【发明授权】杂环衍生物及其用途_株式会社C&C新药研究所_201580062816.X

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申请/专利权人：株式会社C&C新药研究所

申请日：2015-11-30

公开（公告）日：2021-02-12

公开（公告）号：CN107231802B

主分类号：C07D417/14(20060101)

分类号：C07D417/14(20060101);C07D333/70(20060101);C07D413/14(20060101);C07D209/42(20060101);C07D409/12(20060101);C07D471/04(20060101);C07D487/04(20060101);C07D277/00(20060101);C07D413/06(20060101);C07D487/10(20060101);C07D409/14(20060101);C07D409/04(20060101);C07D495/04(20060101);A61K31/4436(20060101);A61K31/4025(20060101);A61K31/425(20060101);A61K31/4523(20060101);A61K31/422(20060101);A61K31/4365(20060101);A61K31/438(20060101);A61K31/47(20060101);A61K31/381(20060101);A61K31/416(20060101);A61K31/404(20060101);A61K31/4155(20060101);A61P35/00(20060101)

优先权：["20141202 KR 10-2014-0170860"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.02.12#授权;2017.11.24#实质审查的生效;2017.10.03#公开

摘要：所提供的是一种由式I表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其对STAT3蛋白的活化具有抑制作用，并且可用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病。

主权项：1.一种化合物，所述化合物选自由式I表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐组成的组：其中X1、X2、X3和X4中的一者是-C-Rx＝，其他各取代基独立地为-C-Rx'＝或-N＝；Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝或-N＝；RX是Xs是＝O或＝NH；Ls是-C-Rs'-Rs”-；Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基或5-至10-元杂环基,或Rs与Rs'连接形成链；Rs'和Rs”各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二C1-6烷基氨基C1-6烷基，或者Rs'和Rs”连接在一起形成链，或者Rs'与Rs连接形成链；Rx'各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；A和B各自独立地为单环或双环饱和或不饱和的C3-10碳环或5-至12-元杂环；RC是＝O、＝NH、＝N-C1-6烷基，或＝N-OH；RN是氢或C1-6烷基，或RN与RA连接形成链；LB是-[C-RL-RL']m-、-[C-RL-RL']n-O-、-O-、-NH-、-NC1-6烷基-、-S＝O2-、-C＝O-或-C＝CH2-，其中m为0至3的整数，n为1至3的整数，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成链；RA是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基，或RA与RN连接以形成链；RB是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-C1-6烷基、5-至10-元杂环基-C1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；p为04的整数，当p为2以上时，RA部分彼此相同或不同；q为04的整数，当q为2以上时，RB部分彼此相同或不同；以及每个所述链都独立地是饱和或不饱和C2-10烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S＝O-和-S＝O2-的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；以及所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S＝O-和-S＝O2-。

全文数据：杂环衍生物及其用途技术领域[0001]本发明涉及新的杂环化合物，其用于预防或治疗与STAT蛋白激活，特别是STAT3蛋白激活相关的疾病的用途，以及包含所述杂环化合物的药物组合物。背景技术[0002]信号转导和转录激活因子STAT蛋白是将各种胞外细胞因子和生长因子的信号转导到细胞核的转录因子。STAT蛋白的七（7种亚型（S卩STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6目前是已知的，它们通常由约750-850个氨基酸组成。此外，STAT蛋白的每种亚型都含有几个保守结构域，这些保守结构域在表达STAT蛋白的功能中起重要作用。具体来说，STAT蛋白的N末端至C末端的五⑶个结构域已被报道，包括卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、接头结构域、SH2结构域和转录激活结构域（TAD。此外，自1998年以来STATl、STAT3、STAT4和STAT5的X射线晶体结构已被报道BeckerS等，自然，1998，394;VinkemeierU等，科学，1998,279;ChenX等，细胞，1998,93;D.Neculai等，生物化学杂志JBC，2005,280。通常，细胞因子和生长因子结合的受体被分为I类和II类。几-2、11^-3、几-5、11^-6、11^-12、6-03?、61-03?、1^1?、血小板生成素等与1类受体结合，而1陬-€[、1呖-丫、11^-10等与11类受体结合（SchindlerC等，Annu.Rev.Biochem·，1995,64;NovickD等，细胞，1994,77;HoAS等，PNAS，1993,90。其中，参与STAT蛋白激活的细胞因子受体可以根据其胞外结构域的形式分为gp-130家族、IL-2家族、生长因子家族、干扰素家族以及受体酪氨酸激酶家族。白细胞介素-6家族细胞因子是介导各种生理活动的代表性多功能细胞因子。当白细胞介素-6细胞因子与存在于细胞膜表面的IL-6受体结合时，它吸引gp-130受体形成IL-6-gp-130受体复合物。同时，将细胞质中的JAK激酶JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2募集到gpl30的细胞质区域进行磷酸化和活化。随后，潜伏的细胞质STAT蛋白被吸引到受体，被JAK激酶磷酸化并激活。临近STAT蛋白C末端的SH2结构域的酪氨酸-705被磷酸化，每个STAT蛋白单体的活化的酪氨酸-705以相互的方式与另一个单体的SH2结构域结合，从而形成同二聚体或异二聚体。二聚体被转移到核中并结合特定的DNA结合启动子以启动转录。通过其转录过程，产生与细胞增殖、存活、血管发生和免疫逃避相关的各种蛋白质Myc、细胞周期蛋白DlD2、Be1-xL、Mc1、存活素、VEGF、HIF-1、免疫抑制因子等）（Stark等，Annu·Rev·Biochem.，1997,67;Levy等，Nat.Rev.Mol.CellBiol.，2002,3。[0003]特别地，已知STAT3蛋白在IL-6和EGF的急性炎症反应和信号转导通路中起关键作用Akira等，细胞，1994，76;钟等，科学，1994，264。根据最近的临床报告，STAT3蛋白在前列腺、胃、乳腺、肺、胰腺、肾脏、子宫、卵巢、头颈部等固体癌症发生的患者中是持续激活的，在血液癌症患者，如急性和慢性白血病、多发性骨髓瘤等中也是如此。此外，据报道，具有活化STAT3的患者组的存活率显著低于具有未活化STAT3的患者组的存活率（Masuda等，CancerRes·，2002，62;Benekli等，Blood，2002，99;Yuichi等，Int.J.Oncology，2007，30〇同时，在使用STAT3敲除小鼠模型的研究中，STAT3被认为是鼠胚胎干细胞生长和维持的重要因素。此外，具有组织特异性STAT3缺陷小鼠模型的研究显示STAT3以组织特异性方式在细胞生长、凋亡和细胞运动中起重要作用Akira等，Oncogene2000，19。此外，由于在各种癌细胞系中观察到抗感染anti-sensingSTAT3诱导的凋亡，STAT3被认为是有希望的新型抗癌靶点。STAT3也被认为是治疗糖尿病、免疫相关疾病、丙型肝炎、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染、非霍奇金淋巴瘤、结核病等疾病患者的有希望的靶点。同时，据最近一些文章的报道，新鉴定的Thl7细胞与多种自身免疫疾病相关（JacekTabarkiewicz等，Arch.Immunol.Ther.Exp.，2015,11。基于这些报道，Thl7细胞的分化和功能的控制被认为是治疗相关疾病的良好靶标。特别是由于STAT3依赖性IL-6和IL-23信号转导被认为是Thl7细胞分化中的重要因子（XuexianO.Yang等，J.Biol.Chem.，2007,282;HarrisTJ等，J.Immunol.，2007,179，预期STAT3功能的抑制对于治疗与Thl7细胞相关的疾病是有效的，例如系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、炎性肠病、牛皮癣和牛皮癣关节炎JacekTabarkiewicz等，Arch.Tmmunol·Ther.Exp·，2015,11。[0004]最近，IL-6和IL-23抗体正在临床研究中用于治疗与Thl7细胞相关的关节炎和牛皮癣，并且显不具有临床疗效（NishimotoN.等，ArthritisRheum.，2004,50;GeraldG.等，新英格兰医学杂志，2007，356。这也证实STAT3信号转导的抑制是这些疾病的有效治疗方法。[0005]相比之下，STATl与STAT3具有相同的细胞因子和生长因子的细胞内反应通路，但与STAT3不同，STATl增加了炎症和先天性以及获得性免疫，以抑制癌细胞的增殖或引起促凋亡反应ValeriaPoli等，综述，LandesBioscience，2009。[0006]为了开发STAT3抑制剂，可以考虑以下方法：i通过IL-6gp-130JAK激酶抑制STAT3蛋白的磷酸化，ii抑制活化的STAT3蛋白的二聚化，以及iii抑制STAT3二聚体与核DNA的结合。小分子STAT3抑制剂目前正在开发中。具体来说，大冢制药有限公司正在进行0PB-31121和0PB-51602对固体癌症或血癌患者的临床研究。此外，据报道S31-201Siddiquee等，PNAS，2〇〇7,104,S3I-M2OOlSiddiquee等，Chem.Biol.，2〇〇7,2,LLL-I2Lin等，Neoplasia，2010，12，StatticSchust等，Chem.Biol·2006，13，STA-21Song等，PNAS，2005,102，SF-l-066Zhang等，Biochem.Pharm.，2010,79以及STX-0119Matsuno等，ACSMed.Chem.Lett.，2010，1等在癌细胞生长抑制实验和动物模型体内异种移植模型）中有效。此外，尽管模拟与SH2结构域的结合位点相邻的pY-705STAT3的氨基酸序列或模拟与JAK激酶结合的gρ-130受体的氨基酸序列的肽化合物已被研究（C〇Iemaη等，J.Med.Chem.，2005,48，由于溶解性和膜渗透性等问题，肽化合物的开发仍未成功。发明内容[0007]因此，本发明的目的在于提供用于抑制STAT3蛋白激活的新型杂环衍生物。[0008]本发明的另一个目的在于提供杂环衍生物的用途，用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病。[0009]本发明的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自由式（I表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：[0010][0011]其中[0012]X1J2J3和X冲的一者是-c-Rx=，其他各取代基独立地为-C_Rx，）=或-N=;[0013]γ和z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH=或-N=;[0014]Rx是[0015]Xs是=〇或=NH;[0016]Ls是-C-Rs’）（_Rs”）-或-N-Rs[0017]!^是心―6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烧氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基Ci-6烧基或5-至10-元杂环基，或Rs与Rs’连接形成链；[0018]Rs’和Rs”各自独立地为氢、卤素、Ch烷基、氨基甲酰基-Cp6烷基、Cp6烷基氨基-Cp6烷基或二-6烷基氨基-Ck烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，或者Rs’与Rs连接形成链；[0019]Rx’各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、Ci-6烧氧基、卤代Ci-6烧氧基，或Ci-6烧基磺酰基；[0020]A和B各自独立地为单环或双环饱和或不饱和的C3-1Q碳环或5-至12-元杂环；[0021]办是=〇、=NH、=N-Ci—6烧基），或=N-0H;[0022]Rn是氢或-6烷基，或Rn与Ra连接形成链；[0023]Lb是-[C-Rl_Rl，）]m_、_[C-Rl_Rl，）]n_0_、_0_、_NH-、-NCi-6烧基）_、_S=02-、-：=0-或-：=012-，其中111为0至3的整数，11为1至3的整数，1^和见’各自独立地为氢、羟基、齒素或烧基，或者Rl和Rl’连接在一起形成链；[0024]Ra是氢、卤素、氰基、Ck烷基、卤代烷基、氰基C^6烷基、Ck烷基羰基、Ck烷氧基、卤代C^6烷氧基、氰基C^6烷氧基、烷基氨基、二C^6烷基氨基、C^6烷硫基、烷基氨基羰基、二Cp6烷基氨基羰基、C2-8炔基、Cp6烷氧基羰基氨基-Cp6烷氧基、氨基Cp6烷氧基或3-至6-元杂环基，或Ra与Rn连接以形成链；[0025]Rb是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、Cm烷基氨基、Cl-6烧基、齒代Cl-6烧基、氛基Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、齒代Cl-6烧氧基、氛基Cl-6烧氧基、C3-8环烧基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、烷基氨基-C^6烷氧基、二Ck烷基氛基_Cl-6烧氧基、Cl-6烧氧基幾基、氛基甲醜基、氛基甲醜基-Cl-6烧氧基、Cl-6烧硫基、Cl-6烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-Cp6烷基、5-至10-元杂环基-d-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；[0026]p为0〜4的整数，当p为2以上时，Ra部分彼此相同或不同；[0027]q为0〜4的整数，当q为2以上时，Rb部分彼此相同或不同；以及[0028]每个所述链都独立地是饱和或不饱和：2-1烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-〇-、-NH-、-N=、-S-、_S=0-和-S=02_的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：卤素、-6烷基和-6烷氧基；以及[0029]所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-〇-、-NH-、-N=、-S-、-S=0-和-S=02_。[0030]根据本发明的另一方面，提供了一种化合物的用途，所述化合物选自由上述式I表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组，用于制备预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物。[0031]根据本发明的再一方面，提供了用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含一种化合物作为活性成分，所述化合物选自由上述式（I表示的杂环衍生物，及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组。[0032]根据本发明的又一方面，提供了一种预防或治疗哺乳动物中STAT3蛋白激活相关疾病的方法，其包括施用一种化合物，所述化合物选自由式I表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组。[0033]由上式（I表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对STAT3蛋白的活化具有优异的抑制作用，因此可用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病。具体实施方式[0034]本发明将在下面进一步详细描述。[0035]在本发明的说明书中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，除非另有说明。[0036]术语“烧基”是指直链或支链烃部分，除非另有说明。[0037]术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代苯基”等分别表示被至少一个卤素取代的烧基、烧氧基和苯基。[0038]术语“碳环”是指芳族或非芳族烃环，其可以是饱和或不饱和的，单环或多环的基团。术语“碳环基（carbocyclyl”是指“碳环（carbocycle”的自由基，并且用作术语包括“环烷基”和“芳基”。术语“环烧基”是指饱和经基，其可以是单环或多环。术语“芳基”是指芳族烃环，其可以是单环或多环。[0039]术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”和“芳基”可以指例如具有3至20个碳原子的单环或多环，并且将分别被表示为“C3-2Q碳环”、“C3-2Q碳环基”、“C3-2Q环烷基”和“C3-2Q芳基”。[0040]术语“杂环”是指具有至少一个杂原子的的芳香族或非芳香族环，其可以是饱和或不饱和，单环或多环的。术语“杂环基”是指“杂环”的自由基，被用作一个包括“杂环烷基”和“杂芳基”的术语。术语“杂环烷基”是指具有至少一个杂原子的饱和环基，其可以是单环或多环。术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子的环芳基，其可以是单环或多环。[0041]术语“杂原子”可以选自N、0和S。[0042]术语“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”和“杂芳基”可以指例如具有3至20个杂原子和或碳原子的单环或多环，并且将被表示为“3至20元杂环”、“3至20元杂环基”、“3至20元杂环烷基”和“3至20元杂芳基”。[0043]术语“链”是指在链中不含有任何杂原子的饱和或不饱和的C2-1Q烃链，例如乙烯、丙烯、丁烯和-CH2-CH=CH-;或饱和或不饱和Chq烃链，所述烃链含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-〇-、_NH-、-N=、-S-、-S=0-和-S=02-组成的组，例如-CH2-〇-CH2-、-CH2-〇-CH2_0_CH2_、_CH2_CH=CH-NH-和-Qfe-Qfe-S=02_CH2_0_，除非另有说明。该链可以被选自卤素、Cl-6烷基和Cl-6烷氧基中的至少一个取代。[0044]本发明的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自由式（I表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：[0045][0046]其中[0047]XhX2J3和X4中的一者是-C-Rx=，其他各取代基独立地为-C-Rx’）=或-N=;[0048]γ和z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH=或-N=;[0049]Rx是[0050]父8是=〇或=NH;[0051]Ls是-C-Rs，）（_Rs”）-或-N-Rs，）_;[0052]!^是心―6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基Ci-6烧基或5-至10-元杂环基，或Rs与Rs’连接形成链；[0053]Rs’和Rs”各自独立地为氢、卤素、-6烷基、氨基甲酰基-6烷基、-6烷基氨基^一6烷基或二^-6烷基氨基^-6烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，或者Rs’与Rs连接形成链；[0054]Rx’各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、Ci-6烧氧基、卤代Ci-6烧氧基，或Ci-6烧基磺酰基；[0055]A和B各自独立地为单环或双环饱和或不饱和的C3-1Q碳环或5-至12-元杂环；[0056]办是=〇、=NH、=N-Ci—6烧基），或=N-0H;[0057]Rn是氢或-6烷基，或Rn与Ra连接形成链；[0058]Lb是-[C-Rl_Rl，）]m_、_[C-Rl_Rl，）]n_0_、_0_、_NH-、-NCi-6烧基）_、_S=02-、-：=0-或-：=012-，其中111为0至3的整数，11为1至3的整数，1^和见’各自独立地为氢、羟基、齒素或烧基，或者Rl和Rl’连接在一起形成链；[0059]Ra是氢、卤素、氰基、Ck烷基、卤代烷基、氰基C^6烷基、Ck烷基羰基、Ck烷氧基、卤代C^6烷氧基、氰基C^6烷氧基、烷基氨基、二C^6烷基氨基、C^6烷硫基、烷基氨基羰基、二Cp6烷基氨基羰基、C2-8炔基、Cp6烷氧基羰基氨基-Cp6烷氧基、氨基Cp6烷氧基或3-至6-元杂环基，或Ra与Rn连接以形成链；[0060]Rb是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、Cp6烷基氨基、Cl-6烧基、齒代Cl-6烧基、氛基Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、齒代Cl-6烧氧基、氛基Cl-6烧氧基、C3-8环烧基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、烷基氨基-C^6烷氧基、二Ck烷基氛基_Cl-6烧氧基、Cl-6烧氧基幾基、氛基甲醜基、氛基甲醜基-Cl-6烧氧基、Cl-6烧硫基、Cl-6烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-Cp6烷基、5-至10-元杂环基-d-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；[0061]p为0〜4的整数，当p为2以上时，Ra部分彼此相同或不同；[0062]q为0〜4的整数，当q为2以上时，Rb部分彼此相同或不同；以及[0063]每个所述链都独立地是饱和或不饱和：2-1烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-〇-、-NH-、-N=、-S-、_S=0-和-S=02_的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：卤素、烷基和烷氧基；以及[0064]所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-〇-、-NH-、-N=、-S-、-S=0-和-S=02_。[0065]在式⑴的化合物的一个优选实施方案中，[0066]χ2和χ3中的一者是-C-Rx=，另一者是-C-Rx，）=或-N=;[0067]XjPX4各自独立地为-C-Rx’）=或-N=;[0068]Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH=;[0069]Rx和Rx’与式⑴中定义的相同；以及[0070]取、1^、厶、13、1^、11\、1^、口和9与式0中定义的相同。[0071]在式⑴的化合物的一个优选实施方案中，[0072]χ2和χ3中的一者是-C-Rx=，另一者是-C-Rx，）=或-N=;[0073]XjPX4各自独立地为-C-Rx’）=或-N=;[0074]Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH=;[0075]Rx是[0076]父8是=〇或=NH;[0077]Ls是-C-Rs，）（_Rs”）-或-N-Rs，）_;[0078]1^是—6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或5-至6-元杂环基，或Rs与Rs’连接形成链；[0079]Rs’和Rs”各自独立地为氢、卤素、Cu烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，或者Rs’与Rs连接形成链；[0080]Rx’各自独立地为氢或卤素；[0081]每个所述链都独立地是饱和或不饱和C2-7烃链，所述链中不含或含有至少一个选自0、N和S的杂原子；以及[0082]取、办、厶、8、1^、11\、1^4和9与式0中定义的相同。