申请/专利权人：珠海联邦制药股份有限公司

申请日：2017-01-23

公开（公告）日：2020-11-27

公开（公告）号：CN108338933B

主分类号：A61K38/18(20060101)

分类号：A61K38/18(20060101);A61K38/07(20060101);A61K8/64(20060101);A61Q19/02(20060101);A61Q19/00(20060101);A61K45/06(20060101);A61K38/06(20060101);A61P17/00(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.27#授权;2018.08.24#实质审查的生效;2018.07.31#公开

摘要：本发明公开了一种用于美白和修复皮肤的多肽组合物及其应用。该多肽组合物包含：1抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽中的一种或两种；2MC1‑R拮抗剂；3多肽类细胞生长因子。该多肽组合物不仅美白效果更好，而且能加速创口愈合，过敏反应降低，协同作用明显，特别适合对具有创伤的皮肤进行修复，如进行手术或微整形后的皮肤。

主权项：1.一种用于美白和修复皮肤的多肽组合物，其特征在于，活性成分由以下成分组成：（1）抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽中的一种或两种；（2）MC1-R拮抗剂；（3）多肽类细胞生长因子；所述的抗氧化多肽为谷胱甘肽；所述的抑制炎症因子释放的多肽为棕榈酰四肽-7；所述的MC1-R拮抗剂为九肽-1；所述的多肽类细胞生长因子为表皮细胞生长因子；所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物中各成分的质量比例为抗氧化多肽：抑制炎症因子释放的多肽：MC1-R拮抗剂：多肽类细胞生长因子=0～100：0～1：0.0001～1：0.0001～1；抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽不能同时为0。

