申请/专利权人：北京四环制药有限公司

申请日：2016-04-05

公开（公告）日：2020-11-24

公开（公告）号：CN107286169B

主分类号：C07D491/052(20060101)

分类号：C07D491/052(20060101);C07D471/04(20060101);A61K31/519(20060101);A61K45/06(20060101);A61P35/00(20060101);A61P25/28(20060101);A61P19/10(20060101);A61P17/00(20060101);A61P9/00(20060101);A61P3/10(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.24#授权;2018.10.12#实质审查的生效;2018.05.29#专利申请权、专利权的转移;2017.10.24#公开

摘要：本发明属于医药技术领域，具体涉及通式Ⅰ所示的端锚聚合酶抑制剂、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n、p、Z、L、X和Y如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备治疗和或预防由端锚聚合酶介导的癌症及相关疾病的药物中的应用。

主权项：1.通式Ⅱ所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中,选自以下基团： R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、氨基甲基或羧基甲基。

全文数据：端锚聚合酶抑制剂技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及端锚聚合酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和或预防癌症、阿尔兹海默症、骨质疏松症、皮肤病、心血管疾病、II型糖尿病的药物中的应用。背景技术[0002]众所周知，癌症已经成为威胁人类生命和健康最严重的疾病之一，全世界每年约有九百余万人罹患恶性肿瘤。因此，找到预防和治疗癌症的有效药物和方法，成为当今社会刻不容缓的任务。癌症是一种以丧失对细胞生长适当控制为特征的疾病。据报道，经典的wnt信号通路即β-Catenin介导的wnt信号通路，与很多生物过程相关，例如细胞命运、细胞增殖、干细胞的维持等。Wnt信号通路的异常激活可以导致多种癌症，因此该信号通路成为抗肿瘤治疗的热门通路。[0003]β-Catenin和Axin蛋白是经典wnt信号通路的重要组成部分。β-Catenin过多会导致;wnt信号传导增加及相关核转录因子的活化，而Axin过量会导致细胞内β-Catenin降解并减少信号传导。因此，wnt信号的传导受到此两种蛋白的相对稳定性来控制。当细胞没有接受wnt信号刺激时，细胞质内大部分β-Catenin都是以降解复合体的形式被蛋白酶体降解。而当wnt信号通路被异常激活后，β-Catenin随之被降解复合体大量解放，细胞质中增加的自由β-Catenin，最终进入细胞核与淋巴增强子结合因子1相互作用，调节下游基因的表达。这些下游基因与许多癌症有牵连。[0004]0-〇3七611；[11降解过程中形成的降解复合物主要由0-03七611；[11、厶?0、厶1；[11、01、63130组成。其中Axin是一种支架蛋白，具有与其他蛋白作用的位点，能将0-Catenin、APC、CKl、GSK3I3结合在一起。CKl是一种酪氨酸激酶，能将β-Catenin的Ser45磷酸化，随后GSK3I3将β-Catenin的Thr41、Ser37、Ser33磷酸化，磷酸化的β-Catenin再结合到β-TRCP蛋白上，受泛素的共价修饰，从而被蛋白酶体降解。APC蛋白的作用是增强降解复合体与β-Catenin的亲和力。当wnt信号通路被激活后，活化的DVL蛋白会破坏降解复合体，使β-Catenin大量释放，弓丨起游离β-Catenin积累。有文献报道，通过稳定细胞中Axin蛋白，可以有效提高降解复合物的浓度，从促进β-Catenin的降解。[0005]端锚聚合酶Tankyrases属于ADP-核糖聚合酶PARP蛋白家族，人类的TankyraselTNKSl和2TNKS2也分别被称为PARP-5a和PARP-5b。端锚聚合酶能使Axin蛋白发生聚ADP核糖基化，为其后续进行泛素化及蛋白酶体降解进行标记，因此通过抑制端锚聚合酶的活性，可以使Axin蛋白的浓度上升，从而导致β-Catenin降解复合体的浓度升高，促进β-Catenin的降解及wnt信号传导减少。有文献报道XAV939和IWR-1-endo都属于小分子端锚聚合酶抑制剂，可以稳定Axin蛋白水平并抑制wnt信号通路。因此，通过抑制端锚聚合酶的作用，对癌症治疗的研究具有重大的意义。此外，wnt信号通路除于癌症相关外，针对纠正wnt信号传导异常还可以应用到其他的疾病领域，例如阿尔兹海默症、骨质疏松症、皮肤病、心血管疾病、II型糖尿病。尽管本文重点介绍的是wnt通路与癌症的关系，但此通路在其他疾病中同样具有潜在的应用价值。同时，对端锚聚合酶的抑制也可以对其他生物功能产生影响，例如染色体末端保护端粒）、有丝分裂期间的纺锤体组装及脂肪细胞的葡萄糖转运。因此，可以预见端锚聚合酶抑制剂还可以用于治疗由此类抑制所介导的疾病。[0006]目前还未有针对端锚聚合酶的小分子抑制剂进入临床研究，因此针对此靶点在癌症治疗领域的应用存在巨大的需求。为此，我们希望可以开发出新结构的高效低毒的针对端锚聚合酶靶点的抗肿瘤药物。