[0083]在式⑴的化合物的一个优选实施方案中，[0084]χ2和χ3中的一者是-C-Rx=，另一者是-C-Rx，）=或-N=;[0085]XjPX4各自独立地为-C-Rx’）=或-N=;[0086]Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH=;[0087]Rx是[0088]父8是=〇或=NH;[0089]Ls是-C-Rs，）（_Rs”）-或-N-Rs，）_;[0090]1?8是—6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或5-至6-元杂环基，或Rs与Rs’连接形成链；[0091]Rs’和Rs”各自独立地为氢、卤素、Ci-6烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，或者Rs’与Rs连接形成链；[0092]Rx’各自独立地为氢或卤素；[0093]每个所述链都独立地是饱和或不饱和C2-7烃链，所述链中不含或含有至少一个选自0、N和S的杂原子；以及[0094]Rc和Rn与式⑴中定义的相同；[0095]A是苯或含有1至3个氮原子的5-至10-元杂芳基；[0096]B是单环或双环的饱和或不饱和的C6-1Q碳环或5-至10-元杂环；[0097]Lb是-[C-Rl_Rl’）]m_、_0_、_NH-或-NCi—6烧基）_，其中m是0或I，Rl和Rl’各自独立地为氢、羟基、齒素或C6烧基，或者Rl和Rl’连接在一起形成C2—5亚烷基；[0098]Ra是卤素、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；[0099]Rb是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、Cu烷氧基羰基、C3-1Q碳环基氧基或3-至10-元杂环基-Ch烷氧基；以及[0100]所述杂芳基、杂环和杂环基部分各自独立地含有1-3个杂原子，所述杂原子选自0、N和S0[0101]在式⑴的化合物的一个优选实施方案中，[0102]XjPX4是-CH=;[0103]χ2是-C-Rx=;[0104]X3是-N=或-C-Rx，）_;[0105]Y是-C=;[0106]Z是-S-;[0107]Rx是f[0108]Ls是-C-CH3-CH3-;[0109]1^是^6烷基、卤代Cp6烷基、C1^6烷氧基-Cp6烷基、Cp6烷基羧基-Ck烷基、C2-7烯基、氨基、氨基Ci-6烧基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基，所述杂原子选自0、N和S;[0110]Rx’为氢、卤素、硝基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基，或烷基磺酰基；[0111]Rc是=0;[0112]Rn是氛；以及[0113]A、B、LB、RA、RB、p和q与式⑴中定义的相同。[0114]在式⑴的化合物的一个优选实施方案中，[0115]Xi、X3和X4是_CH=;[0116]X2是-C_Rx=;[0117]Y是-C=;[0118]Z是-S-;[0119]Rx是[0120]Ls是-C-RS，）（-RS”）_;[0121]父5是=〇或=NH;[0122]Ri^Ci6烷基、卤代Cp6烷基、C1^6烷氧基-Cp6烷基、Cp6烷基羧基-Ck烷基、C2-7烯基、氨基、氨基Ci-6烧基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基，所述杂原子选自0、N和S;[0123]Rs’和Rs”各自独立地为氢、卤素、Ch烷基、氨基甲酰基-Cp6烷基、Cp6烷基氨基-一6烷基或二-6烷基氨基-Cu烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，其中，所述链是饱和或不饱和C2-1烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-0-、-順-、4=、-3-、-3=0-和-3=02-的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：卤素、Cm烷基和Ch烷氧基；[0124]办是=〇;[0125]Rn是氢；以及[0126]六、8、1^、1^、1^4和9与式（1中定义的相同。[0127]在式⑴的化合物的一个优选实施方案中，[0128]X1J3和X4是-CH=;[0129]χ2是-C-Rx=;[0130]Y是-C=;[0131]Z是-S-;[0132]Rx与式⑴中定义的相同；[0133]Rc是=〇;[0134]Rn是氛；以及[0135]厶、8、1^、1^、1^4和9与式（1中定义的相同。[0136]在式⑴的化合物的一个优选实施方案中，[0137]Xi、X2和X4是_CH=;[0138]X3是-C-Rx=;[0139]Y是-C=;[0140]Z是-S-或-NH-;[0141]Rx是[0142]父3是=〇;[0143]Ls是-C-CH3-CH3-;[0144]Rs是甲基；[0145]办是=〇;[0146]Rn是氛；以及[0147]厶、8、1^、1^、1^4和9与式（1中定义的相同。[0148]在式（I的化合物的优选实施方案中，如果A是5-元杂环，则m是1至3的整数。所述5-元杂环优选为未被取代的或被选自卤素、C1-K烷基和卤代C1-K烷基中至少一个取代的5-元芳香环。所述5-元杂环含有至少一个选自N、S和O的杂原子。[0149]根据本发明的化合物的优选实施例列举如下，其药学上可接受的盐和立体异构体也包括在本发明的范围内：[0150]DN-3-氯-5-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基）苯基丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0151]2N-3-氯-5-2-3-丙氧基-5-三氟甲氧基）苯基丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0152]3N-3-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基）-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0153]4N-3-溴-5-2-3-1，1，2，2-四氟乙氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0154]5N-3-氯-5-2-3-!，！，2，2-四氟乙氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0155]6N-3-甲氧基-5-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基）-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0156]7N-3-氯-5-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0157]8N-3-氯-5-2-3-2-吗啉代乙氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0158]9N-3-溴-5-2-3-异丙氧基-5-三氟甲氧基苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0159]10N-3-2-3-丁-2-炔-丨-氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基-5-氯苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0160]!DN-3-氯-5-2-3-异丁氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0161]12N-3_氣_5_2_3_2，2，2_二氣乙氧基_5_二氣甲氧基）苯基）丙_2_基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0162]13N-3-氯-5-2-3-2，2-二氟乙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0163]14N-3-2-3-烯丙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基-5-氯苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0164]i5N-3-氯-5-2-3-环丙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0165]16N-3-氯-5-2-3-异丙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0166]17N-3-氯-5-2-4-甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0167]18N-3-氯-5-2-4-氟苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0168]19N-3-氯-5-2-4-氟苯基）丙-2-基）苯基-6-氟-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0169]20N-3-溴-5-2-4-氟苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0170]21N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩_2_甲酰胺；[0171]22N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0172]236_氯-N-3-氯-5-2-4-氯苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0173]24N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0174]25N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-氟（甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0175]26N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；[0176]27N-3-氯-5-2-5-氯噻吩-2-基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0177]28N-3-氯-5-2-5-异丙基噻吩-2-基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0178]29N-3-氯-5-2-5-甲氧基噻吩-2-基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙―2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0179]30N-3-氯-5-2-2-甲氧基噻吩-3-基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙―2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0180]31N-3-氯-5-2-1-甲基-IH-吡咯-2-基）丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0181]32N-3-氯-5-2-4-甲基噻吩-2-基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0182]33N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-1-甲基磺酰基环丙基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0183]34N-3-氯-5-2-4-氯苯基）丙-2-基）苯基）-5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0184]35N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-6-2-甲基磺酰基丙-2-基-IH-吲哚-2-甲酰胺；[0185]36N-3-氯-5-2-4-氯苯基）丙-2-基苯基-5-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0186]37N-3-氯-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0187]38N-3-氯-5-4-三氟甲基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0188]39N-3-溴-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0189]40N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-6-2-甲基磺酰基丙-2-基-IH-吲哚-2-甲酰胺；[0190]41N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0191]42N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0192]43N-3-氯-5-4-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0193]44N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-6-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0194]456_氯-N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0195]46N-3-4-氯苯氧基-5-甲氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩_2_甲酰胺；[0196]47N-3-氯-5-3-氯-5-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0197]48N-3-氯-5-3-三氟甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0198]49N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0199]50N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；[0200]51N-3-氯-5-3-氯-4-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0201]52N-3-氯-5-3,4-二氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩_2_甲酰胺；[0202]53N-3-氯-5-3-氟-5-甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0203]54N-3-氯-5-4-氯-3-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0204]55N-3-氯-5-2-3-氯-5-甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙―2_基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0205]56N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0206]57N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0207]58N-3-氯-5-4-氯苯氧基）苯基-6-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0208]59N-3-氮杂环丁烷-丨-基-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0209]60N-3-氯-5-6-氯吡啶-3-基氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0210]61N-3-氯-5-5-氯吡啶-2-基氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0211]62N-2-氯-6-3，5_二氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0212]63N-6-氯-4-4-氯苯氧基）吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0213]64N-2-氯-6-4-氯苯氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0214]65N-2-氯-6-6-氯吡啶-3-基）氧基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0215]66N-4-氯-6-4-氯苯氧基）吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0216]67N-2-氯-6-4-三氟甲基苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0217]68N-2-氯-6-4-氟苯氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0218]69N-2-溴-6-4-氯苯氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0219]70N-2-氯-6-3-氯-5-甲氧基苯氧基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0220]7DN-2-氯-6-3-氯-4-氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0221]72N-2-氯-6-4-氯-3-氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0222]73N-2-氯-6-4-氯苯氧基）吡啶-4-基-5-1，1-二氧代四氢噻吩-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0223]74N-2-氯-6-4-氯苯氧基吡啶-4-基-5-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0224]75N-2-氯-6-4-氯苯氧基嘧啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0225]76N-6-氯-2-4-氯苯氧基）嘧啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0226]77N-2-4-氯苯氧基-6-氟吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0227]78N-2-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-氧基-6-氯吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0228]79N-2-氯-6-3，4-二氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0229]80N-2-氯-6-3-氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0230]81N-2-氯-6-3-三氟甲氧基苯氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0231]82N-2-氯-6-3，4_二氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0232]83N-2-氯-6-4-氯-2-氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0233]84N-2-氯-6-4-三氟甲氧基苯氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0234]85N-2-氯-6-5-氯吡啶-2-基）氧基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；[0235]86N-2-氯-6-4-氯苄基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0236]87N-3-氯-5-2-3-丙-1-炔-1-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0237]88N-1-叔丁基-3-2-4-氯苯基丙-2-基-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0238]89N-3-2-4-氯苯基丙-2-基-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0239]90N-2-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0240]91N-4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0241]92N-3-氯-5-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氧基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0242]932-3-4-氯苯氧基-5-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯；[0243]94N-3-2-氨基乙氧基-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0244]95N-5-氯-2’，4二氟-[1，Γ-联苯]-3-基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0245]968-氯-6-4-氯苯氧基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1，4]恶嗪-4-基）（5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-基）甲酮；[0246]97N-3-氯-5-Q-4-氯苯基环丙基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0247]98N-3-氯-5-2，4-二氟苯基）（甲基）氨基）苯基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0248]99N-3-氯-5-4-氯苯基）（甲基氨基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0249]100N-2-氯-6-4-氯苯基）（甲基氨基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0250]101N-2-氯-6-4-氯环己-3-烯-1-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0251]1〇2N-2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2_基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0252]103N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲脒-2,2,2-三氟乙酸盐；[0253]104N-2-氯-6-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0254]105N-2-4-叔丁基）哌啶-1-基-6-氯吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0255]106N-2-氯-6-八氢-2H-吡啶并[I，2-a]吡嗪-2-基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0256]107N-2-氯-6-7-乙基-2，7-二氮杂螺[4·4]壬-2-基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0257]108N-2-氯-6-八氢异喹啉-2IH-基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0258]109N-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0259]i10N-2-氯-6-1-甲基-IH-吡唑-5-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0260]iiDN-2-氯-6-1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0261]i12N-2-氯-6-1-甲基-IH-吡唑-4-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0262]丨13N-2-氯-6-3，5-二甲基异恶唑-4-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0263]丨14N-2-氯-6-5-甲基噻吩-3-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0264]丄15N-2-氯-6-2-甲基噻吩-3-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0265]丨16N-2-氯-6-4，5-二甲基异恶唑-3-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0266]117N-2-氯-6-5-三氟甲基噻吩-3-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0267]118甲基3-6-氯-4-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基）吡啶-2-基氧基异恶唑-5-羧酸酯；[0268]119N-2-氯-6-4-甲基噻唑-2-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；[0269]丄2〇N-2-氯-6-5-甲基噻吩-2-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；以及[0270]121N-2-氯-6-2-氯噻吩-3-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。