全文数据：一种用于美白和修复皮肤的多肽组合物及其应用技术领域[0001]本发明涉及一种多肽组合物，特别涉及一种用于美白和修复皮肤的多肽组合物及其应用。背景技术[0002]皮肤是人体最大的外围器官，覆盖于整个人体的表面，与人的外貌直接相关。人类健康皮肤应该是细润、光滑、富有光泽和弹性的。[0003]但是，由于皮肤位于人体的最外部，是人体受到外界机械性刺激、物理性刺激、化学性刺激以及生物性刺激的第一道屏障，因此，皮肤容易受到伤害，导致易老化，失去光泽和弹性，显得暗淡、粗糙，甚至是破损后留下疤痕。皮肤状态的不好导致人的精神面貌不佳，影响到社交生活。[0004]因此，有必要提供一种有利于皮肤美白和修复的产品，该产品有利于皮肤紧致、美白、富有光泽和弹性，且能有利于创口的愈合。发明内容[0005]本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种用于美白和修复皮肤的多肽组合物。[0006]本发明的另一目的在于提供所述用于美白和修复皮肤的多肽组合物的应用。[0007]本发明的目的通过下述技术方案实现:一种用于美白和修复皮肤的多肽组合物，包含：[0008]1抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽中的一种或两种；[0009]⑵MCl-R拮抗剂（SPa-MSH竞争性拮抗剂）；[0010]3多肽类细胞生长因子。[0011]所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物中各成分的质量比例优选为抗氧化多肽:抑制炎症因子释放的多肽：多肽类细胞生长因子=0〜100:0〜1:0.0001〜1:0.0001〜1;抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽不能同时为0。[0012]所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物中各肽成分（即MCl-R拮抗剂多肽、抗氧化多肽、抑制炎症因子释放的多肽、多肽类细胞生长因子）的质量浓度优选为0.0001%〜10%〇[0013]所述的抗氧化多肽包括但不限于肌肽、谷胱甘肽中的一种或多种;优选为肌肽和谷胱甘肽中的一种或两种。[0014]所述的抑制炎症因子释放的多肽包括但不限于棕榈酰四肽-7、铜三肽-Icoppertripepetide-l中的一种或多种;优选为棕榈酰四肽-7。[0015]所述的MCl-R拮抗剂（S卩a-MSH竞争性拮抗剂包括但不限于九肽-1和六肽-2中的一种或多种;优选为九肽-1和六肽-2中的一种或两种。[0016]所述的多肽类细胞生长因子包括但不限于表皮细胞生长因子EGF、酸性表皮细胞生长因子aFGF和碱性表皮细胞生长因子bFGF中的一种或多种;优选为EGF。[0017]所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物在制备化妆品或皮肤病学药物中的应用。[0018]所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物特别适合对具有创伤的皮肤进行修复，如进行手术或微整形后的皮肤。[0019]—种化妆品，由活性成分和化妆品上可接受的载体组成；活性成分为上述用于美白和修复皮肤的多肽组合物，或是上述用于美白和修复皮肤的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。[0020]所述的对皮肤具有功效的物质包括但不限于以下物质:保湿物质、抗衰老物质、美白物质、抗过敏物质。[0021]所述的保湿物质优选为甘油和透明质酸中的一种或两种。[0022]所述的抗衰老物质优选为α-醇酸、7-轻基-DHEA和视黄醇中的一种或至少两种。[0023]所述的美白物质优选为维生素C。[0024]所述的化妆品上可接受的载体包括基质原料和辅助原料。[0025]所述的基质原料是构成化妆品基体的物质原料，包括油质原料、粉质原料和溶剂类原料;基质原料在化妆品中的比重最大。[0026]所述的油质原料包括油、脂、蜡。[0027]所述的油优选为矿物油、植物油、动物油、硅酮油类或合成油中的至少一种;矿物油进一步优选为液体凡士林、石錯油;植物油进一步优选为鳄梨油、豆油、澳洲坚果油;动物油进一步优选为羊毛脂;硅酮油类进一步优选为环聚甲基硅氧。[0028]所述的脂优选为植物留醇硬脂肪酸酯。[0029]所述的蜡优选为巴西棕榈蜡和蜂蜡中的一种或两种。[0030]所述的辅助原料是使得化妆品成型、稳定或具有色泽、香型、防腐作用的物质，包括表面活性剂、香精或香料、颜料、色素、防腐剂。[0031]所述的载体使得所述的化妆品具有不同形式。[0032]所述的化妆品的形式包括但不限于以下形式:膏类化妆品、蜜类化妆品、粉类化妆品、液体类化妆品、霜类化妆品、凝胶类化妆品、泡沫状化妆品。[0033]—种皮肤病学药物，由活性成分和药物上可接受的载体组成;活性成分为上述用于美白和修复皮肤的多肽组合物，或是上述用于美白和修复皮肤的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。