本发明将提供一种新型结构的端锚聚合酶抑制剂，此结构的化合物对TNKSl和TNKS2具有较高的抑制作用，同时针对PARP蛋白家族中的PARPl和PARP2具较好的选择性，表现出较好的抗肿瘤作用。发明内容[0007]本发明以开发针对端锚聚合酶的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和或预防端锚聚合酶介导的癌症及相关疾病具有良好效果的端锚聚合酶抑制剂。具体的技术方案为如下：[0008]方案1.通式（I所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体：[0010]其中，χ、γ各自独立地选自CH、N原子；[0011]Z选自CRbRc、NH或N原子；[0012]L选自0、S、CRbRc、NRd、C0;[0013]Rb、Re分别独立地选自不存在、氢原子、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、卤素原子、一6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基Ci-6烷基、齒代Ci-6烷基、齒代Ci-6烷氧基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基硫基、Cl-6烧氧基幾基、Cl-6烧基幾基氧基、Cl-6烧基氣基横醜基、^Cl-6烧基氣基横醜基、一6烷基氨基、二Ci-6烷基氨基、Ci-6烷基磺酰基、Ci-6烷基酰氨基或Ci-6烷基磺酰氨基；[0014]Rd选自氢原子、Cu烷基、齒代-6烧基、Cu烷基羰基或Ci-6烧基磺酰基；[0015]#、1?2、1?3、1?4、1?5分别独立地选自氢原子、齒素原子、氰基、轻基、氨基、羧基、硝基、Ck烷基、齒代Ck烷基、Ck烷氧基、齒代Ck烷氧基、羟基Ck烷基、氨基Ck烷基、羧基Ck烷基、Ci-6烷基硫基、Ci-6烷基氨基、二Ci-6烷基氨基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基磺酰基、Ci-6烷基横酰氨基、Cl-6烧基酰氨基、Cl-6烧氧基Cl-6烧基、氨基横酰基Cl-6烧基、氨基横酰氨基Cl-6烧基；[0016]m选自〇、1、2或3;[0017]η选自0、1、2、3或4;[0018]ρ选自〇、1、2或3。[0019]方案2.如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，[0020]其中，X、Y各自独立地选自CH、N原子；[0021]Z选自CRbRc、NH或N原子；[0022]L选自0、S、CRbRc、NRd;[0023]Rb、Re分别独立地选自不存在、氢原子、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、卤素原子、Cu烧基、Cl-4烧氧基、齒代Cl-4烧基、齒代Cl-4烧氧基、Cl-4烧基幾基、Cl-4烧基氣基或^Cl—4烧基）氨基；[0024]Rd选自氢原子、Cu烧基、齒代-4烧基、Cu烧基羰基或Cu烧基磺酰基；[0025]#、1?2、1?3、1?4、1?5分别独立地选自氢原子、齒素原子、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、Cl-4烧基、齒代Cl-4烧基、Cl-4烧氧基、齒代Cl-4烧氧基、轻基Cl-4烧基、氣基Cl-4烧基或駿基Cl-4烧基；[0026]m选自0、1或2;[0027]n选自〇、1、2或3;[0028]ρ选自〇、1、2或3。[0029]方案3.如方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，具有式（Π所述的结构，[0031]方案4.如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，[0032]其中，Z选自CRbRc、NH或N原子；[0033]L独立的选自0、S、CRbRc、NRd;[0034]Rb、Re分别独立地选自不存在、氢原子、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、乙酰基、甲基氨基或二甲氨基；[0035]Rd选自氢原子、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；[0036]m选自0或1;[0037]ρ选自〇、1或2。[0038]方案5.如方案4所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，[0041]方案6.如方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，[0044]R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、氨基甲基或羧基甲基。[0045]上述方案中的技术特征可以任意组合，所得到的技术方案均记载于本发明中。[0046]本发明的部分化合物[0049]发明详述[0050]在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。[0051]本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。