[0271]上述化合物的名称是根据PerkinElmer的ChemBioDrawUltra软件（版本13.0.0.3015所提供的命名方法描述。[0272]本发明提供由式（I表示的杂环衍生物的药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐应对人体毒性低，并不应对母体化合物的生物活性和物理化学性质产生负面影响。所述药学上可接受的盐的实例可以包括药学上可用的游离酸和由式（I表示的碱性化合物的加成盐，碱金属盐钠盐等和碱土金属盐钾盐等），有机碱和羧酸之间的由式⑴表示的有机碱加成盐，氨基酸加成盐等。[0273]根据本发明的适当形式的盐的实例可以是与无机酸或有机酸的盐，其中无机酸可以是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等。有机酸可以是乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、乌头酸、天冬氨酸、谷氨酸等。可用于制备有机碱加成盐的有机碱可以包括三轻甲基）甲胺、二环己基胺等。可用于制备氨基酸加成碱的氨基酸可包括天然氨基酸，如丙氨酸和甘氨酸。[0274]所述盐可以使用常规方法制备。例如，可以将式⑴表示的化合物溶解在与水相溶的溶剂如甲醇、乙醇、丙酮和1，4-二恶烷中，加入游离酸或游离碱，然后使生成物结晶从而制备。[0275]此外，本发明的化合物可以具有手性碳中心，因此它们可以以R或S异构体、外消旋化合物、单独的对映体或混合物、单独的非对映体或混合物的形式存在，所有这些立体异构体及其混合物均可属于本发明的范围。[0276]此外，本发明的化合物还可以包括由式（I表示的杂环衍生物的水合物或溶剂合物。所述水合物或溶剂合物可以使用已知的方法制备，并且优选为无毒的和水溶性的，特别优选为具有1-5分子醇溶剂特别是乙醇等与之结合的水或水合物或溶剂合物。[0277]本发明还提供了选自上述式（I表示的杂环衍生物的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体用于制备用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关疾病的用途。[0278]此外，本发明提供了预防或治疗哺乳动物与STAT3蛋白激活相关的疾病的方法，其包括向哺乳动物给予选自上述式（I表示的杂环衍生物的化合物和药学上可接受的盐及其立体异构体。[0279]此外，本发明提供了用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含选自上述式（I表示的杂环衍生物和其药学上可接受的盐和立体异构体作为活性成分。[0280]具体而言，与STAT3蛋白激活相关的疾病选自实体癌、血液癌或血癌、放射性或化疗耐药性癌症、转移性癌症、炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。[0281]更具体地说，所述与STAT3蛋白激活相关的疾病选自乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多发性骨髓瘤、B-或T-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣、肝炎、炎症性肠病、克罗恩病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。[0282]特别地，上述式（I表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对STAT3蛋白的活化具有优异的抑制作用，因此本发明还提供了包括相同物质作为活性成分，抑制STAT3蛋白的组合物。[0283]本发明的药物组合物除了上述式（I表示的杂环衍生物，其药学上可接受的盐或其立体异构体之外，还可以进一步包括作为活性成分的常见和无毒的药学上可接受的添加剂，例如载体、赋形剂、稀释剂、佐剂等，根据常规方法配制成制剂。[0284]本发明的药物组合物可以配制成各种形式的用于口服给药的制剂，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂或乳剂，或用于肠胃外给药如肌肉内、静脉内或皮下注射剂等，优选为口服给药的制剂的形式。[0285]用于本发明的药物组合物中的添加剂的实例可以包括甜味剂、粘合剂、溶剂、增溶助剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、调味剂等。例如，可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸镁、铝硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙香精、草莓香精、香草香精等。[0286]本发明的药物组合物可以通过向活性成分添加添加剂而配制成口服给药制剂，其中所述添加剂可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。[0287]本发明的药物组合物可以通过向活性成分添加添加剂而配制成注射制剂，例如水、盐水溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖水溶液类似物、醇、二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。[0288]基于70kg体重的成年受试者，本发明的化合物可优选以0.1至2，OOOmg天的量施用。本发明的化合物可以每天一次或几次分剂量施用。本发明化合物的剂量可以根据健康状况、年龄、体重、受试者的性别、给药途径、疾病严重程度等而变化，本发明的范围不限于如上所述的剂量。[0289]实施例[0290]在下文中，通过以下实施例更具体地描述本发明，这些实施例仅用于说明的目的，本发明不限于此。[0293][0291]以下实施例中使用的缩写的定义如下。[0292]表1[0294][0295][0296]中间体I6-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0297]aU_溴甲基-2,4_二氟-5-甲基苯的合成[0298]将二甲醛（247·Omg，7·8Immol溶于33%HBr的AcOH4·OmL溶液中，并加入2，4-二氟-1-甲基苯（1.^，7.81111111〇1和2他^880.011^，3.91111111〇1。将反应混合物在120°：下搅拌4小时，冷却至室温，静置。加入NaHCO3，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烧:Et0Ac=9:1纯化，得到1-溴甲基-2，4-二氟-5-甲基苯I.Ig，64%，为无色液体。[0299]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·20t，lH，J=8.4Hz,6.77t，lH，J=9.5Hz,4.46s，2H，2·24s，3H[0300]b1，5-二氟-2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基苯的合成[0301]将1-漠甲基）-2，4_二氣_5_甲基苯（260·Omg，1·1Hmmol溶于无水EtOH6·OmL中，加入甲亚磺酸钠（120.0mg，1.18mmol。将反应混合物回流2小时，冷却至室温，减压浓缩。残余物用Et2O重结晶，得到1，5-二氟-2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基）苯（160.Omg，61%，为白色固体。[0302]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S7.32t，lH，J=8.3Hz，6.86t，lH，J=9.5Hz，4.24s，2H，2·82s，3H，2·27s，3H[0303]cI，5-二氟-2-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0304]将1，5-二氟-2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基）苯（3·4g，15·40mmol溶于无水DMF22·4mL中，在0°C加入NaOt-Bu3·7g，38·60mmol和CH3I4·8mL，77·20mmo1。将反应混合物在TC下搅拌，加入H2O,用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=4:1纯化，得到1，5-二氟-2-甲基ΙΟ-甲基磺酰基丙-2-基苯370·Omg，10%，为白色固体。[0305]1H-Mffi400MHz，CDCl3:S7.38t，lH，J=9.2Hz，6.75t，lH，J=9.2Hz，2.70-2.81m,3H,1.90s,3H,1.74d,6H,J=7.2Hz[0306]dI-溴甲基-2,4-二氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0307]将1，5-二氟-2-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯370·Omg，1·49mmo1溶于无水1，2-二氯乙烷（15·OmL中，加入N-溴代琥珀酰亚胺265·Omg，1·49_〇1和AIBN25·Omg，0.15mmol。将反应混合物在100°C下回流15小时，冷却至室温，加入H20,用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱正己基:EtOAc=4:1纯化，得到1-溴甲基-2，4-二氟-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯367·Omg，66%，为白色固体。[0308]4-^^40010^,0:13:37.60^1^=8.51^,6.8811,1^=12.4,9.2!¾,4.28s,2H,2.74s,3H,1.93d,6H,J=2.6Hz[0309]e2,4-二氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯甲醛的合成[0310]将1-溴甲基-2，4_二氟-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯367.Omg，1·12mmol溶于无水CH3CNII.OmL中，加入4-甲基吗啉N-氧化物263.Omg，2.24mmol和分子筛（I.Og。将反应混合物在室温下搅拌90分钟，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥并减压浓缩。残余物用CH2CI2和正己基进行重结晶，得到2，4-二氣_5_2-甲基磺酰基丙-2-基苯甲醛200.Omg，66%，为白色固体。[0311]1H-NmrgoomHz1CDCI3:Sl〇.16s，lH，8.07t，lH，J=8.6Hz，7.56dd，lH，J=12·6，10·6Ηζ,2.90s，3H,1.87d，6H，J=2.5Hz[0312]f6-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0313]将2，4-二氟-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯甲醛（170·Omg，0·65mmo1溶于无水DMF11.OmL中，加入2-巯基乙酸甲酯（58.0yL，0.65mmol并加入K2CO3179.6mg，1.30mmol。将反应混合物在80°C下搅拌5小时，冷却至室温，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己烷：EtOAc=1:1纯化，得到6-氟-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯165.0mg，77%，为白色固体。[0314]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.08d，lH，J=7.6Hz，8.03s，lH，7.60d，lH，J=12.8Hz,3.96s,3H,2.77s,3H,2.00d,6H,J=2.6Hz[0315]g6-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸[0316]将6-氟-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（165.Omg，0.50mmol溶于THF3.4mL和H201.6mL中，并加入LiOH·H2〇210.0mg，4.99mmol。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥并减压浓缩。残余物用CH2CI2和n_Hex重结晶，得到6-氣-5-2-甲基横酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸（150.Omg，定量），为白色固体。[0317]LCMSESI㈠：315M-I[0318]中间体25-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0319]a5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0320]重复中间体Ι-f的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-5-甲基苯甲醛（300.Omg，2.17mmol作为原料，得到5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（164.Omg，37%。[0321]LCMSESI+:207M+1[0322]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.99s，lH，7.29d，lH，J=8.4Hz，7.67s，lH，7.30dd,lH,J=8.3,1.3Hz,3.94s,3H,2.48s,3H[0323]b5-溴甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0324]重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯100.0mg，0.49mmol作为原料，得到5-溴甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯46.5mg，34%。[0325]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.04s，lH，7.89s，lH，7.85d，lH，J=8.4Hz，7·50d,lH,J=8.5Hz,4.63s,2H,3.95s,3H[0326]c5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0327]重复中间体Ι-b的合成步骤，不同之处在于使用5-溴甲基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯45.01^，0.16111111〇1作为原料，得到5-甲基磺酰基）甲基苯并旧噻吩-2-甲酸甲酯45·Omg，定量）。[0328]LCMSESI+:285M+1[0329]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ8·07s，lH,7.91-7.93m，2H,7.51d，lH，J=8.4Hz，4.37s,2H,3.96s,3H,2.80s,3H[0330]d5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0331]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯45.0mg，0.16mmol作为原料，得到5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2_甲酸（39.3mg，90%。[0332]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:Sl3.50brs，lH，8.15S，1H，8.08d，lH，J=8.5Hz，8.03s,lH,7.53d,lH,J=8.5Hz,4.62s,2H,2.94s,3H[0333]中间体35-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0334]a5-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0335]将5-溴甲基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（263·Omg，0·92mmo1和三氟甲磺酸钠216.0mg，1.38mmol溶于丙腈4.6mL中。将反应混合物回流16小时，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（硅胶，正己烷:EtOAc=4:1纯化，得到5-三氟甲基磺酰基）甲基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（171.8mg，55%，为白色固体。[0336]LCMSESI+:339M+1[0337]4-^^40010^,0:13:38.088,111,7.94-7.96111,211,7.4911,1^=8.5,1.6Hz,4.61s,2H,3.97s,3H[0338]b5-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0339]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-三氟甲基磺酰基）甲基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯210.0mg，0.62mmol作为原料，不经纯化可得到5-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸（I51.8mg。[0340]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:Sl3.62brs，lH，8.20S，1H，8.15d，lH，J=8.5Hz，8.12s,lH,7.58dd,IH,J=8.5,1.6Hz,5.41s,2H[0341]中间体45-氟（甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0342]a2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基-1-硝基苯的合成[0343]重复中间体Ι-b的合成步骤，不同之处在于使用4-溴甲基）-2_甲基-1-硝基苯2.0g，8.69mmol作为起始原料，得到2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基）-1-硝基苯（I.7g，86%〇[0344]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.02d，lH，J=8.1Hz,7.40-7.42m，2H,4.29s，2H，2·86s，3H，2·64s，3H[0345]b4-氟（甲基磺酰基）甲基-2-甲基-I-硝基苯的合成[0346]将2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基）-1-硝基苯（760·Omg，3·32mmol和N-氟-N-苯基磺酰基）苯磺酰胺（2.Ig，6.64mmol溶于无水THF16.6mL，并在-78°C下缓慢滴加1.6Mn-BuLi在正己基4.2mL，6.64mmol中的溶液。将反应混合物搅拌9小时，在室温下加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（硅胶，正己烷:EtOAc=1:1纯化，得到4-氟（甲基磺酰基）甲基-2-甲基-1-硝基苯175.0mg，21%，为棕色固体。[0347]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.05d，lH，J=8.9Hz，7.94m，lH，7.54m，lH，6.09d,lH,J=46.8Hz,3.04d,3HJ=I,6Hz,2.65s,3H[0348]c2-溴甲基-4-氟（甲基磺酰基）甲基-I-硝基苯的合成[0349]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用4-氟（甲基磺酰基）甲基）-2_甲基-1-硝基苯（168.0mg，0.68mmol作为起始原料，得到2-溴甲基-4-氟（甲基磺酰基）甲基-1_硝基苯（129.5mg。[0350]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.05d，lH，J=8.9Hz，7.95m，lH，7.93m，lH，6.10d,lH,J=46.8Hz,4.84s,2H,2.65s,3H[0351]d5-氟（甲基磺酰基）甲基-2-硝基苯甲醛的合成[0352]重复中间体Ι-e的合成步骤，只是使用2-溴甲基-4-氟（甲基磺酰基）甲基-1-硝基苯（127.Omg作为起始原料，得到5-氟（甲基磺酰基）甲基-2-硝基苯甲醛（13.5mg，2步产率:8%。[0353]4-^^40010^,0:13^10.448,111,8.231,1^=8.51^,8.131,1^=1.9Hz,7.97dd,lH,J=8.5,2.0Hz,6.21d,IH,J=47.0Hz,3.10d,3HJ=I,7Hz[0354]e5_氟（甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0355]重复中间体Ι-f的合成步骤，不同之处在于使用5-氟（甲基磺酰基）甲基-2_硝基苯甲醛（10.0mg，0.04mmol作为起始原料，得到5-氟（甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（II.Omg，定量）。[0356]LCMSESI+:303M+1[0357]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ8·11s，lH，8.08s，lH，7.98d，lH，J=8.6Hz，7.63dd,lH,J=8.5,1.6Hz,6.17d,IH,J=46.2Hz,3.97s,3H,3.02d,3HJ=I,4Hz[0358]f5-氟（甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0359]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-氟（甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（11.0mg，0.Mmmol作为起始原料，得到5-氟（甲基磺酰基）甲基）苯并[b]噻吩_2_甲酸6·7mg，64%。