[0034]所述的药物上可接受的载体赋予了所述的皮肤病学药物不同的剂型，包括胶囊剂、喷雾剂、膏剂、霜剂。[0035]本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：[0036]1本发明发明人发现MCl-R拮抗剂、抗氧化多肽及抑制炎症因子释放的多肽在抑制黑素生成中的相互协同作用，具有更好的美白效果与安全性。[0037]2本发明发现人发现将MCl-R拮抗剂、抗氧化多肽、抑制炎症因子释放的多肽和多肽类细胞生长因子复合在一起，美白效果更好，而且能加速创口愈合，过敏反应降低，协同作用明显。附图说明[0038]图1是不同浓度的九肽-1影响黑素生成的统计结果图；#P〈0.01，*#P〈0.001。[0039]图2是不同浓度的谷胱甘肽与九肽-1的组合物影响黑素生成的统计结果图，其中Dx表示九肽-1的浓度，Dl为0.0lygml，D2为0.05ygml，D3为0.lygml;B组表示谷胱甘肽的浓度，Bl为1000ygml，B2为2000ygml，B3为3000ygml;*P〈0·05，**P〈0·01。[0040]图3是不同浓度的棕榈酰四肽-7与九肽-1的组合物影响黑素生成的统计结果图，其中Dx表示九肽-1的浓度，Dl为0.01ygml，D2为0.05ygml，D3为0.lygml;C组表示棕榈酰四肽-7的浓度，Cl为0·5ygml，C2为0·7ygml，C3为0·9ygml;*P〈0·05。[0041]图4是谷胱甘肽、棕榈酰四肽-7与九肽-1的组合物影响黑素生成的统计结果图，其中B2为2000ygml的谷胱甘肽，C2为0.7ygml的棕榈酰四肽-7D2为0.05ygml的九肽-I，Bl+C1+D2为1000ygml的谷胱甘肽、0.5ygml的棕榈酰四肽-7和0.05ygml的九肽-1的组合物;*Ρ〈0·05。具体实施方式[0042]下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。[0043]实施例中所用的实验材料及实验仪器说明：[0044]1.实验材料[0045]细胞株为小鼠黑素瘤细胞Β16,广州莱德璞检测技术有限公司；[0046]人真皮成纤维细胞-成人HDF-a，美国Science11;[0047]BALBc小鼠，广东省医学实验动物中心；[0048]实验试剂包括胎牛血清Gibco公司）、DMEM-高糖培养基Gibco公司）、二甲基亚砜DMSO，AMRESC0公司）、胰蛋白酶Gibco公司）、RIPA裂解液碧云天）、四甲基偶氮唑盐MTT，AMRESC0公司）、L-D0PAsigma;[0049]检测样品为谷胱甘肽、棕榈酰四肽-7、九肽-I，由珠海联邦制药股份有限公司提供;EFGF，市售。[0050]2.实验仪器[0051]JJ124BC型电子分析天平（常熟双杰测试仪器厂）、Centrifuge5810R离心机Eppendorf公司）、超净工作台（Thermo公司）、LadotectC200二氧化碳培养箱incubator、CKX41倒置显微镜Olympus、YDS-216液氮生物容器成都金凤）、SynorgyHT酶标仪BioTek[0052]实施例1九肽-1对黑素生成的影响实验[0053]九肽-1试验分四组:PBS空白对照组、九肽-I0.01ygml组、九肽-I0.05ygml组、九肽-I〇.lygml组。[0054]MTT检测细胞增值率:将小鼠黑素瘤细胞B16以4XIO4个孔接种于96孔板，待细胞贴壁后，用含不同浓度九肽_1分别为0、0.01、0.05及0.以8!111的新鲜培养液换液（即DMEM-高糖培养基）1次，每组设立3个复孔。37°C、5%C02培养箱中培养24h后，小心吸弃培养液，向各孔加入MTT溶液5mgml100μ1，继续培养4h后，小心吸弃上清，每孔加DMSO150μ1，振摇15min，使沉淀充分溶解，酶标仪570nm测定吸光度。[0055]黑素含量检测：将细胞浓度为IXIO5AiL的B16细胞悬液按每孔2mL接种于6孔培养板，置37°C、5%CO2培养箱中培养24小时。待细胞贴壁后，吸弃培养液，用含不同浓度九肽-1分别为〇、〇.01、〇.05及0.lygml的新鲜培养液换液1次，每组设立3个复孔。72h后，弃上清液，以0.01M、pH=7.4的PBS缓冲液洗1次。用浓度为0.25%wv的胰酶溶液消化孔板中细胞，终止消化后收集于EP管中离心3min，弃上清，每孔加入IOOylRIPA裂解液，充分反应后离心弃上清。加入150μ1lmolLNaOH，置95°C恒温器Ih以溶解黑素;置酶标仪于450nm波长处检测吸光度。计算各给药孔黑素含量。[0056]黑素含量=黑素含量㈤450细胞增殖率㈤570X100%。[0057]结果如图1所示，数据显示，九肽-1各剂量组均能抑制黑素的生成，九肽-1的剂量越大，黑素生成的抑制效果越显著。[0058]实施例2多肽组合对黑素生成的影响实验[0059]实验分4个大组共计23小组进行，包括如下组别：[0060]⑴对照组[0061]空白PBS组、九肽-I0.01ygml组、九肽-I0.05ygml组、九肽-I0.1ygml组、谷胱甘肽2000ygml组、棕榈酰四肽-70·7ygml组。