[0052]本发明所述的“Ch烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“-4烷基”、“Ch烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1_二甲基丁基、1，2_二甲基丁基、1，3_二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2_二甲基丙基等。[0053]本发明所述的“C2-8烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-6烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”等，具体实例包括但不限于：乙稀基、I-丙稀基、2_丙稀基、2_丁稀基、3_丁稀基、2_甲基-1-丙稀基、1-甲基_2_丙稀基、1-戊稀基、2-戊稀基、3-戊稀基、2-甲基-1-丁稀基、3-甲基-1-丁稀基、2-甲基-3-丁稀基、I，1-二甲基-2-丙稀基、1-乙基_2_丙稀基、2_己稀基、3_己稀基、2_甲基-1-戊稀基、3_甲基-1-戊稀基、I-甲基-2_戊稀基、3_甲基_2_戊稀基、2_甲基_3_戊稀基、1-甲基_4_戊稀基、3_甲基_4_戊稀基、1，1_二甲基_3_丁稀基、1，2_二甲基_3_丁稀基、1，3_二甲基_2_丁稀基、2，2_二甲基_3-丁稀基、2，3-二甲基丁稀基、2，3-二甲基丁稀基、2-乙基丁稀基、2-乙基丁稀基等。[0054]本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-6炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、卜丙炔基、2-丁块基、1-甲基_2_丙块基、2-戊块基、3-戊块基、1-甲基_2_丁块基、2-甲基_3_丁块基、1，1_二甲基_2_丙块基、1-乙基_2_丙块基、2_己块基、3_己块基、1-甲基_2_戊块基、1-甲基-3-戊块基、2-甲基_3_戊块基、1，1-二甲基_3_丁块基、2-乙基_3_丁块基、2-庚块基、3-庚块基等。[0055]本发明所述的uCV6烷氧基、ν6烷基氨基、二CV6烷基氨基、CV6烷基硫基、CV6烷基羰基、Cp6烷氧基羰基、Cp6烷基羰基氧基、Cp6烷基酰氨基、Cp6烷基磺酰基、Cp6烷基磺酰氛基、Cl-6焼基氛基横醜基、二（Cl-6焼基氛基横醜基”是指以Cl-6焼基-〇-、Cl-6焼基-ΝΗ-、Cl-6焼基2_N-、Cl—6焼基-S-、Cl—6焼基-C0-、Cl—6焼基_0_〇0-、〇1—6焼基_〇0-0-、〇1—6焼基-C0-NH-、Ci-6焼基-S〇2_、Ci-6焼基-S〇2_NH-、Ci-6焼基-NH-S〇2_、（Ci-6焼基2_NH-S〇2_方式形成的基团，其中“Ch烷基”的定义如前文所述。[0056]本发明所述的“Cl-4焼氧基、Cl-4焼基氣基、—·Cl-4焼基氣基、Cl-4焼基硫基、Cl-4焼基幾基、Cl-4焼氧基幾基、Cl-4焼基幾基氧基、Cl-4焼基醜氣基、Cl-4焼基横醜基、Cl-4焼基横醜氨基、CV4烷基氨基磺酰基、二（Ci-4烷基氨基磺酰基”是指以Ch烷基-O-Xh烷基-NH-、Cl—4焼基2_N-、Cl—4焼基-S-、Cl—4焼基-C0-、Cl—4焼基_0_〇0-、〇1—4焼基_〇0-0-、〇1—4焼基-C0、Ci-4焼基-S〇2_、Ci-4焼基-S〇2_NH-、Ci-4焼基-NH-S〇2_、（Ci-4焼基2_NH-S〇2_方式形成的基团，其中“Ch烷基”的定义如前文所述。[0057]本发明所述的IRcv6烷基、羟基CV6烷基、氨基CV6烷基、羧基CV6烷基、氨基磺酰基^6烷基、氨基磺酰氨基-6烷基、CV6烷氧基CV6烷基、卤代CV6烷氧基”是指一至多个，例如1〜4个、1〜3个、1〜2个齒素原子、羟基、氨基、羧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氨基、Cp6烷氧基分别取代CV6烷基、CV6烷氧基中的氢原子所形成的基团。[0058]本发明所述的“齒代^^烷基、羟基CV4烷基、氨基CV4烷基、羧基Ci-4烷基、氨基磺酰基Cl-4焼基、氣基横醜氣基Cl-4焼基、Cl-4焼氧基Cl-4焼基、齒代Cl-4焼氧基、轻基Cl-4焼氧基是指一至多个，例如1〜4个、1〜3个、1〜2个卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基磺酰基、氨基磺醜氣基、Cl-4焼氧基分别取代Cl-4焼基、Cl-4焼氧基中的氣原子所形成的基团D[0059]本发明所述的是指单键或双键。[0060]本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：[0062]反应步骤：[0063]步骤1中间体1的制备[0064]将原料1、原料2和N，N_二异丙基乙胺加入到有机溶剂（例如二甲基亚砜）中，90-110°C反应10_20h，加入有机溶剂例如乙酸乙酯和水，分液，有机相干燥，浓缩得中间体1。[0065]步骤2中间体2的制备[0066]通过购买或自己制备得到中间体2。[0067]步骤3中间体3的制备[0068]将中间体2和联硼酸频那醇酯溶于适当溶剂例如1，4_二氧六环）中，氮气保护下加入醋酸钾和四（三苯基膦钯，升温例如100-120°C反应6h，反应完全，浓缩，经纯化例如硅胶柱层析得到中间体3。[0069]步骤4通式（I化合物的制备[0070]将中间体1、中间体3和碳酸钠溶于适当溶剂例如1，4_二氧六环和水）中，氮气保护下加入[1，1’_双二苯基膦二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，90-110°C反应例如4-8h，反应液浓缩，经纯化例如硅胶柱层析得通式I化合物。