[0360]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ8·23S，1H,8.17-8·20Π1，2H，7·59dd，IH,J=8.5，1.6Hz,6.93d,lH,J=45.2Hz,3.19d,3HJ=I,2Hz[0361]中间体55-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0362]a2-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基-卜硝基苯的合成[0363]重复中间体1-c的合成步骤，不同之处在于使用2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基-1-硝基苯500.Omg，2.18mmol作为原料，得到2-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基-1-硝基苯（308.0mg，55%。[0364]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ8·00d，lH，J=9.2Hz,7.62-7.63m，2H,2.65s，3H，2.61s,3H,1.88s,6H[0365]b2-溴甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基-卜硝基苯的合成[0366]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用2-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基-1-硝基苯270·Omg，1·05mmol作为原料，得到2-溴甲基-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基-1_硝基苯272.Omg。[0367]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.07d，lH，J=8.7Hz，7·84d，lH，J=2.2Ηζ，7·77dd，IH,J=8.7,2.2Hz,4.86s,2H,2.63s,3H,1.91s,6H[0368]c5-2-甲基磺酰基丙-2-基-2-硝基苯甲醛的合成[0369]重复中间体Ι-e的合成步骤，不同之处在于使用2-溴甲基-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基-1-硝基苯270.Omg作为原料，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基-2-硝基苯甲醛139.0mg，2步产率:49%。[0370]LCMSESI+:272M+1[0371]1H-匪R400MHz,CDCl3:Sl〇.46s，lH,8.10-8·18m，3H，2.66s，3H，1.93s，6H[0372]d5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0373]重复中间体Ι-f的合成步骤，只是使用5-2-甲基磺酰基）丙-2-基-2_硝基苯甲醛（137.Omg，0.51mmol作为原料，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（140.0mg，89%。[0374]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.12d，lH，J=1.8Hz，8.08s，lH，7.90d，lH，J=8.7Hz,7.79dd,lH,J=8.7,1.9Hz,3.96s,3H,2.55s,3H,1.93s,6H[0375]e5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸[0376]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同的是使用5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（155.0mg，0.50mmol作为原料，得到5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酸（115.0mg，78%。[0377]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ13.55brs,1H,8.25s,lH,8.14s,lH,8.07d,lH,J=8.7Hz,7.76dd,lH,J=8.8,1.7Hz,2.73s,3H,1.83s,6H[0378]中间体65-I-甲基磺酰基环丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0379]a2-甲基-4-I-甲基磺酰基环丙基-1-硝基苯的合成[0380]将2-甲基-4-甲基磺酰基）甲基-1-硝基苯500.Omg，2.18mmol，1，2_二溴乙烷0.3mL，3.27mmo1和四正丁基溴化铵（70.3mg，0.22mmo1溶于甲苯22.OmL中，缓慢加入IONNaOH水溶液0.7mL，6.54mmol。将反应混合物在40°C加热16小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=4:1纯化残余物，得到2-甲基-4-1-甲基磺酰基环丙基-1-硝基苯92.Omg，17%，为黄色油状物。[0381]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S8.00d，lH，J=8.4Hz，7.58m，lH，7.53m，lH，2.79s，3H，2·62s，3H，I·89-1·92m，2H，I·30-1·33m，2H[0382]b2-溴甲基-4-I-甲基磺酰基环丙基-I-硝基苯的合成[0383]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用2-甲基-4-1-甲基磺酰基环丙基）-1-硝基苯（95.0mg，0.37mmol作为原料，得到2-溴甲基）-4-1-甲基磺酰基）环丙基-1_硝基苯（102.Omg。[0384]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.05d，lH，J=8.4Hz，7.79d，lH，J=2.0Hz，7.69dd，lH，J=8.4,2.0Hz,4.83s，2H,2.80s，3H,1.90-1.95m，2H,1.34-1.37m，2H[0385]c5-I-甲基磺酰基环丙基-2-硝基苯甲醛的合成[0386]重复中间体Ι-e的合成步骤，不同之处在于使用2-溴甲基-4-1-甲基磺酰基）环丙基-1-硝基苯100.Omg作为起始原料，得到5-1-甲基磺酰基环丙基-2-硝基苯甲醛40.6mg，2步产率:41%。[0387]LCMSESI+:270M+1[0388]1H-NmrgooMHz1CDCI3:Sl〇.43s，lH，8.16d，lH，J=8.2Hz，8.03-8.07m，2H，2.80s，3H,1.96-1.99m，2H,1.35-1.39m，2H[0389]d5-I-甲基磺酰基环丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0390]重复中间体Ι-f的合成步骤，不同之处在于使用5-1-甲基磺酰基环丙基-2_硝基苯甲醛40.0mg，0.15mmol作为起始原料，得到5-1-甲基磺酰基）环丙基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（35.9mg，78%。[0391]LCMSESI+:311M+1[0392]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ8·04-8·07πι，2Η,7.88m，lH,7.67m，lH,3.96s，3H,2.77s，3H,1.90-1.91m，2H,1.34-1.36m，2H[0393]e5-I-甲基磺酰基环丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成[0394]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-1-甲基磺酰基环丙基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（33.0mg，0.Ilmmol作为原料，得到5-1-甲基磺酰基环丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸（21.9mg，70%。[0395]LCMSESI+:297M+1[0396]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ13.57brs,1H,8.19s,lH,8.10s,lH,8.07d,lH,J=8.5Hz,7.67d,lH,J=8.9Hz,2.88s,3H,1.67-1.70m,2H,1.35-1.38m,2H[0397]中间体76-氯-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0398]a!-2-氯-4-氟-5-甲基苯基）乙-卜酮的合成[0399]将六1：135.88,43.3111111〇1溶于1，2-二氯乙烷（34.611^中，在0°：下滴加乙酰氯3.lmL，43.3mmol。加入4-氯-2-氟-1-甲基苯5.0g，34.6mmol。将反应混合物在0°C下搅拌1小时，然后在60°C下搅拌16小时。滴加INHCl水溶液，用EtOAc萃取反应混合物。有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（娃胶，正己烧：EtOAc=9:1纯化，得到1-2_氣_4_氣_5_甲基苯基）乙-1-酬（4·9g，75%，为黄色油状物。[0400]LCMSESI+:187M+1[0401]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S7.48d，lH，J=8.1Hz，7.10d，lH，J=9.1Hz，2.64s，3H，2·27s，3H[0402]b2-2-氯-4-氟-5-甲基苯基丙-2-醇的合成[0403]将1-2-氯-4-氟-5-甲基苯基）乙-1-酮（4·9g，26·OOmmol溶于THF260·OmL中，在-8°C下滴加3.OM甲基溴化镁的Et2O26.OmL溶液。将反应混合物搅拌16小时，在0°C下滴加INHCl水溶液以淬灭反应，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，正己烷:EtOAc=2:1纯化，得到2-2-氯-4-氟_5-甲基苯基丙-2-醇4.3g，82%，为无色油状物。[0404]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S7.50d，lH，J=8.4Hz，7.04d，lH，J=9.1Hz，2.44s，1H,2.25d,3H,J=1.7Hz,1.70s,6H[0405]c2-2-氯-4-氟-5-甲基苯基丙烷-2-硫醇的合成[0406]将2_2_氣_4_氣_5_甲基苯基丙_2_醇4·3g，21·40mmol和Lawesson试剂5·2g，12.80mmo1溶于甲苯（107.OmL中，加入H2O0.5mL。将反应混合物在50°C下搅拌16小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己基:DCM=4:1纯化，得到2-2-氯-4-氟-5-甲基苯基丙烷-2-硫醇2.7g，59%，为淡黄色油状物。[0407]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ7·31d，lH，J=8.1Hz，7.08d，lH，J=9.1Hz，2.89s，1H,2.24s,3H,1.92s,6H[0408]d2-2-氯-4-氟-5-甲基苯基丙-2-基）（甲基硫烷的合成[0409]将NaOH357·Omg，8·92mmol溶于EtOH34·3mL中，滴加硫酸二甲酯（1·OmL，10.29mmol。加入2-2-氯-4-氟-5-甲基苯基）丙烷-2-硫醇（I.5g，6.86mmol，将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入H2O,用EtOAc。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己基:DCM=6:1纯化，得到（2-2-氯-4-氟-5-甲基苯基丙-2-基）（甲基硫烷1.5g，93%，为无色油状物。[0410]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S7.27d，lH，J=7.7Hz，7.08d，lH，J=9.2Hz，2.25d，3H,J=1.7Hz,1.81-1.83m,9H[0411]eI-氯-5-氟-4-甲基-2-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0412]将（2-2-氯-4-氟-5-甲基苯基）丙-2-基）（甲基）硫烷（1.58,6.36111111〇1溶于厶3〇!131.8111〇并滴加35的％!12〇2水溶液6.41^。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入!120，并用EtOAc萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，正己烷:EtOAc=4:1纯化，得到1-氯-5-氟-4-甲基ΙΟ-甲基磺酰基丙-2-基苯1·6g，95%，为白色固体。[0413]LCMSESI+:265M+1[0414]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S7.55d，lH，J=8.1Hz，7.09d，lH，J=9.0Hz，2.76s，3H,2.27s,3H,2.03s,6H[0415]fI-溴甲基-4-氯-2-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0416]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-5-氟-4-甲基-2-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯（1·7g，6·35mmo1作为原料，得到1-溴甲基-4-氯-2-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯2.2g。[0417]LCMSESI+:343M+1[0418]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S7.77d，lH，J=7.9Hz，7.18d，lH，J=9.1Hz，4.47s，2H,2.77s,3H,2.06s,6H[0419]g4-氯-2-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯甲醛的合成[0420]重复中间体Ι-e的合成步骤，不同之处在于使用1-溴甲基-4_氯-2-氟-5-2-甲基横酰基丙_2_基苯2.2g作为原料，得到4-氯_2_氣_5_2-甲基横酰基丙_2_基苯甲醛1.0g，2步产率:57%。[0421]4-^^40010^,0:13^10.298,111,8.221,1^=7.41^,7.341,1^=9.6Hz,2.78s,3H,2.09s,6H[0422]h6-氯-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0423]重复中间体Ι-f的合成步骤，不同之处在于使用4-氯-2-氟-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯甲醛（I.Og，3.59mmol作为原料，得到6-氯-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（l.lg，91%。[0424]1H-Nmr^oMHzjCDCI3:58.27s,lH,8.03s,1H,7.94s,1H,3.96s,3H,2.79s,3H,2.14s,6H[0425]i6-氯-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸[0426]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用6-氯-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（l.lg，3.26mmol作为原料，得到6-氯-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸998.Omg，92%。[0427]4-^^40010^,01^0-16:313.670^8,111,8.448,111,8.268,111,8.148,1H,2.88s,3H,2.04s,6H[0428]中间体85-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸的合成[0429]a2-溴甲基-4-甲基-5-硝基吡啶的合成[0430]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用2,4_二甲基-5-硝基吡啶（2.5g，16.43mmol作为原料，得到2-溴甲基-4-甲基-5-硝基吡啶（I.lg，28%。[0431]LCMSESI+:231M+1[0432]1H-NMR400MHz，CDCl3:δ9.11s，1H，7.74s，1H，4.75s，2H，2.59s，3H[0433]b4-甲基-2-甲基磺酰基）甲基-5-硝基吡啶的合成[0434]重复中间体Ι-b的合成步骤，不同之处在于使用2-溴甲基-4_甲基-5-硝基吡啶1·lg，4.76mmol作为原料，得到4-甲基-2-甲基磺酰基）甲基-5-硝基P比啶（980.0mg，89%〇[0435]LCMSESI+:231M+1[0436]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ9·15s，lH7.50s，lH,4.46s，2H,2.98s，3H,2.69s，3H[0437]c4-甲基-2-2-甲基磺酰基丙-2-基-5-硝基吡啶的合成[0438]将4-甲基-2-甲基磺酰基）甲基-5-硝基吡啶（980.Omg，4.25mmol溶于无水DMF21·2mL中，在0cC下加入60wt%NaH426·Omg，10·64mmo1和CH310·8mL，12·75mmo1。将反应混合物在室温下搅拌16小时，在0°C下加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烧:EtOAc=2:1纯化，得到4-甲基-2-2-甲基磺酰基丙-2-基-5-硝基吡啶290.0mg，26%，为白色固体。[0439]LCMSESI+:259M+1[0440]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ9·14S，1H7.65S，1H，2.82s，3H，2.69s，3H，1.92s，6H[0441]dE-N，N_二甲基-2-2-2-甲基磺酰基）丙-2-基-5-硝基吡啶-4-基）乙烯―1-胺的合成[0442]将4-甲基-2-2-甲基磺酰基丙-2-基-5-硝基吡啶250·Omg，0·97mmol溶于无水DMF1.2mL中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（I.3mL，9.68mmol。将反应混合物搅拌1小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己烷:EtOAc=1:1纯化，得到E-N，N-二甲基-2-2-2-甲基磺酰基丙-2-基-5-硝基吡啶-4-基）乙烯-1-胺250.Omg，82%，为红色固体。[0443]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.93s，lH7.58s，lH，7·35d，lH，J=13·2Ηζ，5.98d,lH,J=13.2Hz,3.05s,6H,2.95s,3H,1.87s,6H[0444]e2-2-甲基磺酰基丙-2-基-5-硝基异烟碱醛的合成[0445]将E-N，N-二甲基-2-2-2-甲基磺酰基丙-2-基-5-硝基吡啶-4-基）乙烯-1-胺（250·Omg，0·80mmol溶解在THF4·OmL和H2O4·OmL中，并加入偏高碘酸钠（512·Omg，2.39mmol。将反应混合物在40°C下搅拌5小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=1:1纯化，得到2-2-甲基磺酰基丙-2-基-5-硝基异烟碱醛130.0mg，60%，为黄色固体。[0446]LCMSESI+:273M+1[0447]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ1〇.55s，lH9.41s，lH，8.06s，lH，2.87s，3H，1.95s，6H[0448]f5-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成[0449]重复中间体Ι-f的合成步骤，不同之处在于使用2-2-甲基磺酰基）丙-2-基-5_硝基异烟碱醛（130.Omg，0.48mmol作为原料，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯（I10·Omg，74%。[0450]LCMSESI+:314M+1[0451]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ9·16S，1H8.10S，1H，8.07S，1H，4.00s，3H，2.82s,3H,1.98s,6H[0452]g5-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸[0453]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯（110.Omg，7.64mmo1作为原料，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸（100·Omg，95%。[0454]LCMSESI+:300M+l[0455]1H-匪R400MHz,DMSO-I6:δ9·37s，lH8.28s，lH,8.16s，lH,2.86s，3H，1.86s,6H[0456]中间体96-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸[0457]a2-氟-卜甲基-4-甲基磺酰基）甲基苯的合成[0458]重复中间体Ι-b的合成步骤，不同之处在于使用4-溴甲基）-2_氟-1-甲基苯1.0g，4.92mmol作为起始原料，得到2-氟-1-甲基-4-甲基磺酰基）甲基）苯813.0mg，82%〇[0459]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S7.23t，lH，J=8.1Hz,7.07-7·10m，2H,4.20s，2H，2·78s，3H，2·29s，3H[0460]b2-氟-I-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0461]重复中间体1-c的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-1-甲基-4-甲基磺酰基）甲基）苯813.0mg，4.02mmol作为原料，得到2-氟-1-甲基-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯620mg,67%〇[0462]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·26-7·32πι，2Η,7.21t，lH，J=8.4Hz,2.54s，3H，2.28s,3H,1.82s,6H[0463]c卜溴甲基-2-氟-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0464]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-1-甲基-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯620.Omg，2.69mmol，得到1-溴甲基-2-氟-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯680.Omg,79%〇[0465]1H-NMRgOOMHz1CDCl3:δ7·35-7.46m，3H，4·51s，2H，2·58s，3H,1.84s，6H[0466]d2-氟-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯甲醛的合成[0467]重复中间体Ι-e的合成步骤，不同之处在于使用1-溴甲基-2_氟-4-2-甲基磺酰基）丙_2_基）苯650.Omg，2.IOmmol作为原料，得到2-氣_4_2-甲基横酰基）丙_2_基）苯甲醛（330.0mg，64%。[0468]1H-NmrgooMHz1CDCI3:Sl〇.23s，lH，7.88t，lH，J=8.3Hz，7.60-7.64m，2H，2.78s,3H,1.78s,6H[0469]e6-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0470]重复中间体Ι-f的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯甲醛350.Omg，1.43mmol作为原料，得到6-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（265.0mg，59%。