申请/专利权人：丽珠集团新北江制药股份有限公司

申请日：2019-08-13

公开（公告）日：2021-02-09

公开（公告）号：CN110437159B

主分类号：C07D239/54(20060101)

分类号：C07D239/54(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.02.09#授权;2019.12.06#实质审查的生效;2019.11.12#公开

摘要：本发明公开了促性腺激素释放激素拮抗剂中间体及拮抗剂钠的制备方法，通过将将化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到有机锌试剂，之后进行Negishi偶联反应得到目标中间体，进而合成得到促性腺激素释放激素拮抗剂钠。本发明反应条件温和，操作简单，副反应少，降低了制备GnRHR药物的生产质量风险。可以直接“一锅法”制备中间体化合物，中间体易于分离和纯化，操作简单且重现性好，产品纯度和收率高于现有技术。同时本发明的原料安全且成本较低，且绿色环保，有利于控制成本及保护环境。

主权项：1.一种促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，所述促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的结构式为其合成路线包括： 式中，X和Y独立为Cl、Br或I；包括如下操作：1将化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物2，活性锌由锌单质与酸反应活化得到；2将化合物2和化合物3在催化剂的作用下进行Negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述Negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行；或其合成路线包括： 式中，X和Y独立为Cl、Br或I；包括如下操作：a将化合物3与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物3’，活性锌由锌单质与酸反应活化得到；b将化合物3’和化合物1在催化剂的作用下进行Negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述Negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行；所述锌单质的粒径为300目；所述酸与锌单质的摩尔比为0.04～0.05：1，其中，酸以H+计；所述酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种。

全文数据：

权利要求：

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