[0071]反应方程式中，妒、妒、妒、1?4、1?5、111、11、？、2、1^乂和¥如前文所定义，〇代表氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。[0072]本发明式（I化合物的“立体异构体”是指当式（I化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体，当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式（I化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。[0073]本发明的通式（I所示的任一化合物合成得到的若是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过常规的手性拆分方法获得，所述手性拆分的方法包括但不限于:手性固定相的色谱法像高压制备液相色谱、超临界流体色谱）、化学拆分、膜拆分、毛细管电泳拆分等。[0074]本发明的通式（I所示的任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。[0075]有机酸盐包括甲酸、乙酸、三氟乙酸盐、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。[0076]无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。[0077]有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’_二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。[0078]无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。[0079]本发明式（I化合物的“酯”是指，当式（I化合物存在羧基时，可以与醇发生酯化反应而形成的酯，当式I化合物存在羟基时，可以与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。[0080]通式（I所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体可以是溶剂化物形式。若溶剂化物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。[0081]本发明进一步要求保护包括上述的式（I所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体与一种或多种药用载体和或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。[0082]本发明所述的“载体”包括但不限于填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、泡腾剂、乳化剂、絮凝剂、反絮凝剂、抑菌剂、增溶剂。[0083]本发明进一步要求保护包括上面所述的式（I任一化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体与其它一种或多种抗肿瘤剂和或免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和或免疫抑制剂为抗代谢物，包括但不限于卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠;为生长因子抑制剂，包括但不限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼;为抗体，包括但不限于赫赛汀、贝伐单抗;为有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星;为抗肿瘤激素类，包括但不限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林;为烷化剂类，包括但不限于环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；为金属铂类，包括但不限于卡铂、顺铂、奥沙利铂;为拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康;为免疫抑制类，包括但不限于依维莫司、西罗莫司、特癌适;为嘌呤类似物，包括但不限于6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤;为抗生素类，包括但不限于菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素;为肾上腺皮质抑制剂类，包括但不限于氨鲁米特、地塞米松;为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，包括但不限于伏立诺他。