[0471]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.33s，lH，8.22s，lH，8.04d，lH，J=8.6Hz，7.73dd,lH,J=8.6,1.7Hz,3.90s,3H,2.74s,3H,1.84s,6H[0472]f6-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸[0473]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用6-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（265.0mg，0.85mmol作为原料，得到6-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸（230.Omg，91%。[0474]LCMSESI㈠：297M-I[0475]中间体105-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0476]a4-4-氟-3-甲基苯基）四氢-2H-吡喃-4-醇的合成[0477]将4-溴-1-氟-2-甲基苯（I.Og，5.29mmol溶于无水THF26.OmL中，在-78°C下加入1·6Mn-BuLi的THF3·5mL，5·55mmol溶液和四氛-4H-P比喃-4-酬（556·Omg，5·55mmol。将反应混合物在TC下搅拌2小时，加入H2O,用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烧:EtOAc=1:1纯化，得到4-4-氟-3-甲基苯基）四氢-2H-吡喃-4-醇800.0mg，72%，为白色固体。[0478]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·31dd，lH，J=7.3,2.2Hz，7.26m，lH，6.99t，lH，J=8.9Hz,3.84-3.98m,4H,2.29s,3H,2.08-2.18m,2H,1.65-1.69m,3H[0479]b4-4-氟-3-甲基苯基）四氢-2H-吡喃-4-硫醇的合成[0480]重复中间体7-c的合成步骤，不同之处在于使用4-4-氟-3-甲基苯基）四氢-2H-吡喃-4-醇800.Omg，3.80mmol作为起始原料，得到4-4-氟-3-甲基苯基）四氢-2H-吡喃-4-硫醇（450.Omg，52%。[0481]1H-NMR400MHz,DMSO-de:5,7.40dd,1H,J=7.4,2.4Hz,7.32m,1H,7.10t,lH,J=8.9Hz,3.76-3.82m,2H,3.65-3.69m,2H,3.26s,lH,2.24s,3H,2.08-2.18m,4H[0482]c4-4-氟-3-甲基苯基-4-甲硫基）四氢-2H-吡喃的合成[0483]重复中间体7-d的合成步骤，不同之处在于使用4-4-氟-3-甲基苯基）四氢-2H-吡喃_4_硫醇450.0g，1.99mmol作为原料，得到4_4_氣_3_甲基苯基_4_甲硫基）四氛-2H-吡喃（300.Omg，63%。[0484]1H-匪R400MHz，DMS0-d6:S7.33d，lH，J=7.4Hz，7.25m，lH，7.09t，lH，J=9.0Hz,3.77-3.82m,2H,3.57-3.62m,2H,2.24s,3H,2.04-2.12m,4H,1.60s,3H[0485]d4-4-氟-3-甲基苯基-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃的合成[0486]重复中间体7-e的合成步骤，不同之处在于使用4-4-氟-3-甲基苯基）-4-甲硫基）四氢-2H-吡喃300.Omg，1.25mmol作为原料，得到4-4-氟-3-甲基苯基-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃（3〇O.Omg，89%。[0487]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.39dd，lH，J=7.0,2.4Hz，7.33m，lH，7.10t，lH，J=8·8Ηζ,3.98-4.02m，2H,3.40t，2H，J=Il·7Ηζ,2.55-2.63m，2H,2.42-2.47m，5H，2·33s，3H[0488]e4-3-溴甲基-4-氟苯基-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃的合成[0489]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用4-4-氟-3-甲基苯基-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃300.Omg，I.IOmrnol作为原料，得到4-3-溴甲基-4-氟苯基-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃（340.0mg，88%。[0490]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.59dd，lH，J=6.9,2.6Hz，7.50m，lH，7.19t，lH，J=8·9Ηζ,4.54s，2H,3.98-4.02m，2H,3.36-3.42m，2H,2.55-2.65m，2H,2.42-2.50m，5H[0491]f2-氟-5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯甲醛的合成[0492]重复中间体Ι-e的合成步骤，不同之处在于使用4-3-溴甲基-4_氟苯基-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃（350.Omg，I.OOmmol作为原料，得到2-氟-5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲醛220·Omg，76%。[0493]LCMSESI㈠：285M-I[0494]g5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0495]重复中间体Ι-f的合成步骤，只是使用2-氟-5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯甲醛（110.Omg，0.38mmol作为原料，得到5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（124.Omg，91%。[0496]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ，8·06-8·09πι，2Η，7.97d，lH，J=8.7Hz，7.66dd，lH，J=8.7，1·9Ηζ,4.03-4.06m，2H,3.97s，3H,3.43t，2H，J=Il·6Ηζ,2.56-2.72m，4H，2·49s，3H[0497]h5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0498]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（124.Omg，0.35mmol作为原料，得到5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-羧酸（104.Omg，87%。[0499]LCMSESI㈠：339M-I[0500]中间体116-2-甲基磺酰基丙-2-基-IH-吲哚-2-羧酸的合成[0501]a2-3-溴-4-甲基苯基丙-2-醇的合成[0502]重复中间体7-b的合成步骤，不同之处在于使用1-3-溴-4-甲基苯基）乙-1-酮I.Og，4.69mmol作为原料，得到2-3-溴-4-甲基苯基丙-2-醇（I.Og，96%。[0503]1H-匪R400MHz，CDC13:S7.67d，lH，J=1.8Hz,7.31dd，lH，J=7.9，1.8Hz，7.20d,lH,J=7.9Hz,2.38s,3H,1.70s,lH,1.56s,6H[0504]b2-3-溴-4-甲基苯基丙烷-2-硫醇的合成[0505]重复中间体7-c的合成步骤，不同之处在于使用2-3-溴-4-甲基苯基）丙-2-醇I.Og，4.50mmol作为原料，得到2-3-溴-4-甲基苯基丙烷-2-硫醇（I.Og，92%。[0506]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·71s，lH，7.40d，lH，J=8.0Hz，7.18d，lH，J=8.0Hz,2.37s，3H,2.24s，lH,1.79s，6H[0507]c2-3-溴-4-甲基苯基丙-2-基）（甲基硫烷的合成[0508]重复中间体7-d的合成步骤，不同之处在于使用2-3-溴-4-甲基苯基）丙烷-2-硫醇（I.Og，4.08mmo1作为原料，得到（2-3-溴-4-甲基苯基丙-2-基）（甲基硫烷872.7mg，83%〇[0509]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ7.651,1H，J=2.0Hz,7.36dd，lH，J=8.0,2·0Ηζ，7.18d,lH,J=8.0Hz,2.37s,3H,1.79s,3H,1.66s,6H[0510]d2-溴-I-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0511]重复中间体7-e的合成步骤，不同之处在于使用（2-3-溴-4-甲基苯基）丙-2-基）甲基硫烷871.0mg，3.36mmol作为起始原料，得到2-溴-1-甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯973.7mg，定量）。[0512]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.76s，lH,7.51d，lH，J=8.1Hz，7.27d，lH，J=8.1Hz,2.56s,3H,2.41s,3H,1.82s,6H[0513]e2-溴-I-溴甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯的合成[0514]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用2-溴-1-甲基-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯972.0mg，3.34mmol作为原料，得到2-溴-1-溴甲基-4-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯894.4mg，72%。[0515]1H-匪R400MHz，CDC13:S7.82d，lH，J=2.0Hz,7.61dd，lH，J=8.2,2.0Hz，7.50d,lH,J=8.2Hz,4.59s,2H,2.59s,3H,1.84s,6H[0516]f2-溴-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯甲醛的合成[0517]重复中间体Ι-e的合成步骤，不同之处在于使用2-溴-1-溴甲基-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯890.Omg，2.41mmo1作为原料，得到2-溴-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯甲醛475.9mg，65%。[0518]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ1〇·36s，lH，7.941,1H，J=8.3Ηζ，7·92d，lH，J=1.8Hz,7.74dd,lH,J=8.3,1.2Hz,2.62s,3H,1.88s,6H[0519]g⑵-2-苄氧基羰基氨基-3-2-溴-4-2-甲基磺酰基丙-2-基苯基）丙烯酸甲酯[0520]将2-溴-4-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯甲醛441.Omg，1.45mmol，甲基2-苄氧基）羰基）氨基）_2_二甲氧基磷酰）乙酸酯（622·Omg，1·88mmol和DBU33〇·Omg，2.17mmol溶于CH2Cl214.5mL中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入H2O,并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅月父，正己烧:EtOAc=1:1纯化，得到⑵_2_节氧基幾基氨基-3-2-溴_4_2-甲基磺酰基丙-2-基苯基丙烯酸甲酯570.Omg，77%。[0521]LCMSESI+:510M+1[0522]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.82s，lH,7.51s，2H,7.32-7.37m，4H,7.26-7.29m,2H,6.55brs,lH,5.04s,2H,3.87s,3H,2.53s,3H,1.82s,6H[0523]h6-2-甲基磺酰基丙-2-基-IH-吲哚-2-羧酸甲酯的合成[0524]将⑵-2_节氧基幾基氨基_3_2_溴_4_2_甲基横酰基丙_2_基苯基丙稀酸甲酯（570·Omg，1·12mmol，CuI42·5mg，0·22mmol，L_腫氛酸（51·4mg，0·45mmol和K2CO3463·Omg，3·35mmol溶于I，4-二恶烷5·6mL中。将反应混合物在100°C下搅拌2天，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，正己烷:EtOAc=1:1纯化，得到6-2-甲基磺酰基）丙-2-基-IH-吲哚-2-羧酸甲酯（227·Omg，69%。[0525]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ12.02s,1H,7.67-7.69m,2H,7.37dd,IHJ=8.6,1.8Hz,7.16d,lH,J=1.5Hz,3.88s,3H,2.68s,3H,1.80s,6H[0526]i6-2-甲基磺酰基丙-2-基-IH-吲哚-2-羧酸盐酸盐[0527]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用6-2-甲基磺酰基丙-2-基-IH-吲哚-2-羧酸甲酯227.Omg，0.77mmol作为原料，得到6-2-甲基磺酰基丙-2-基-IH-吲哚-2-羧酸盐酸盐（170.Omg，79%。[0528]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ13.02brs,1H,11.82s,lH,7.64-7.67m,2H,7.35dd,lH,J=8.8,1.6Hz,7.07d,IHJ=I,6Hz,2.67s,3H,1.80s,6H[0529]中间体125-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0530]a2-4-氟-3-甲基苯基丙-2-醇的合成[0531]重复中间体7-b的合成步骤，不同之处在于使用1-4-氟-3-甲基苯基）乙-1-酮1·Og，6·57mmol作为原料，得到2-4-氟-3-甲基苯基丙-2-醇872·Omg，79%。[0532]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ7·31dd，lH，J=7.4,2.1Hz,7.25m，lH，6.95t，lH，J=8.9Hz,2.28s,3H,1.71s,lH,1.57s,6H[0533]b2-4-氟-3-甲基苯基丙烷-2-硫醇的合成[0534]重复中间体7-c的合成步骤，不同之处在于使用2-4-氟-3-甲基苯基）丙-2-醇872·Omg，5·18mmol作为原料，得到2-4-氟-3-甲基苯基丙烷-2-硫醇955·Omg，85%。[0535]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.37dd，lH，J=7.1，2.3Hz，7.32m，lH，6.93t，lH，J=8.9Hz,2.28s,3H,2.24s,lH,1.81s,6H[0536]c2-4-氟-3-甲基苯基丙-2-基）（2-甲氧基乙基硫烷的合成[0537]将2-4-氟-3-甲基苯基丙烷-2-硫醇400.0mg，2.17mmol溶于无水DMF16.3mL中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷392·Omg，2·82mmo1和Cs2CO31·4g，4·34mmo1。将反应混合物在70°C下搅拌5小时，冷却至室温，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己烷:Et0Ac=9:l纯化，得到2_4_氣_3_甲基苯基丙_2_基）（2_甲氧基乙基硫烧420.0mg，80%，为白色固体。[0538]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.34dd，lH，J=7.4,2.3Hz，7.29m，lH，6.92t，lH，J=8.9Hz,3.32t,2H,J=6.7Hz,3.26s,3H,2.43t,2H,J=6.7Hz,2.27s,3H,1.68s,6H[0539]d丨-氟-4-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基-2-甲基苯[0540]重复中间体7-e的合成步骤，不同之处在于使用（2-4-氟-3-甲基苯基）丙-2-基）2_甲氧基乙基硫烧420.Omg，1.73mmol作为原料，得到1-氣_4_2_2_甲氧基乙基横酰基丙-2-基-2-甲基苯410.Omg，86%。[0541]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·32-7·40πι，2Η，7.02t，lH，J=8.9Hz，3.64t，2H，J=6.7Hz,3.29s,3H,2.91t,2H,J=6.7Hz,2.30s,3H,1.82s,6H[0542]e2-溴甲基-卜氟-4-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯[0543]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用1-氟-4-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基-2-甲基苯410.0mg，1.49mmol作为原料，得到2-溴甲基-1-氟-4-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯40.Omg，8%。[0544]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.65dd，lH，J=7.0,2.6Hz，7.58m，lH，7.10t，lH，J=9.0Hz,4.52s,2H,3.64t,2H,J=6.5Hz,3.29s,3H,2.93t,2H,J=6.5Hz,1.84s,6H[0545]f2-氟-5-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯甲醛[0546]重复中间体Ι-e的合成步骤，不同之处在于使用2_溴甲基-1_氟-4-2-2-甲氧基乙基横醜基丙_2_基苯60.0mg，0.17mmol作为原料，得到2_氣_5_2_2_甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯甲醛36.Omg，74%。[0547]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S10.30S，1H，7.99dd，lH，J=6.4,2.7Hz，7.93m，lH，7.17t,lH,J=9.2Hz,3.62t,2H,J=6.4Hz,3.23s,3H,2.87t,2H,J=6.4Hz,1.80s,6H[0548]g5-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成[0549]重复中间体Ι-f的合成步骤，只是使用2-氟-5-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯甲醛36.Omg，0.13mmol作为原料，得到5-2-2-甲氧基乙基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯（30.0mg，67%。[0550]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ8·10s，lH,8.07s，lH,7.90d，lH，J=8.7Hz,7.78dd,lH,J=8.7,2.0Hz,3.96s,3H,3.63t,2H,J=6.4Hz,3.25s,3H,2.91t,2H,J=6.4Hz,1.93s,6H[0551]h5-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸[0552]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-2-2-甲氧基乙基）磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯30.Omg，0.08mmol作为原料，得到5-2-2-甲氧基乙基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸27.Omg，94%。[0553]LCMSESI㈠：341M-I[0554]中间体135-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0555]a4-氟-3-甲基苄基）（甲基硫烷的合成[0556]将4-溴甲基）-1-氣-2-甲基苯（1·0g，4·92mmol和甲硫醇钠（380·Omg，5·42mmol溶于DMF24.6mL中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入H20,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（硅胶，正己烷：CH2C12=4:1纯化，得到4-氟-3-甲基苄基）（甲基硫烷709.0mg，85%，为无色液体。[0557]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.12d，lH，J=7.3Hz，7.06m，lH，6.93m，lH，3.61s，2H，2·26s，3H，I·99s，3H[0558]bE-N-4-氟-3-甲基苄基）（甲基-λ4亚硫基-4-硝基苯磺酰胺的合成[0559]将（4-氟-3-甲基苄基）（甲基）硫烷（600.011^，3.52111111〇1，4-硝基苯磺酰胺869·0mg，4·39mmol和二乙醜氧基鹏苯（1·7g，5·37mmol溶于QfeCN35·8，mL中。将反应混合物在90°C下搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。残余物通过反相柱色谱C18-硅胶，CH3CN:H2O纯化，得到（E-N-4-氣_3_甲基节基）（甲基）-λ4亚硫基）-4-硝基苯横酰胺606.Omg,46%〇[0560]LCMSESI+:371Μ+1[0561]1H-Mffi400MHz，CDCl3:S8.18d，2H，J=8.9Hz，7.88d，2H，J=8.9Hz，7.n-7.05m,2H,6.91m,lH,4.16d,IHJ=12.8Hz,4.07d,IHJ=12.8Hz,2.66s,3H,2.20d,3H,J=1.9Hz[0562]cN-4-氟-3-甲基苄基）（甲基）（氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺的合成[0563]将（E-N-4-氟-3-甲基苄基）（甲基）-λ4亚硫基）-4-硝基苯磺酰胺（600.Omg，1·62mmol，RuCl3·H2O36·5mg，0·16mmol和NaKk520·Omg，2·43mmol溶于CH2CI2H2O16.3mL，103vv的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入H2O并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（胺硅胶，正己烷:EtOAc=1:2纯化，得到N-4-氟-3-甲基苄基）（甲基）（氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺546.Omg，87%。[0564]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.32d，2H，J=9.0Hz，8·14d，2H，J=9.0Hz，7.30dd，lH，J=6.9，1.9Hz,7.25m，lH,7.08m，lH,4.69s，2H,3.09s，3H,2.31d，3H，J=I·8Hz[0565]dN-3-溴甲基-4-氟苄基）（甲基）（氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺[0566]重复中间体Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用N-4_氟-3-甲基苄基）（甲基）（氧代亚硫基-4-硝基苯磺酰胺546.Omg，1.41mmol作为原料，得到N-3-溴甲基-4-氟苄基）（甲基）（氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺657.Omg，定量）。