[0062]2谷胱甘肽与九肽-1组合物实验组[0063]谷胱甘肽100^81111+九肽-10.0以81111组、谷胱甘肽200^81111+九肽-10.0以8ml组、谷胱甘肽3000ygml+九肽-10·01ygml组；[0064]谷胱甘肽1000ygml+九肽-I0.05ygml组、谷胱甘肽2000ygml+九肽-10.05ygml组、谷胱甘肽3000ygml+九肽-10·05ygml组；[0065]谷胱甘肽lOOOygml+九肽-10·lygml组、谷胱甘肽2000ygml+九肽-10.lygml组、谷胱甘肽3000ygml+九肽-10·lygml组。[0066]3棕榈酰四肽-7与九肽-1组合物实验组[0067]棕榈酰四肽-70.5ygml+九肽-I0.01ygml组、棕榈酰四肽-70.7ygml+九肽-10.01ygml组、棕榈酰四肽-70.9ygml+九肽-I0.01ygml组；[0068]棕榈酰四肽-70.5ygml+九肽-I0.05ygml组、棕榈酰四肽-70.7ygml+九肽-10.05ygml组、棕榈酰四肽-70.9ygml+九肽-I0.05ygml组；[0069]棕榈酰四肽-70.5ygml+九肽-I0.1ygml组、棕榈酰四肽-70.7ygml+九肽-10.1ygml组、棕榈酰四肽-70.9ygml+九肽-IO.lygml组。[0070]⑷谷胱甘肽、棕榈酰四肽-7与九肽-1组合物实验组[0071]谷胱甘肽lOOOygml+棕榈酰四肽-70.5ygml+九肽-I0.05ygml组。[0072]MTT检测细胞增值率:方法同实施例1。[0073]黑素含量检测:方法同实施例1。[0074]结果如图2、图3及图4所示，数据显示，九肽-1与谷胱甘肽两者联用（图2，九肽-1与棕榈酰四肽-7两者联用（图3，或九肽-1与谷胱甘肽及棕榈酰四肽-7三者联用（图4均能显著抑制黑素的生成，且谷胱甘肽和棕榈酰四肽-7在较低浓度时与九肽-1联用，抑制黑素生成的作用即显著大于单用九肽-1的效果，而谷胱甘肽和棕榈酰四肽-7在单独使用时几乎无抑制黑素生成的作用。[0075]实施例3多肽对人成纤维细胞增殖活性实验[0076]于5%⑶2、37°C用完全培养基DMEM+10%胎牛血清培养人真皮成纤维细胞-成人HDF-a，待培养至对数生长期，用含0.25%ww胰酶的细胞消化液消化细胞，得到单细胞悬浮液，计数，用完全培养基调整细胞浓度为3000个ml。在96孔板中加入细胞悬浮液，每孔ΙΟΟμΙ细胞悬浮液，继续培养。待细胞附着后，更换培养液，每孔ΙΟΟμΙ完全培养基+50μ1样品，每种样品5个重复。[0077]样品设置如下:A组:PBS、B组:浓度为0.lygml的EGF、C组:浓度为0.5ygml的EGF、D组:浓度为lygml的EGF、E组:谷胱甘肽1000ygml+棕榈酰四肽-70.7ygml、F组:谷胱甘肽1000ygml+棕榈酰四肽-70·7ygml+EGF0·lygml、G组:谷胱甘肽1000ygml+棕榈酰四肽-70.7ygml+EGF0.5ygml、H组：胱甘肽1000ygml+棕榈酰四肽-70.7ygml+EGFlygml;I组:谷胱甘肽1000μgml+棕榈酰四肽-70·7μgml+九肽-10·05μgml+EGFlμgml。多肽样品用pH7·4、0·OlM的PBS配制。[0078]培养48小时后，用MTT染色法检测OD值。每孔加入10μ1MTT溶液，继续培养4小时，将培养上清去除，加入DMSOΙΟΟμΙ溶解，酶标仪于570nm测定㈤值。[0079]测定结果如表1所示：[0080]表1[0083]从表1的结果可见，EGF刺激多肽生长的作用更为明显；而EGF、谷胱甘肽和棕榈酰四肽-7联合应用，可协同刺激成纤维细胞生长。[0084]实施例4多肽对创伤皮肤的修复作用实验[0085]1多肽喷雾剂的配方分组，如表2所示：[0086]表2[0087][0088]将甘油和去离子水混匀后，再加入相应多肽，装入喷雾瓶中即可。[0089]2采用BALBc小鼠，体重20±2g。设置7组，表2中的实验组以及模型对照组（创伤、无药物处理组），每组10只，雌雄各半。在需要创伤的小鼠背部去毛，用砂纸将去毛皮肤磨损，并做“十”形切口，以渗血为度，每条边长lcm，划出伤口后及时压住止血，止血后用75%酒精冲洗后再用碘伏消毒，然后分别喷药组A-F或不做处理创伤、无药物处理组），喷药组每天喷药1次，每次两喷，喷完覆盖纱布，然后用胶布固定，连续处理8天，观察伤口愈合程度。伤口愈合程度分为甲乙丙级，甲级为愈合情况优良，外形美观；乙级没有感染化脓，但有轻度感染，或伤口红肿硬结、血肿、皮下积液、皮肤边缘坏死、裂开等;丙级意味着伤口化脓。[0090]3处理结果如表3所示：[0091]表3[0093]可见，EGF能促进伤口愈合，EGF、谷胱甘肽和棕榈酰四肽-7联合应用，能有效降低炎性反应，更有效促进伤口的愈合。[0094]实施例5美白效果的测试[0095]⑴测试样品的制备，配方如表4所示：[0096]表4[0097][0098]制备过程：[0099]1.水相的制备：[0100]1在水相槽中加入大部分去离子水、甘油、EDTA-2Na和卡波姆，预留小部分水。[0101]2用一烧杯将芦荟胶、透明质酸钠和丁二醇混合搅拌均匀后加入水相槽中。[0102]2.