[0084]本发明还提供了本发明式（I所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备治疗和或预防端锚聚合酶介导的癌症或相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病包括但不限于脑癌，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞癌，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，神经纤维瘤，骨癌，皮肤癌，脑癌、结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，肉瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，脑瘤，中枢神经系统肿瘤，神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，组织细胞淋巴瘤;所述的相关疾病，包括但不限于阿尔兹海默症、骨质疏松症、皮肤病、心血管疾病、II型糖尿病。[0085]本发明化合物具有以下优点：[0086]1本发明式（I化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体具有优异的端锚聚合酶抑制活性；[0087]2本发明式（I化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；[0088]3本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。[0089]以下通过生物学实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。[0090]下述中实验的缩写所代表的含义如下：[0091]ADP:腺苷二磷酸;PARP:多聚ADP-核糖聚合酶[0092]TNKS:端锚聚合酶;DMS0:二甲基亚砜[0093]Tween-20:吐温-20;FBS:胎牛血清[0094]PS:青-链霉素;CCK-8:细胞增殖-毒性检测试剂盒[0095]1\、5\其中的“父”：倍[0096]实验例1本发明化合物的体外酶学活性实验[0097]供试品:本发明化合物1，化合物2的三氟乙酸盐，其化学名称和制备方法见化合物的制备实施例。[0098]一供试品配制[0099]化合物IOmM储备液的配制：分别称取供试品适量具体称样量请见下表），加入适量DMSO溶解，混匀，备用。[0100]分别取IOmM的储备液，用DMSO稀释成浓度为ImM的溶液，作为母液。用DMSO将上述母液10倍逐级稀释制成一系列浓度的溶液，然后分别用水稀释10倍，制成含[0101]10%DMSO的溶液，浓度分别为：1ΟΟμΜ、1ΟμΜ、ΙμΜ、0·ΙμΜ。[0103]二实验方法[0104]1.配制卩!17.4的1\?85[0105]2·配制PBSTIXPBS，含0·05%Tween-20[0106]向烧杯中加入约200mL的lXPBSpH7.4，然后加入IOOyLTween-20,混匀，即得PBSTo[0107]3·激酶反应[0108]3.1包被组氨酸至96孔板[0109]3.1.1用1\?83稀释5\组氨酸混合液1:5，每孔加入5^1^1\组氨酸，4°：过夜；[0110]3.1.2每孔用200yLPBST洗3次，每次用干净的纸巾吸净；[0111]3·1·3每孔加入150yL封闭液，室温孵育60-90min;[0112]3.1.4每孔用200yLPBST洗3次，每次用干净的纸巾吸净。[0113]3.2核糖基化反应[0114]3.2.1.激酶在冰上融化，用前将激酶用IXPARP分析缓冲液稀释至说明书建议浓度，一直置于冰上，稀释后不能重复利用；[0115]3.2.2按说明书依次加入各反应液及化合物后室温孵育Ih;[0116]3.2.3移弃反应液，200yLPBST洗三次，每次用干净的纸巾吸净。[0117]3.3检测[0118]3.3.IStreptavidin-HRP用封闭液稀释50倍；[0119]3·3·2每孔加入50yL稀释的Streptavidin-HRP，室温孵育30min;[0120]3.3.3每孔用200yLPBST洗三次，每次用干净的纸巾吸净；[0121]3.3.4用前将HRP化学发光底物A和B各50yL冰上混匀，每孔加入IOOyL;[0122]3.3.5酶标仪读数。[0123]4.计算公式[0124]抑制率％=[1-T-PP-B]*100%[0125]其中P是指阳性对照孔的化学发光读数，B是指空白孔的化学发光读数。T是指待测化合物孔的化学发光读数。[0126]三结果与结论：[0127]表1.各个激酶酶学评价结果[0129]由表1可见:本发明化合物对TNKS12有较高的抑制活性，化合物1的IC5q小于10nM，化合物2的IC5q小于ΙΟΟηΜ，同时检测本发明化合物对PARP12的抑制作用，显示IC5q均大于ΙΟΟΟηΜ。说明本发明化合物针对TNKSl2具有较高的选择性。具体实施方式[0130]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。[0131]实施例12-4-6-3,5-二甲基哌嗪-1-基-4-甲基吡啶-3-基苯基-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮化合物1的制备[0133]14-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸甲酯的制备[0135]25°C下将氢化钠（质量分数60%，10·Og，250mmo1缓慢加入到四氢呋喃（300mL中，加料完毕后加入四氢-4H-卩比喃-4-酮（10·Og，IOOmmol和碳酸二甲酯（21mL，250mmol。升温至45°C搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，抽滤，滤液用lmolL盐酸调节pH=7后乙醚500mL萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯=50:1纯化得标题化合物3.Og,产率19.0%。