溶液与化合物D进行胺化反应，制得如式A所示的布林佐胺；9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴中，所述的化合物C的溶液中，溶剂为醚类或卤代烷烃类，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；和或，步骤（1中，所述的化合物C的溶液中，所述的溶剂与所述的化合物C的体积质量比为2〜6mLg，优选4〜5mLg;和或，步骤（1中，所述的缚酸剂为碱性强于所述的化合物C羟基位点的叔胺类有机碱，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺和DMAP中的一种；和或，步骤（1中，所述的缚酸剂与所述的化合物C的摩尔比为1.0:1〜3.0:1，优选2·5:1〜3·0:1;和或，步骤（1中，所述的缚酸剂的加入方式为直接加入或滴加加入，保证体系温度在-10〜TC即可;优选在-10〜TC下以lds的滴速滴加；和或，步骤⑴中，所述的亲核取代反应的反应温度为-5〜5°C，优选-5〜TC;和或，步骤（1中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂为醚类或卤代烷烃类，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；和或，步骤（1中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液中，溶剂与4-甲苯磺酰氯的体积质量比为1〜3mLg，优选2mLg;和或，步骤⑴中，所述的4-甲苯磺酰氯的溶液的滴速为1〜3ds，优选1〜2ds;和或，步骤2中，所述的70%乙胺水溶液的滴加条件为-5〜10°C下滴速为1〜5ds，优选0〜5°C下滴速为1〜3ds;和或，步骤2中，所述的70%乙胺水溶液中的乙胺与所述的化合物D的摩尔比为20:1〜40:1，优选40:1;和或，步骤⑵中，所述的胺化反应的反应温度为15〜20°C;和或，所述的布林佐胺的制备方法进一步包括如下步骤:无水条件下，有机溶剂中，在三级胺存在的条件下，将化合物B与原酸酯类化合物于70〜80°C下进行缩合反应，制得化合物C，其中，所述的原酸酯类化合物为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一种或多种；10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类、醚类、酯类、芳香烃类、代烷烃类、腈类、DMSO和DMF中的一种或多种;优选腈类溶剂或醚类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈；和或，所述的有机溶剂与所述的化合物B的体积质量比为5〜15mLg，优选8〜IOmLg;和或，所述的三级胺为三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU和昵啶中的一种或多种；和或，所述的三级胺的与所述的化合物B的摩尔比为5%〜10%;和或，所述的原酸酯类化合物与所述的化合物B摩尔比为1.5:1〜3.0:1，优选1.6:1〜1.8:1；和或，所述的缩合反应的温度为75〜80°C;和或，所述的缩合反应的后处理方法为将反应液浓缩得到所述的化合物C粗品，以直接进行下一步反应;优选降温至30〜40°C后浓缩得到所述的化合物C粗品，以直接进行下一步反应；和或，所述的胺化反应完全后的后处理方式如权利要求4或5所述。

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