[0567]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S8.32d，2H，J=9.0Hz，8·13d，2H，J=9.0Hz，7.52m，1H,7.43m,lH,7.17m,lH,4.72s,2H,4.51s,2H,3.13s,3H[0568]eN-4-氟-3-甲酰基苄基）（甲基）（氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺[0569]重复中间体Ι-e的合成方法，不同之处在于使用N-3-溴甲基）-4_氟苄基）（甲基）（氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺657.0mg，1.41mmol作为原料，得到N-4-氟-3-甲酰基苄基）（甲基）（氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺357.7mg，63%。[0570]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ1〇·38s，lH,8.33d，2H，J=8.8Hz,8.14d，2H，J=8.8Hz,7.92dd,lH,J=6.2,2.4Hz,7.82-7.86m,1H,7.34m,lH,4.75-4.83m,2H,3.14s,3H[0571]f5-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0572]重复中间体Ι-f的合成步骤，不同之处在于使用N-4-氟-3-甲酰基苄基）（甲基）氧代-λ6-亚硫基-4-硝基苯磺酰胺306·Omg，0·77mmol作为原料，得到5-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（139.Omg，65%。[0573]LCMSESI+:284M+1[0574]1H-匪R400MHz，CDC13:S8.08s，lH，7.91-7.93m，2H,7.51dd，lH，J=8.5，1.7Hz,4.52d,lH,J=13.1Hz,4.36d,IHJ=13.1Hz,3.97s,3H,3.77s,lH,2.97s,3H[0575]g5-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0576]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基）苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（137.Omg，0.48mmol作为原料，得到5-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸93.4mg，46%。[0577]LCMSESI+:270M+1[0578]1H-NMR400MHz,DMSO-de：58.13s,1H,8.06d,IH,J=8.3Hz,8.04s,lH,7.57dd,lH,J=8.4,1.4Hz,4.55-4.57m,3H,2.86d,3H,J=3.5Hz[0579]中间体145-I，I-二氧代四氢噻吩-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0580]a5-1，1-二氧代四氢噻吩-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0581]将四氢噻吩1，1-二氧化物（124.0mg，1.03mmol溶于无水THF7.3mL中，在-20°C下滴加IM双三甲基甲硅烷基氨基锂的THF1.5mL，1.55mmo1溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，在-20°：下加入211：12211.011^，1.55111111〇1。将反应混合物缓慢温热至室温，加入5_漠苯并[b]噻吩_2_駿酸甲酯（200·Omg，0·74mmo1,PdOAc28.3mg,0.04mmol和XPhos35.2mg，0.07mmol，在65°C下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=9:1纯化，得到5-1，1-二氧代四氢噻吩-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯60.0mg，26%，为灰白色固体。[0582]1H-匪R400MHz，CDC13:S8.06s，lH,7.89-7.91m，2H，7.49dd，lH，J=8.4，2·0Ηζ,4.30m，lH,3.95s，3H,2.95-3.35m，3H,2.22-2.58m，3H[0583]b5-I，I-二氧代四氢噻吩-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0584]重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-1，1-二氧代四氢噻吩-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯70.0mg，0.23mmol作为原料，得到5-1，1-二氧化四氢噻吩-2-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸60.Omg，90%，为白色固体。[0585]LCMSESI㈠：295M-I[0586]4-^^40010^,01^0-16:313.558,111,8.138,111,8.081,1^=8.5!¾,8.02s，lH,7.51d，lH，J=8.4Hz，4.50m，lH,3.17-3.36m，2H,2.38-2.46m，2H，2.13-2.28m,2H[0587]中间体155-I，I-二氧代四氢-2H-噻喃-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0588]a5-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0589]重复中间体14-a的合成步骤，不同之处在于使用5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯95·Omg，0·35mmol和四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物66·Omg，0·49mmol作为原料，得到5-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（26.Omg，23%，为灰白色固体。[0590]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.06s，lH，7.95s，lH，7.89d，lH，J=8.5Hz，7.53d，lH，J=8.5Hz，4.15m，lH,3.95s，3H,3.09-3.29m，2H,1.56-2.59m，6H[0591]b5-I，I-二氧代四氢-2H-噻喃-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成[0592]重复中间体Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用5-1，1_二氧化四氢-2H-噻喃-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯（26.Omg，0.08mmo1作为原料，得到5-1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基苯并[b]噻吩-2-羧酸22.Omg，88%，为白色固体。[0593]LCMSESI㈠：309M-I[0594]实施例DN-3-氯-5-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0595]a3-氯-5-硝基苯甲酰氯的合成[0596]将3-氯-5-硝基苯甲酸（5·Og，24·81mmol溶于SOCl210·OmL，137·OOmmol中，并加入催化量的无水DMF。将反应混合物在IHTC下回流2小时，减压浓缩，，无需纯化得到3-氯-5-硝基苯甲酰氯5.3g，定量），为黄色液体。[0597]b3-氯-5-硝基苯基）（3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲酮的合成[0598]将3-氯-5-硝基苯甲酰氯（5.Og，22.70mmo1溶于无水Et2O230.OmL中，加入3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）硼酸（5·4g，22·70mmol，Pddba21·3g，2·27mmol，PPh31.28,4.54!11111〇1和噻吩-2-羧酸铜（4.38,22.70111111〇1。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过娃藻土过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（胺娃胶，正己烧:EtOAc=9:1纯化，得到3-氯-5-硝基苯基）（3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲酮4.2g，41%，为黄色油状物。[0599]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S8.49S，1H，8.46S，1H，8·10S，1H，7·26S，1H，7·18s,lH,7.05s,lH,3.90s,3H[0600]c丨-氯-3-二氯3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲基-5-硝基苯的合成[0601]将3-氯-5-硝基苯基）（3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲酮4.〇g，10.65mm〇l溶于1，2-二溴乙烷（106.OmL中，并加入PCl5II.lg，53.24mmol。将反应混合物在110°C下搅拌24小时并冷却至室温。将反应混合物倒入NaHCO3的冰水溶液中，剧烈搅拌，并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（胺硅胶，正己烧:Et0Ac=20:1纯化，得到1-氯_3_二氯3-甲氧基_5_二氣甲氧基苯基）甲基_5_硝基苯1.4g，30%，为黄色油状物。[0602]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ8·37s，lH，8·24s，lH，7.91s，lH，7.08s，lH，7.05s,lH,6.81s,lH,3.84s,3H[0603]dI-氯-3-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基-5-硝基苯的合成[0604]将IM的TiCl4的CH2Cl20.6mL，0.63mmol溶液在-40°C下加入到1.2M的二甲基锌的甲苯溶液7.8mL，9.41mmol中，搅拌1小时。在-40°C下缓慢滴加1-氯-3-二氯3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲基-5-硝基苯（I.4g，3.Hmmol的CH2Cl211.4mL溶液，将反应混合物温热至〇°C并搅拌18小时。加入H2O,反应混合物用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用无水Na2S〇4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺娃胶，正己烧:Et0Ac=9:1纯化，得到1-氯-3-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基-5-硝基苯750.Omg，61%，为黄色固体。[0605]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ8·07s，lH，8·00s，lH，7·48s，lH,6.62-6·65ιή，3H,3.78s,3H,1.70s,6H[0606]e3-2-3-氯-5-硝基苯基丙-2-基-5-三氟甲氧基苯酚的合成[0607]将1-氯-3-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）-5-硝基苯450.Omg，1·15mmol溶于无水CH2Cl28.0mL中，在0°C下缓慢滴加IM的BBr3的CH2Cl23.5mL，3.46mmo1溶液。将反应混合物在室温下搅拌8小时，在0°C下加入H2O，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（硅胶，正己烷：EtOAc=3:1纯化，得到3-2-3-氯-5-硝基苯基）丙-2-基）-5-二氣甲氧基）苯酸380.Omg，88%，为无色油状物。[0608]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ8·07s，lH，8.00s，lH，7.48s，lH，6·64s，lH，6·61s，lH,6.55s，lH,5.00s，lH,1.69s，6H[0609]fI-氯-3-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基-5-硝基苯的合成[0610]将3-2-3-氯-5-硝基苯基丙-2-基-5-三氟甲氧基苯酚370·Omg，0·98mmol溶于无水DMF9·8mL中，加入K2⑶3406·Omg，2·94mmol和碘乙烷（158·OmL，1·97mmol。将反应混合物在40°C下搅拌15小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己烷:EtOAc=9:1纯化，得到1_氣_3_2_3_乙氧基_5_二氣甲氧基苯基丙_2_基_5_硝基苯386.Omg，97%，为无色油状物。[0611]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ8·07s，lH，8·00s，lH，7·48s，lH,6.60-6·63ιή，3H,3.98q,2H,J=7.0Hz,1.69s,6H,1.40t,3H,J=7.0Hz[0612]g3-氯-5-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯胺的合成[0613]将1-氯-3-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基-5-硝基苯380·Omg，0·94mmol溶于MeOHH2〇10·OmL，91vv混合液中，并在室温下加入Zn616·Omg，9.43mmol和NH4CI504.Omg，9.43mmol。将反应混合物在40°C下超声处理40分钟，冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，正己烷:EtOAc=1:1纯化，得到3-氯_5_2-3-乙氧基_5_二氣甲氧基苯基丙_2_基苯胺350.0mg，98%，为白色固体。[0614]LCMSESI+:374M+H1[0615]hN-3-氯-5-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0616]将5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[13]噻吩-2-羧酸38.811^，0.13111111〇1，3-氯-5-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基）丙-2-基）苯胺48.6mg，0.13_〇1和HATU53.Omg，0.14mmol溶于无水DMF1.3mL中，并加入DIPEA44.0yL，0.24mmol。将反应混合物在40°C下搅拌3小时，加入H20,用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱（C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液:0.1%甲酸的H2O溶液）纯化，得到N-3-氯-5-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺35.Omg，41%，为白色固体。[0617]LCMSESI+:654M+1[0618]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ1〇.65s,1H,8.34s,lH,8.20s,lH,8.09d,lH,J=8.8Hz,7.88s,lH,7.74d,IH,J=8.8Hz,7.52s,lH,7.04s,lH,6.77s,2H,6.72s,lH,4.01q,2H,J=6.9Hz,2.73s,3H,1.84s,6H,1.64s,6H,1.29t,3H,J=6·9Hz[0619]通过实施例I的合成路线合成实施例2〜16的化合物，这些化合物的数据列举如下。[0620]表2[0624][0625]实施例17N-3-氯-5-2-4-甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0626]a丨-氯-3-2-4-甲氧基苯基丙-2-基-5-硝基苯的合成[0627]将1-2_漠丙烧_2_基）_3_氣_5_硝基苯（30·Omg，0·IImmol和茵香酿（0·ImL，1.07mmol溶于1，2-二氯乙烷（I.ImL并加入AlCl344.Omg，0.33mmol。将反应混合物在室温下搅拌12小时，加入H2O，并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=9:1纯化，得到1-氯-3-2-4-甲氧基苯基丙-2-基-5-硝基苯40.Omg，90%，为黄色固体。[0628]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.03s，lH,8.01s，lH，7.49s，lH,7.11d，2H，J=8.4Hz,6.84d,2H,J=8.6Hz,3.81s,3H,1.70s,6H[0629]b3-氯-5-2-4-甲氧基苯基丙-2-基苯胺的合成[0630]重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-3-2-4-甲氧基苯基丙-2-基-5_硝基苯84.2mg，0.24mmol作为原料，得到3_氣_5_2_4_甲氧基苯基）丙_2_基）苯胺（20.0mg，56%。[0631]LCMSESI+:276M+1[0632]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·14d，2H，J=8.4Hz,6.81d，2H，J=8.6Hz，6.64s，1H,6.49s，lH,6.36s，lH,3.79s，3H,3.62s，2H,1.59s，6H[0633]cN-3-氯-5-2-4-甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0634]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-2-4-甲氧基苯基丙-2-基）苯胺（81.Omg，0.27mmol作为原料，得到N-3_氣_5_2_4_甲氧基苯基）丙_2_基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺40.Omg，27%。[0635]LCMSESI+:556M+1[0636]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ1〇·64S，1H，8·36S，1H，8·20S，1H，8.101,IHJ=8.4Hz,7.87s,lH,7.75dd,IH,J=8.4,1,6Hz,7.54s,lH,7.17d,2H,J=8.8Hz,7.00s,lH,6.88d,2H,J=8.8Hz,3.74s,3H,2.74s,3H,1.86s,6H,1.64s,6H[0637]通过实施例17的合成路线合成实施例18至实施例36的化合物，这些化合物的数据列出如下。[0638]表3[0642][0643]实施例37N-3-氯-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0644]a丨-氯-3-硝基-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯的合成[0645]将1-溴-3-氯-5-硝基苯（200·Omg，0·84mmol，4-三氟甲氧基）苯酚（220·Omg，1·69mmol，CuI80·6mg，0·42mmol，N，N-二甲基甘氛酸（87·2mg，0·42mmol和CS2CO3826.911^，2.53111111〇1溶于无水1，4-二恶烷5.〇11^中。将反应混合物在120°：下搅拌15小时，冷却至室温，加入H20,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己基）纯化，得到1-氯-3-硝基-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯160.0mg，61%，为黄色油状物。[0646]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·95s，lH，7.65s，lH,7.26-7·30m，3H，7.09d，2H，J=8.8Hz[0647]b3-氯-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯胺的合成[0648]重复实施例Ι-g的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-3-硝基-5-4-三氟甲氧基）苯氧基）苯（160.0mg，0.52mmol作为原料，得到3-氯-5-4-三氟甲氧基）苯氧基）苯胺130.0mg，79%，为灰白色油状物。[0649]LCMSESI+:304M+1[0650]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ7·31d，2H，J=8.7Hz,6.95d，2H，J=8.7Hz,6.41S，1H,6.34s,lH,6.16s,lH,3.76brs,2H[0651]cN-3-氯-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0652]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺（130.0mg，0.42mmol和5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸（150.Omg，0.55mmol作为原料，得到N-3-氯-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺75.Omg，47%，为白色固体。[0653]LCMSESI+:584M+1[0654]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ1〇.74brs,1H,8.34s,1H,8.21s,1H,8.09d,1H,J=8.7Hz,7.79s,lH,7.74d,IH,J=8.7Hz,7.46d,2H,J=8.7Hz,7.40t,lH,J=1.8Hz,7.26d,2H,J=8.9Hz,6.96t,IHJ=1.8Hz,2.73s,3H,1.85s,6H[0655]通过实施例37的合成路线合成实施例38〜实施例61的化合物，这些化合物的数据列出如下。[0656]表4[0657][0660][0661]实施例62N-2-氯-6-3,5-二氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0662]a2-氯-6-3，5-二氯苯氧基吡啶-4-胺的合成[0663]将2，6-二氯吡啶-4-胺（200·Omg，1·22mmol和3，5-二氯苯酚400·Omg，2·45mmol溶于环丁砜6.ImL中，并加入K2CO3339.0mg，2.45mmol。将反应混合物在160°C下搅拌16小时，冷却至室温，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用INNaOH水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液：0.1%甲酸的H2O溶液纯化，得到2-氯-6-3，5-二氯苯氧基吡啶-4-胺（121.Omg，34%，为白色固体。[0664]LCMSESI+:289M+1[0665]1H-NMR400MHz,DMSO-de:57.46s,lH,7.24d,2HJ=1.8Hz,6.63brs,2H,6.35d,lH,J=1.6Hz,6.00d,IHJ=I,6Hz[0666]bN-2-氯-6-3，5-二氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0667]将5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-羧酸（50·0mg，0·16mmol溶于CH2Cl21·6mL中，并加入DMF1·2yL，0·Olmmol和COCl216·lyL，0·18mmol。将反应混合物在25°C下搅拌2小时，减压浓缩，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-碳酰氯。向残余物中加入2-氯-6-3，5-二氯苯氧基）卩比啶-4-胺（50.9mg，0.17mmol和卩比啶550.OyL，在30°C下搅拌16小时，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液:0.1%甲酸的H2O溶液纯化，得到N-2-氯-6-3，5-二氯苯氧基）吡啶-4_基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺62.0mg，65%，为白色固体。