[0136]22-4-溴苯基-3,5,7,8_四氢-4H-吡喃并[4,3-d]啼啶-4-酮的制备[0138]将4-氧代四氢-2H-卩比喃-3-羧酸甲酯（564mg，3·57mmol、4_溴苯甲脒盐酸盐1.〇]^，4.28_31和碳酸钾985.311^，7.141]11]1〇1加入到甲醇4〇1]11^中，氮气保护下升温至85°C反应4小时，TLC检测反应完全，降温至TC，有白色固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得标题化合物700mg，产率63.6%。[0139]32-4-4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基苯基-3,5,7,8_四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮的制备[0141]将2-4-溴苯基）-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮（307.2mg，I.Ommol和联硼酸频那醇酯（254mg,I.Ommol加入到1,4-二氧六环30mL中，氮气保护下加入醋酸钾（196mg，2·Ommol和四（三苯基膦钯（115·5mg，0·Immol，加料完毕后升温至110°C反应6小时。LC-MS检测反应完全，反应液真空直接浓缩，粗品经硅胶柱层析二氯甲烷：甲醇=20:1纯化得标题化合物（181mg，产率51.1%。[0142]41_5-溴-4-甲基吡啶-2-基_3，5-二甲基哌嗪的制备[0144]将5-溴-2-氯-4-甲基吡啶（10.^，48.4111111〇1、2,6-二甲基哌嗪（16.68，145.6_31和1^，1^-二异丙基乙胺6.248,48.41111]1〇1加入到二甲基亚讽（10〇1]11^中，100°〇反应16小时。体系加入乙酸乙酯（200mL和水（IOOmL，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物12.Og，产率87.3%。[0145]52-4-6-3，5_二甲基哌嗪-1-基-4-甲基吡啶-3-基）苯基-3,5，7，8_四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮的制备[0147]将2-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基苯基-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮（181mg，0·51mmol、1-5-溴-4-甲基吡啶-2-基-3，5-二甲基哌嗪（145mg，0·51mmol和碳酸钠（108mg，1·02mmol加入到1，4_二氧六环（IOmL和水（2mL的混合溶剂中，氮气保护下加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物42mg，0.05mmo1，升温至100°C反应6小时。反应液直接浓缩，粗品经娃胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=15:1得标题化合物25mg，产率11.4%。[0148]分子式：C25H29N502分子量:431.54LC-MSmz:432.3M+H+[0149]1H-NMR400MHz,DMS0-d65：8.15s,2H,8.00s,lH,7.49s,2H,6.94s,lH,4.51-4.00m,4H,3.95-3.85m,2H,2.83-2.72m,2H,2.69-2.62m,2H,2.25s,3H,2·03-1·94m，1H，I·32-1·18m，9H·[0150]实施例25-4-6-3,5-二甲基哌嗪-I-基-4-甲基吡啶-3-基苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮化合物2三氟乙酸盐的制备[0152]11-5-溴-4-甲基吡啶-2-基-3,5_二甲基哌嗪的制备[0154]将5-溴-2-氯-4-甲基吡啶（10.^，48.4111111〇1、2,6-二甲基哌嗪（16.68，145.6_31和1^，1^-二异丙基乙胺6.248,48.41111]1〇1加入到二甲基亚讽（10〇1]11^中，100°〇反应16小时。体系加入乙酸乙酯（200mL和水（IOOmL，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物12.Og，产率87.3%。[0155]2甲基4-硝基-IH-吡唑-3-羧酸酯的制备[0157]将4-硝基-IH-吡唑-3-羧酸（20.0g，0.127mmol溶于甲醇（IOOmL中，加入二氯亚砜（18.Ig，0.152mmol，25°C下反应2小时，加热至60°C，反应2小时。反应液真空浓缩，加入甲基叔丁基醚80mL，过滤得白色固体，真空干燥得产物20.Og，产率92.1%。[0158]3甲基1-4-甲氧基苄基-4_硝基-IH-吡唑-5-羧酸酯的制备[0160]将甲基4-硝基-IH-吡唑-3-羧酸酯（20.Og,0.117mmol和碳酸钾（32.3g，0.234mmol加入到乙腈200mL中，TC滴加4-甲氧基苄氯（21.98,0.14!11111〇1，滴加完毕25°C反应16小时。反应液真空浓缩，粗品经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯=10:1纯化得标题化合物20.5g，产率60.2%。