油相的制备：[0103]在油相槽中依次加入池花籽油、植物留醇酯、澳洲坚果油，加热至80°C，完全溶解后搅拌均匀。[0104]3.两相混合、调pH值、均质化：[0105]把油相加入到水相中混合，加入三乙醇胺，用分散机均质乳化15分钟，使油相完全分散，搅拌速度1600rpm。取一小样检测pH，控制pH在6.0。[0106]4.加入多肽原料：[0107]根据处方量加入多肽，再加入预留的小部分水，0.45μπι滤膜过滤后，加入防腐剂及香精，搅拌30min即可得到美白淡斑亮肤精华液。[0108]2美白效果测试[0109]选取80名志愿者（中国女性），年龄在45〜60岁之间，每个人的脸上至少有一个老年斑，分4各组，对应使用表4的四个产品。志愿者每天早晚各使用一次，连续使用28天。[0110]比色测量法：用分光光度仪与第0天和第29天分析皮肤色度参数。皮肤色度参数L，指的是与纯白参照物对比，受测体所观测到的亮度值，其中，的取值范围为[0,100]，表示从纯黑L=O到纯白（L=IOO。[0111]结果如表5所示：[0112]表5[0114]提高率（％=第29天测试得到的皮肤色度参数平均值-第0天测试得到的皮肤色度参数平均值第〇天测试得到的皮肤色度参数平均值*1〇〇。[0115]可见，九肽、谷胱甘肽、棕榈酰四肽-7和EGF联合应用，能有效提高美白效果。[0116]3疤痕淡化效果观察[0117]通过切开法进行双眼皮手术的志愿者40名，分为四组，每组10名；一组为自然愈合，其余三组为伤口初步愈合无组织液渗出）后分别使用产品B、C、D。[0118]术后30天观察伤口疤痕情况，见表6。[0119]表6[0121]可见，九肽、谷胱甘肽、棕榈酰四肽-7和EGF联合应用，有效加速疤痕淡化。[0122]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种用于美白和修复皮肤的多肽组合物，其特征在于包含：1抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽中的一种或两种；⑵MCl-R拮抗剂；⑶多肽类细胞生长因子。2.根据权利要求1所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物，其特征在于:所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物中各成分的质量比例为抗氧化多肽:抑制炎症因子释放的多肽:多肽类细胞生长因子=O〜100:0〜1:0.OOOl〜1:0.OOOl〜1;抗氧化多肽和抑制炎症因子释放的多肽不能同时为0。3.根据权利要求1所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物，其特征在于:所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物中各肽成分的质量浓度为0.0001%〜10%。4.根据权利要求1所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物，其特征在于：所述的抗氧化多肽包括但不限于肌肽、谷胱甘肽中的一种或多种；所述的抑制炎症因子释放的多肽包括但不限于棕榈酰四肽-7、铜三肽-1中的一种或多种；所述的多肽类细胞生长因子包括但不限于表皮细胞生长因子、酸性表皮细胞生长因子和碱性表皮细胞生长因子中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物，其特征在于:所述的抗氧化多肽为肌肽和谷胱甘肽中的一种或两种；所述的抑制炎症因子释放的多肽为棕榈酰四肽-7;所述的MCl-R拮抗剂为九肽-1和六肽-2中的一种或两种；所述的多肽类细胞生长因子为表皮细胞生长因子。6.权利要求1〜5任一项所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物在制备化妆品或皮肤病学药物中的应用。7.—种化妆品，其特征在于：由活性成分和化妆品上可接受的载体组成;活性成分为权利要求1〜5任一项所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物，或是权利要求1〜5任一项所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。8.根据权利要求7所述的化妆品，其特征在于:所述的对皮肤具有功效的物质包括但不限于以下物质:保湿物质、抗衰老物质、美白物质、抗过敏物质。9.一种皮肤病学药物，其特征在于：由活性成分和药物上可接受的载体组成;活性成分为权利要求1〜5任一项所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物，或是权利要求1〜5任一项所述的用于美白和修复皮肤的多肽组合物与其他对皮肤具有功效的物质的组合。10.根据权利要求9所述的皮肤病学药物，其特征在于:所述的药物上可接受的载体赋予了所述的皮肤病学药物不同的剂型，包括胶囊剂、喷雾剂、膏剂、霜剂。

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