[0668]LCMSESI+:569M+1[0669]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ11·14brs,1H，8.42s，lH，8·26d，lH，J=2.8Hz，8.13d,lH,J=8.7Hz,7.77dd,IH,J=8.7,1,8Hz,7.71d,IHJ=1.3Hz,7.56t,lH,J=1.8Hz,7.44d,2H,J=1.8Hz,7.39d,IHJ=I,4Hz,2.74s,3H,1.86s,6H[0670]通过实施例62的合成路线合成实施例63至实施例86的化合物，这些化合物的数据列出如下。[0671]表5[0675][0676]实施例87N-3-氯-5-2-3-丙-1-炔-1-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0677]a3-2-3-氯-5-硝基苯基）丙-2-基-5-三氟甲氧基）苯基三氟甲磺酸酯的合成[0678]将3-2-3-氯-5-硝基苯基丙-2-基-5-三氟甲氧基苯酚（100.Omg，0.27mmol溶于CH2CI22.7mL中，在TC下缓慢滴加吡啶（109.0yL，1.35mmol和Tf2〇45.0yL，0.27mmol。将反应混合物在0°C下搅拌2小时，加入H2O，用CH2CI2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己烷:Et0Ac=9:l纯化，得到3_2_3_氣_5_硝基苯基丙_2_基_5_二氣甲氧基苯基二氣甲横酸酯（120.Omg，88%，为无色液体。[0679]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.13t，lH，J=1.9Hz，7.99t，lH，J=1.9Hz，7.45t，IHJ=I.8Hz,7.08-7.10m,2H,7.04t,IHJ=1.9Hz,1.75s,6H[0680]bI-氯-3-硝基-5-2-3-丙-I-炔-I-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯的合成[0681]将3-2-3-氯-5-硝基苯基）丙-2-基）-5-三氟甲氧基）苯基三氟甲磺酸酯280.Omg，0.55mmol溶于无水DMF5.5mL中，在室温下加入1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔123·OyL，0·83mmoI，PdPPh3464·Omg，0·06mmoI，CuI21·Omg，0·IImmo1和DIPEA480.OyL，2.75mmol。将反应混合物在90°C下搅拌15小时，冷却至室温，加入H2O，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（硅胶，正己基:CH2Cl2=4:1纯化，得到1-氯-3-硝基-5-2-3-丙-1-炔-1-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯120·Omg，55%，为无色液体。[0682]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ8·08t，lH，J=1.9Hz,7.99t，lH，J=1.9Hz,7.46t，IHJ=I.8Hz,7.11-7.13m,2H,6.94s,lH,2.04s,3H,1.70s,6H[0683]c3-氯-5-2-3-丙-!-炔-!-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯胺的合成[0684]重复实施例Fg的合成步骤，不同之处在于使用丨-氯-3-硝基-5-2-3-丙-l-炔-1_基_5-二氣甲氧基苯基丙-2-基）苯（120.〇11^，0.321111]1〇1作为原料，得到3-氣-5-2-3-丙-1-块-1-基_5_二氣甲氧基苯基丙_2_基苯胺93.Omg，84%。[0685]LCMSESI+:368M+1[0686]dN-3-氯-5-2-3-丙-!-炔-!-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基ΐ-Ο-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0687]重复实施例的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-2-3-丙-丨-炔-丨-基-5-二氣甲氧基苯基丙_2_基苯胺55·0mg，0·15mmol作为原料，得到N-3-氯-5-2-3-丙-1-炔-1-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（23.5mg，33%。[0688]LCMSESI+:648M+1[0689]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ1〇·65S，1H，8·34S，1H，8·20S，1H，8.101,IHJ=8.8Hz,7.90s,lH,7.74d,1H,J=8.8Hz,7.50s,lH,7.19-7.22m,3H,7.07s,1H,2.73s,3H,2.03s,3H,1.85s,6H,1.65s,6H[0690]实施例88N-I-叔丁基-3-2-4-氯苯基丙-2-基-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0691]a4-4-氯苯基-4-甲基-3-氧代戊腈的合成[0692]将2-4-氯苯基-2-甲基丙酸（500·Omg，2·52mmol溶于THF10·OmL中，加入羰基二咪唑（490·Omg，3·02mmo1，并搅拌2小时。向反应混合物中加入通过将CH3CN0·2mL，8.3Immo1溶解于THF10.OmL中而制备的溶液，在-78°C下缓慢滴加1.6M的n-BuLi的THF溶液（4.7mL，7.56mmol，并搅拌1小时。将所得混合物在-78°C下搅拌2小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己基：CH2CI2=1:2纯化，得到4-4-氯苯基）-4-甲基-3-氧代戊腈（333·Omg，59%，为白色油状物。[0693]LCMSESI㈠：220M-I[0694]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.38d，2H，J=8.4Hz，7·19d，2H，J=8.8Hz，3.30s，2H,1.53s,6H[0695]b卜叔丁基-3-2-4-氯苯基丙-2-基-IH-吡唑-5-胺的合成[0696]将叔丁基肼氯化物463·Omg，3·72mmol溶于EtOHI·9mL中，加入NaOH119·Og，2.97mmol。向反应混合物中滴加4-4-氯苯基-4-甲基-3-氧代戊腈330.0mg，1.49mmol的EtOHI.OmL溶液。将反应混合物在80°C下搅拌12小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，正己烷:EtOAc=1:1纯化，得到1_叔丁基_3_2-4-氯苯基丙_2_基-IH-卩比卩坐_5_胺（130.0mg，30%，为白色固体。[0697]LCMSESI+:292M+1[0698]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.25d，2H，J=9.2Hz，7·19d，2H，J=8.8Hz，5.24s，1H,3.41s,2H,1.62s,9H,1.59s,6H[0699]cN-d-叔丁基-3-2-4-氯苯基丙-2-基-1H-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0700]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用1_叔丁基-3-2-4-氯苯基丙_2-基-IH-吡唑-5-胺（100·Omg，0·34mmol作为原料，得到N-1-叔丁基-3-2-4-氯苯基）丙-2-基）-IH-吡唑-5-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺78.Omg,40%〇[0701]LCMSESI+:572M+1[0702]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ1〇·35s，lH，8·27s，lH，8·26s，lH，8.101,IHJ=8.8Hz,7.76d,lH,J=8.8Hz,7.30-7.35m,4H,6.08s,1H,2.74s,3H,1.85s,6H,1.63s,6H,1.57s,9H.[0703]实施例89N-3-2-4-氯苯基）丙-2-基）-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0704]将N-卜叔丁基-3-2-4-氯苯基）丙-2-基-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（30.Omg，0.05mmol溶于甲酸4.OmL中。将反应混合物在80°C下搅拌12小时，减压浓缩，用饱和NaHCO3水溶液pH=9碱化，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液:0.1%甲酸的H2O溶液纯化，得到N-3-2-4-氯苯基）丙-2-基-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（17.Omg，67%，为白色固体。[0705]LCMSESI+:516M+1[0706]1H-NMR400MHz,DMSO-de:512.30s,lH,11.23s,lH,8.44s,lH,8.13s,lH,8.09d,lH,J=8.8Hz,7.74d,1H,J=8.8Hz,7.38d,2H,J=8.4Hz,7.29d,2H,J=8.4Hz,6.50s,lH,2.74s,3H,1.86s,6H,1.67s,6H[0707]实施例90和实施例91N-2-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺和N-4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0708]a4,6_二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺的合成[0709]将4，6-二氯异烟酸（3.Og，15.6mmol溶于无水CH2Cl2100.OmL中，并以催化剂量滴加COCl22.lmL，23.40mmol和无水DMF，然后在0°C搅拌1小时。将反应混合物减压干燥1小时，将残余物溶于无水CH2Cl2100.OmL中，并在O°C下加入N，O-二甲基羟胺（4.6g，46·80mmol和吡啶（7·5mL，93·60mmol。将反应混合物在0°C下搅拌1小时，加入H20,用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，正己烷:EtOAc=I:4纯化，得到的4,6_二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺3.5g，83%，为白色固体。[0710]LCMSESI+:235M+1[0711]1H-NMR400MHz,CDCl3:57.56brs,1H,7.44s,1H,3.80s,3H,3.36s,3H[0712]b4,6-二氯吡啶-2-基）（3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲酮的合成[0713]将1-溴-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯5.Og，18.45mmol溶于THF90.OmL中，在_78°C下滴加1.7M叔丁醇的戊烷（I1.4mL，19.30mmol溶液，并搅拌1小时。缓慢加入4，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺3.5g，14.88mmol的THF10.OmL溶液，并将反应混合物在0°C下搅拌2小时，加入H2O并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己基:CH2Cl2=I:10纯化，得到（4,6_二氯吡啶-2-基）（3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲酮2.4g，44%，为黄色固体。[0714]LCMSESI+:366M+1[0715]1H-NmrgoomHz1CDCI3:S8.00S，1H，7.63S，1H，7.61S，1H，7·59S，1H，7.01s,lH,3.89s,3H[0716]c2,4-二氯-6-二氯3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）甲基吡啶的合成[0717]重复实施例Ι-c的合成步骤，不同之处在于使用4,6_二氯吡啶-2-基）（3-甲氧基-5-二氣甲氧基苯基）甲酮2.4g，6.55mmol作为原料，得到2，4_二氯_6_二氯3-甲氧基-5_三氟甲氧基苯基）甲基吡啶2.1g，76%。[0718]LCMSESI+:420M+1[0719]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·76s，lH，7.37s，lH，7·13s，lH，7.06s，lH，6.77s,lH,3.84s,3H[0720]d2,4-二氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶的合成[0721]重复实施例Ι-d的合成步骤，不同之处在于使用2,4_二氯-6-二氯3-甲氧基-5-二氣甲氧基）苯基）甲基）卩比啶（2.Ig，4.98mmol作为原料，得到2，4_二氯_6_2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶（I.3g，69%，[0722]为灰白色油状物。[0723]LCMSESI+:380M+1[0724]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·19s，lH，6·94s，lH，6·73s，lH，6·70s，lH，6·62s,lH,3.79s,3H,1.69s,6H[0725]e2-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）吡啶-4-胺的合成和f合成4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶-2-胺的合成[0726]将2，4-二氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶50·Omg，[0727]0·13mmol，NaN317·Omg，0·26mmol，Cu2〇18.7mg，0.131mmol和L-腫氛酸19.5mg，0.17mmol溶于无水DMSOI.OmL中。将反应混合物在100°C下搅拌12小时，冷却至室温，加入H2O，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺娃J3父，正己烧:Et0Ac=9:1纯化，得到2-氯_6_2-3-甲氧基_5_二氣甲氧基）苯基）丙-2-基）吡啶-4-胺（14·Omg，30%和4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）丙-2-基卩比啶_2_胺4.Omg，8%，为灰白色油状物。[0728]eLCMSESI+:361M+1[0729]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ6·74s，lH，6·72s，lH，6·96s，lH，6.371,1H，J=1.2Hz,6.14d,lH,J=1.2Hz,4.13brs,2H,3.76s,3H,1.64s,6H[0730]fLCMSESI+:361M+1[0731]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S6.72s，lH,6.71s，lH,6.59s，lH,6.48s，lH,6.32s,lH,4.43brs,2H,3.77s,3H,1.62s,6H[0732]gN-2-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0733]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基啦啶-4-胺38.Omg，0.Ilmmol作为原料，得到N-2-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺20.0mg，30%，为白色固体。[0734]LCMSESI+:641M+1[0735]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ1〇·99s，lH，8·39s，lH，8·24s，lH，8.131,IHJ=8.8Hz,7.89s,lH,7.77d,IH,J=8.8Hz,7.56s,1H,6.84s,lH,6.83s,1H,6.77s,lH,3.79s,3H,2.75s,3H,1.86s,6H,1.68s,6H[0736]hN-4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0737]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基吡啶-2-胺20.Omg，0.06mmol作为原料，得到N-4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）吡啶-2-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（12.0mg，34%，为白色固体。[0738]LCMSESI+:641M+1[0739]IH-NMR400MHz,DMS0-d6:δΐΐ.16s,1H,8.64s,lH,8.19s,lH,8.11d,lHJ=8.8Hz,8.09d,lH,J=2.0Hz,7.77dd,IH,J=8.8,2.0Hz,7.20s,lH,6.86s,lH,6.79-6.81m,2H,3.78s,3H,2.76s,3H,1.86s,6H,1.74s,6H[0740]实施例92N-3-氯-5-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0741]a4-3-溴-5-氯苯氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶的合成[0742]将1-溴-3-氯-5-硝基苯200·Omg，0·42mmol溶于无水DMF2·ImL中，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-4-醇（66·0mg，0·42mmol和60wt%的NaH50·4mg，1·26mmol。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己烷:EtOAc=9:1纯化，得到4-3-溴-5-氯苯氧基-2,2,6,6_四甲基哌啶（160.0mg，54%，为灰白色油状物。[0743]LCMSESI+:346M+1[0744]4-^^40010^,0:13:37.098,111,6.938,111,6.818,111,4.60111,1¾,2·02-2·06m,2H，1·20-1·30m,14H[0745]b3-氯-5-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氧基苯胺的合成[0746]重复实施例91-e的合成步骤，不同之处在于使用4-3-溴-5-氯苯氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶（34.0mg，0.IOmmol作为原料，得到3-氯-5-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基）苯胺（l6.〇mg，58%。[0747]LCMSESI+:283M+1[0748]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ6·31S，1H，6.29S，1H，6.10S，1H，4.58m，lH，3.70brs,2H,2.03-2.05m,2H,1.18-1.23m,14H[0749]cN-3-氯-5-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氧基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0750]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基苯胺（16.0mg，0.06mmol作为原料，得到N-3-氯-5-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺9.Omg，28%，为白色固体。[0751]LCMSESI+:563M+1[0752]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ1〇·53s，lH，8·28s，lH，8·16s，lH，8.031,IHJ=8.8Hz,7.68dd,lH,J=8.8,2.0Hz,7.41s,lH,7.33s,lH,6.73s,lH,4.66-4.71m,lH,1.88dd,2H,J=12.4,4.0Hz,1.79s,6H,1.14s,6H,1.07-1.10m,2H,1.02s,6H[0753]实施例932-3-4-氯苯氧基-5-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成[0754]a卜4-氯苯氧基-3-甲氧基-5-硝基苯的合成[0755]重复实施例40-a的合成步骤，不同之处在于使用1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯500·Omg1·71mmol作为原料，得到1-4-氯苯氧基）-3-甲氧基-5-硝基苯（400·Omg，66%〇[0756]LCMSESI+:280M+1[0757]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.48t，lH，J=2.2Hz,7.37t，lH，J=2.1Hz，7.36d，2H,J=8.8Hz,7.00d,2H,J=8.9Hz,6.83t,IH,J=2.1Hz,3.87s,3H[0758]b3-4-氯苯氧基-5-硝基苯酚的合成[0759]重复实施例1-e的合成步骤，不同之处在于使用1-4-氯苯氧基-3-甲氧基-5-硝基苯396.Omg，1.42mmol作为原料，得到3-4-氯苯氧基-5-硝基苯酚307.Omg，82%。[0760]LCMSESI+:266M+1[0761]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ7·39t，lH，J=2.2Hz,7.35d，2H，J=8.9Hz,7.33t，lH,J=2.1Hz,6.98d,2H,J=8.9Hz,6.74t,IH,J=2.2Hz[0762]c2-3-4-氯苯氧基-5-硝基苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成[0763]将3-4-氯苯氧基-5-硝基苯酸297·Omg，1·IImmol溶于无水DMF10·OmL中，加入K2⑶3231.Omg，1.68mmol，在室温下搅拌10分钟，加入（2-溴乙基）氨基甲酸叔丁酯300.Omg，1.34mmol。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己烷：EtOAc=6:1纯化，得到（2-3-4-氯苯氧基）-5-硝基苯氧基）乙基）氨基甲酸叔丁酯435.0mg，95%。[0764]LCMSESI+:409M+l[0765]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.44t，lH，J=2.1Hz,7.37t，lH，J=2.1Hz，7.36d，2H,J=8.9Hz,6.98d,2H,J=8.9Hz,6.79t,IH,J=2.2Hz,4.90brs,lH,4.04t,2H,J=5.1Hz,3.51-3.55m,2H,1.43s,9H[0766]d2-3-氨基-5-4-氯苯氧基苯氧基乙基氨基甲酸叔丁酯的合成[0767]重复实施例Ι-g的合成方法，不同之处在于使用2-3-4-氯苯氧基-5-硝基苯氧基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（425.Omg，1.04mmol作为原料，得到（2-3-氨基-5-4-氯苯氧基苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯360.Omg，92%。[0768]LCMSESI+:379M+1[0769]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.28d，2H，J=8.9Hz，6.96d，2H，J=8.9Hz，5.98t，lH,J=2.0Hz,5.91-5.94m,2H,3.92t,2H,J=5.0Hz,3.73brs,2H,3.46-3.50m,2H,1.44s,9H[0770]e2-3-4-氯苯氧基-5-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成[0771]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用2-3-氨基-5-4-氯苯氧基苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯（211.Omg，0.56mmol作为原料，得到2-3-4-氯苯氧基-5-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基）苯氧基）乙基）氨基甲酸叔丁酯360.0mg，98%，为白色固体。