[0161]4甲基4-氨基-1-4-甲氧基苄基-1Η-吡唑-5-羧酸酯的制备[0163]将甲基1-4-甲氧基苄基-4硝基-IH-吡唑-5-羧酸酯（20.5g，70.4mmol、氯化铵5.65g,105.6mmol和铁粉（19.78,3521111]1〇1加入到乙醇（30〇1]11^和水（10〇1111^组成的混合溶液中，加热至85°C反应3小时。冷却，过滤，滤液浓缩至约200mL，加入水200mL，乙酸乙酯500mLX2萃取，合并有机相，饱和食盐水300mL洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得标题化合物（17.5g，产率95.2%。[0164]55-4-溴苯基-1-4-甲氧基苄基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备[0166]将甲基4-氨基-1-4-甲氧基苄基-1Η-吡唑-5-羧酸酯6.Og，23.Ommol和4-溴苯腈（12.8g，69.0mmol溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液4molL,IOOmL中，110°C下反应24小时。真空浓缩，粗品经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1纯化得到产物（1.5g，产率15.9%〇[0167]6^4-甲氧基苄基-5-4-4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基苯基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备[0169]将5-4-溴苯基）-1-4-甲氧基苄基）-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮1.0g，2.4mmol、联硼酸频那醇酯（742mg，2.9mmol、乙酸钾470mg，4.8mmol和四（三苯基膦钯（139mg，0.12mmol加入到1，4_二氧六环50mL中，氮气保护下100°C下反应14小时。体系真空浓缩，粗品经硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯=1:1纯化得到标题化合物600mg，产率54.6%。[0170]75-4-6-3,5-二甲基哌嗪-i-基-4-甲基吡啶-3-基苯基4-4-甲氧基苄某）-1.6-二氢-7!1-吡唑「4.3-11嘧啶-7-1同的制备[0172]将卜^-甲氧基苄基-5-4-4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基）苯基-1，6-二氢-7!1-吡唑并[4,3-1]嘧啶-7-酮40011^，0.87_〇1、1-5-溴-4-甲基吡啶-2-基-3,5-二甲基哌嗪（258mg，0.91mmol、碳酸钠（184mg,1.74mmol和[1，1双二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烧络合物7311^，0.09_31加入到1，4-二氧六环4〇1]1〇和水411^中，氮气保护下90°C下反应12小时。体系真空浓缩，粗品经硅胶柱层析二氯甲烷：甲醇=30:1纯化得产物300mg，产率64.3%。[0173]85-4-6-3，5_二甲基哌嗪-1-基-4-甲基吡啶-3-基苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮三氟乙酸盐的制备[0175]将5-4-6-3，5_二甲基哌嗪-1-基）-4_甲基吡啶-3-基）苯基）-1-4-甲氧基苄基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮300mg，0.56mmol溶于三氟乙酸20mL中，加入催化量的苯甲醚，90°C下反应12小时。体系真空浓缩，粗品经硅胶柱层析二氯甲烷：甲醇=20:1得终产物200mg，产率55·5%。[0176]分子式:C23H25N7〇分子量:415.5LC_MSmz:416·2Μ+Η+[0177]1H-匪R400MHz，DMS0-d6S:9.06-9.02m，lH,8.51-8.42m，lH,8.21-8.12m,3H,8.02s,lH,7.48-7.46m,2H,6.97s,2H,4.53-4.45m,2H,3.37-3.28m,2H,2·80-2·72m，2H，2·26s，3H，I·28-1·21m，6H。

权利要求：1.通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体：其中，X、Y各自独立地选自CH、N原子；Z选自CRbRc、NH或N原子；L选自0、S、CRbRc、NRd、C0;RbW分别独立地选自不存在、氢原子、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、卤素原子、Ch烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基Ci-6烷基、齒代Ci-6烷基、齒代Ci-6烷氧基、Ci-6烷基羰基、-6烷基硫基、Ci-6烷氧基羰基、Ci-6烷基羰基氧基、Ci-6烷基氨基磺酰基、二Ci-6烷基氨基磺酰基、一6烷基氨基、二-6烷基氨基、Ci-6烷基磺酰基、Ci-6烷基酰氨基或Ci-6烷基磺酰氨基；Rd选自氢原子、-6烷基、齒代Ci-6烷基、Ci-6烷基羰基或Ci-6烷基磺酰基；妒、1?2、1?3、1?4、1?5分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、：1-6烷基、卤代C^6烷基、C^6烷氧基、卤代C^6烷氧基、羟基Cp6烷基、氨基C^6烷基、羧基C^6烷基、一6烷基硫基、Ci-6烷基氨基、二Ci-6烷基氨基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基磺酰基、Ci-6烷基磺酰氨基、Ci-6烷基酰氨基、Ci-6烷氧基Ci-6烷基、氨基磺酰基Ci-6烷基、氨基磺酰氨基-6烷基；m选自0、1、2或3;η选自0、1、2、3或4;ρ选自0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其中，X、Y各自独立地选自CH、N原子；Z选自CRbRc、NH或N原子；L选自0、S、CRbRc、NRd;RbW分别独立地选自不存在、氢原子、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、卤素原子、Ch烷基、Cl-4烧氧基、齒代Cl-4烧基、齒代Cl-4烧氧基、Cl-4烧基幾基、Cl-4烧基氣基或^Cl—4烧基氣基；Rd选自氢原子、-4烷基、齒代Ci-4烷基、Ci-4烷基羰基或Ci-4烷基磺酰基；妒、1?2、1?3、1?4、1?5分别独立地选自氢原子、齒素原子、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、：1-4烷基、1¾代Cl-4烧基、Cl-4烧氧基、[if代Cl-4烧氧基、轻基Cl-4烧基、氣基Cl-4烧基或駿基Cl-4烧基；m选自0、1或2;η选自0、1、2或3;ρ选自0、1、2或3。3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，具有式（Π所述的结构，4.根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其中，Z选自CRbRe、NH或N原子；L独立的选自0、S、CRbRc、NRd;RbW分别独立地选自不存在、氢原子、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、乙酰基、甲基氨基或二甲氨基；Rd选自氢原子、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基或甲磺酰基；m选自喊1;P选自〇、1或2。5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其中选自以下基团，6.根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其中选自以下基团：R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、氨基甲基或羧基甲基。7.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，所述化合物选自：8.药物组合物，该组合物含有权利要求1〜7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其特征在于含有一种或多种药用载体。9.如权利要求8所述的药物组合物，进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和或免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和或免疫抑制剂为1抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；2生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；3抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；4有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；5抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；6烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；7金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；8拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；9免疫抑制剂类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；10嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；11抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；12肾上腺皮质激素抑制剂，选自氨鲁米特、地塞米松；13组蛋白去乙酰化酶抑制剂，选自伏立诺他。10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备治疗和或预防端锚聚合酶介导的癌症及相关疾病的药物中的用途，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤;所述的相关疾病包括阿尔兹海默症、骨质疏松症、皮肤病、心血管疾病、II型糖尿病。

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