[0772]LCMSESI+:682M+Na[0773]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ1〇.53brs,1H,8.33s,1H,8.19s,1H,8.08d,1H,J=8.7Hz,7.73d,lH,J=8.7Hz,7.47d,2H,J=8.7Hz,7.29s,lH,7.12d,2H,J=8.9Hz,7.02-7.04m，2H,6.44s，lH,3.94-3.97m，2H,3.28-3.32m，2H,2.73s，3H,1.85s,6H,1.38s,9H[0774]实施例94N-3-2-氨基乙氧基-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙―2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0775]将2-3-4-氯苯氧基-5-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯（187mg，0.28mmol溶于无水CH2CI23.0mL中，并在0°C下加入TFA220.OyL，2.84mmol。将反应混合物在室温下搅拌5小时，加入饱和NaHCO3，并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，CH2Cl2:MeOH=20:1纯化，得到N-3-2-氨基乙氧基-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺81.0mg，51%，为白色固体。[0776]LCMSESI+:559M+1[0777]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ1〇.54brs,1H,8.35s,1H,8.20s,1H,8.09d,1H,J=8.7Hz,7.74d,lH,J=8.7Hz,7.50d,2H,J=8.7Hz,7.32s,lH,7.12d,2H,J=8.9Hz,7.04s,lH,6.42s,lH,3.90-3.94t,2H,J=5.6Hz,2.87-2.90t,2H,J=5.6Hz,2.51s,3H,2.00brs,2H,1.85s,6H[0778]实施例95N-5-氯-2’，4’-二氟-[丨，！’-联苯]-3-基-5-甲基磺酰基）甲基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0779]a3’-氯-2，4-二氟-5’-硝基-I，Γ-联苯的合成[0780]将1-溴-3-氯-5-硝基苯（I.0g，4.23mmol，（2,4_二氟苯基）硼酸（0.7g，4·23mmol，PdPPh34490·Omg，0·42mmol和Na2CO31·4g，12·70mmol加入到DMEH2042.OmL，41vv的混合物中。将反应混合物在90°C下搅拌3小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=9:1纯化，得到3’-氯-2，4-二氟-5’-硝基-1，1’-联苯（1·Ig，96%，为白色固体。[0781]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ8·27s，lH，8·23s，lH，7.83s，lH,7.26-7·46ιή，1H,6.98-7.03m,2H[0782]b5-氯-2’，4’-二氟-Q，！’-联苯]-3-胺的合成[0783]重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用3’-氯-2，4-二氟-5’-硝基-I，Γ-联苯（1·Ig，4·08mmol作为原料，得到5-氯-2’，4’-二氟-[1，Γ-联苯]-3-胺（830·Omg，85%〇[0784]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ7·33-7·37Π1，1H,6.85-6.93m，3H，6·68Π1，2H，3·81brs,2H[0785]cN-5-氯-2’，4’-二氟-[1，Γ-联苯]-3-基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0786]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用5-氯-2’，4’_二氟-[1，1’_联苯]-3-胺40·Omg，0·17mmol作为原料，得到N-5-氯-2’，4’-二氟-[1，Γ-联苯]-3-基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺30.Smg，41%。[0787]LCMSESI+:492M+1[0788]1H-匪R400MHz,DMSO-I6:δ10.76s，lH,8.40s，lH,8.11d,IH,J=8·4Ηζ，8.06s，lH,8.00m，lH,7.91m，lH,7.66m，lH,7.54d，lH，J=8.4Hz,7.43m，lH，7.37m,lH,7.25m,lH,4.65s,2H,2.94s,3H[0789]实施例968-氯-6-4-氯苯氧基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基）（5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-基）甲酮的合成[0790]a6_溴-8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪的合成[0791]将2-氨基-4-溴-6-氯苯酸（100.0mg，0.45mmol，二溴乙烧0·lmL，1·12mmol以及K2CO3186·Omg，1·35mmol溶于无水DMF1·5mL中。将反应混合物在125°C下搅拌15小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=3:1纯化，得到6-溴-8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪70.Omg，63%，为白色固体。[0792]LCMSESI+:248M+1[0793]1H-MMR400MHz，DMS0-d6:S6.84s，lH，6.61s，lH，4.31-4.33m，2H，3.42-3.45m,2H,3.97brs,1H[0794]b8-氯-6-4-氯苯氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪的合成[0795]将6-溴-8-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪（60·0mg，0·24mmol，4_氯苯酸62mg，0.48mmol，CuI23.0mg，0.12mmol，N，N_二甲基甘氛酸（24.9mg，0.24mmol和CS2CO3236.Omg，0.72mmoI加入到无水I，4-二恶烷2.4mL中。将反应混合物在120°C下搅拌15小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，正己烷:EtOAc=9:1纯化，得到8-氯-6-4-氯苯氧基-3，4-二氢-2!1-苯并[13][1，4]恶嗪42.〇11^，42%。[0796]LCMSESI+:296M+1、[0797]38-氯-6-4-氯苯氧基-2,3-二氢-4!1-苯并[13][1，4]恶嗪-4-基）（5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-基）甲酮的合成[0798]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用8-氯-6-4-氯苯氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4]恶嘆（20.0mg，0.07mmol作为原料，得到8-氣-6-4-氣苯氧基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1，4]恶嗪-4-基）（5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-基）甲酮13.0mg，33%，为白色固体。[0799]LCMSESI+:576M+1[0800]1H-NMR400MHz,DMSO-de:58.20s,lH,8.07d,IH,J=8.6Hz,7.88s,lH,7.75d,lH,J=8.7Hz,7.02-7.09m,4H,6.79d,2H,J=8.3Hz,4.46-4.51m,2H,4.10-4.16m,2H,2.74s,3H,1.84s,6H[0801]实施例97N-3-氯-5-I-4-氯苯基环丙基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0802]a3-氯-5-硝基苯基）（4-氯苯基）甲酮的合成[0803]将3-氯-5-硝基苯甲酸（2.0g，9.92mmol和DMF0.lmL，0.99mmol溶于SOCl23.6mL，49.60mmo1中。将反应混合物在80°C下搅拌3小时，减压浓缩，得到3-氯-5-硝基苯甲酰氯。将残余物溶于氯苯20.OmL中，在0°C下加入AlCl34.Og，29.80mmo1，并在50°C下搅拌5小时。在0°C下加入H2O，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己基:DCM=4:1纯化，得到3-氯-5-硝基苯基）（4-氯苯基）甲酮2.8g，96%，为黄色固体。[0804]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ8·46Π1，1H，8·44m，lH，8·08Π1，1H，7.751,2H，J=8.5Hz,7.54d,2H,J=8.5Hz[0805]b1-氣-3-I-4-氣苯基）乙稀基-5-硝基苯的合成[0806]将溴（甲基三苯基正膦5·3g，19·IOmmol溶于THF25·OmL中，在0°C下滴加1·6M的n-BuLi的正己基（12.OmL，19.IOmmol溶液，并搅拌30分钟。将反应混合物在0°C下缓慢加入到3-氯-5-硝基苯基）（4-氯苯基）甲酮2.8g，9.56mmol的THF8.OmL溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，正己基:DCM=4:1纯化，得到1-氯-3-Ια-氯苯基）乙烯基-5-硝基苯1.8g，65%，为具颜色固体。[0807]1H-NmrgoomHz1CDCI3:δ8·18ΐΉ，1Η，8.07m，lH,7.61m，lH，7.36d，2H，J=8.4Hz,7.22d,2H,J=8.4Hz,5.63s,lH,5.60s,lH[0808]c丨-氯-3-2，2-二溴-卜4-氯苯基环丙基-5-硝基苯的合成[0809]将1-氯-3-1-4-氯苯基）乙烯基）-5-硝基苯（1·8g，6·19mmol，CHBr3735·OyL，8.42mmo1和苄基三乙基氯化铵254.Omg，I.IImmo1溶于I，2-二氯乙烷6.2mL中，并加入NaOH9.4g，235.Ommo1的H2O9.4mL溶液。将反应混合物在40°C下搅拌16小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己基:DCM=4:1纯化，得到1-氯-3-2,2-二溴-I-4-氯苯基环丙基-5-硝基苯2.2g，75%，为黄色油状物。[0810]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.22s，lH,8.11s，lH，7.79s，lH，7.44d，2H，J=8.4Hz,7.35d，2H，J=8.4Hz,2.50-2.55m，2H[0811]d3-氯-5-1-4-氯苯基环丙基苯胺的合成[0812]重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-3-2,2_二溴-1-4-氯苯基）环丙基_5_硝基苯2.2g，4.61mmol作为原料，得到3-氯_5_1-4-氯苯基环丙基苯胺1.2g，95%，为黄色油状物。[0813]LCMSESI+:278M+1[0814]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.24d，2H，J=8.4Hz，7·15d，2H，J=8.4Hz，6.56s，1H,6.50s，lH,6.35s，lH,3.66brs，2H,1.20-1.28m，4H[0815]eN-3-氯-5-I-4-氯苯基环丙基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0816]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-1-4-氯苯基环丙基苯胺46.7mg，0.17mmol作为原料，得到N-3-氯-5-1-4-氯苯基环丙基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺44.Img，47%。[0817]LCMSESI+:558M+1[0818]1H-NMR400MHz,DMSO-de:510.64s,lH,8.34s,1H,8.20s,lH,8.10d,IHJ=8.7Hz,7.84m,lH,7.74dd,IH,J=8.7,1,8Hz,7.54m,lH,7.38d,2H,J=8.6Hz,7.29d,2H,J=8.6Hz,7.02m,lH,2.73s,3H,1.85s,6H,1.30-1.32m,4H[0819]实施例98N-3-氯-5-2，4-二氟苯基）（甲基氨基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0820]aN-3-氯-5-硝基苯基-2，4-二氟苯胺的合成[0821]将1-溴-3-氯-5-硝基苯（100.0mg，0.42mmol，2,4_二氟苯胺（35.6yL，0.35mmol，Pd2dba3·CHCl318.3mg，0.02mmol，BINAP21.9mg，0.04mmol以及NaOt-Bu47.5mg，0.49mmol加入到无水甲苯3.5mL中。使反应混合物在150W的微波炉中以110°C反应30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烧:Et0Ac=9:1纯化，得到N-3-氯-5-硝基苯基-2，4-二氟苯胺76.6mg，76%，为黄色固体。[0822]LCMSESI+:285M+1[0823]1H-匪R400MHz，CDC13:S7.68s，lH，7.58s，lH,7.31m，lH,7.11s，lH，6.91-7.00m,2H,5.79s,lH[0824]bN-3-氯-5-硝基苯基-2，4-二氟-N-甲基苯胺的合成[0825]将N-3-氯-5-硝基苯基）-2，4-二氟苯胺（167·Img，0·59mmo1溶于DMF6·OmL中，在0°C下加入60wt%的NaH35·2mg，0·88mmo1和CH3I73·IyL，1·17mmo1。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入H2O,并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=9:1纯化，得到N-3-氯-5-硝基苯基-2，4-二氟-N-甲基苯胺（172.4mg，98%，为黄色固体。[0826]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ7·58s，lH，7·34s，lH，7·27ιή，1H,6.97-7·02ιή，2H,6.82s,lH,3.31s,3H[0827]c5-氯-Ni-2,4-二氟苯基-Ni-甲基苯-!，3-二胺的合成[0828]重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用N-3-氯-5-硝基苯基-2,4-二氟-N-甲基苯胺（172.4mg，0.58mmol作为原料，得到5-氣-N1-2,4-二氣苯基-N1-甲基苯-l，3-二胺（148.4mg，96%，为红色油状物。[0829]1H-匪R400MHz,CDCl3:δ7·22ιή，1H,6.87-6·94ιή，2H，6·14s，lH，6·06s，1H，5·79s，1H，3·60brs，2H，3·18s，3H[0830]dN-3-氯-5-2，4-二氟苯基）（甲基）氨基）苯基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0831]重复实施例Ι-h的合成步骤，不同的是用5-氯-N1-2，4-二氟苯基-N1-甲基苯-1，3-二胺（35.6mg，0.13mmol作为原料，得到N-3-氯_5_2，4-二氣苯基）（甲基氨基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺57.2mg，79%，为白色固体。[0832]LCMSESI+:549M+1[0833]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:S10.45S，1H,8.31S，1H，8.19S，1H，8.08d，lH，J=8.7Hz,7.73m，lH,7.41-7.53m，3H,7.21m，lH,6.93s，lH,6.48s，lH,3.23s,3H,2.72s,3H,1.84s,6H[0834]通过实施例98的合成路线合成实施例99和实施例100的化合物，这些化合物的数据列出如下。[0835]表6[0836][0837]实施例101N-2-氯-6-4-氯环己-3-烯-1-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0838]a4-氨基-6-氯吡啶-2-醇的合成[0839]将2，6-二氯吡啶-4-胺（1·Og，6·13mmol溶于叔丁醇（30·7mL中，并加入KOH516.0mg，9.20mmol。将反应混合物在150°C下搅拌15小时，加入H2〇,并用EtOAc萃取。水层用INHCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，MeOH:EtOAc=1:10纯化，得到4-氨基-6-氯吡啶-2-醇（120.Omg，14%，为灰白色固体。[0840]LCMSESI+:145M+1[0841]b4-氯环己-3-烯-1-基苯甲酸酯的合成[0842]将4-氧代环己基苯甲酸酯（I.Ig，4.76mmol溶于甲苯55.OmL中，并在-40°C下加入PCl51.3g，6.05mmol。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=I:4纯化，得到4-氯环己-3-烯-1-基苯甲酸酯850.Omg，65%，为白色油状物。[0843]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S8.03d，2H，J=8.0Hz，7.57t，lH，J=7.6Hz，7.44t，2H，J=7.6Hz，5.76m，lH,5.31m，lH,2.34-2.61m，4H，2.05-2.10m，2H[0844]c4-氯环己-3-烯-丨-醇的合成[0845]将4_氣环己_3_稀-1-基苯甲酸酯400.0mg，1.69mmol溶于MeOH8.4mL中，在0°C下加入0.5M的NaOMe的MeOH溶液（3.8mL，1.86mmol。将反应混合物搅拌2小时，加入NaHS〇4和NaH2PO4缓冲溶液，用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃胶，正己烷:EtOAc=1:1纯化，得到4-氯环己-3-烯-1-醇90.Omg，40%，为灰白色油状物。[0846]1H-匪R400MHz，CDC13:δ5·69πι，1Η,4.01m，lH，2.4卜2.45m，3H，2.14m，1H,1.82-1.92m,2H[0847]d2-氯-6-4-氯环己-3-烯-1-基氧基吡啶-4-胺的合成[0848]将4-氨基-6-氯吡啶-2-醇（80.Omg，〇.55mmol溶于THF2.OmL中，加入2-4-氯代环己-3-烯-1-醇（81·Omg，0·61mmol，2·2M的DEAD的甲苯溶液（377·OyL，0·83mmol和PPh3189.0mg，0.72mmol。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱娃Jj父，正己烧:EtOAc=I:2纯化，得到2_氣_6_4_氣环己_3_稀-1-基氧基卩比啶_4_胺51.Omg，36%，为黄色油状物。[0849]LCMSESI+:259M+1[0850]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ6·21s，lH，5.82s，lH，5.72m，lH，5.27m，lH，4.14s,2H,2.43-2.51m,4H,1.98-2.02m,2H[0851]eN-2-氯-6-4-氯环己-3-烯-I-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0852]重复实施例67-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-4-氯环己-3-烯-1-基）氧基卩比啶-4-胺40.0mg，0.15mmol作为原料，得到N-2-氯-6-4-氯环己-3-稀-1-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺35.Omg，42%。[0853]LCMSESI+:539M+1[0854]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ1〇·96S，1H，8·40S，1H，8·26S，1H，8.131,IHJ=8.8Hz,7.78d,lH,J=8.8Hz,7.46s,1H,7.24s,1H,5.81m,lH,5.21m,lH,2.75s,3H,2.43-2.68m,4H,2.01-2.03m,2H[0855]实施例102N-2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0856]a八氢吲哚啉-7-醇的合成[0857]将六氢吲哚嗪-7IH-酮220.Omg，1.58mmol溶于THF12.5ml中，在室温下向其中加入I.OM的LiAlH4的THF3.95ml，3.95mmol溶液。将混合物在80°C下搅拌30分钟，并在0°：下加入水。将所得反应混合物通过硅藻土过滤并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到八氢吲哚啉-7-醇220.Omg，99%，为无色液体。[0858]LCMSESI+:142M+1[0859]1H-NMR400MHz，DMSO-I6:δ4·63-4·64m，1H，2·86-2·93m，2H，1·86-1·97m，3H,1.56-1.79m，5H,1.25-1.40m，2H,0.98-1.07m，lH[0860]b2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基吡啶-4-胺的合成[0861]将八氢吲哚啉-7-醇（200·Omg，1·42mmol和2，6-二氯吡啶-4-胺（462·Omg，2.83mmol溶于环丁讽7.Oml中，在室温下加入60wt%的NaH113.Omg，2.83mmol。将混合物在160°C下搅拌1小时，用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液:0.1%甲酸的H2O溶液），得到2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基吡啶-4-胺200.Omg，52%，为无色液体。[0862]LCMSESI+:268M+1[0863]1H-匪R400MHz,DMSO-I6:δ6·28s，2H，6·18d，lH，J=1·6Ηζ,5.74-5·76ιή，1H,4.72-4.80m，lH,2.89-3.01m，2H，2.12-2.16m，lH,1.86-2.06m，4H,1.62-1.83m，3H,1.47-1.56m，lH,1.27-1.37m，lH,1.15-1.27m，lH[0864]cN-2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0865]重复实施例62-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基吡啶-4-胺50.Omg，0.19mmol作为原料，得到N-2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（II.Img，10%。[0866]LCMSESI+:548M+1[0867]1H-匪R400MHz，DMSO-I6:δ10.95s，lH，8.40s，lH，8.261,IH，J=1·6Ηζ，8.12-8.16m,lH,7.78dd,1H,J=8.8,1.6Hz,7.45d,1H,J=1.6Hz,7.20d,lH,J=1.2Hz,4.88-4.94m,lH,2.94-3.08m,2H,2.75s,3H,2.22-2.26m,1H,1.95-1.96m，4H,1.79-1.90m,6H,1.60-1.76m,3H,1.23-1.42m,3H[0868]实施例103N-3-氯-5-4-氯苯氧基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲脒-2，2，2-三氟乙酸盐的合成[0869]a5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0870]将5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酸（I11·Omg，0·37mmo1溶于CH2Cl23.6mL中，滴加COCl250.8mg，0.40mmol和DMFcat.。将反应混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-碳酰氯。将残余物溶于1，4_二恶烷3.7mL中，并滴加2N的NH3的MeOH1.8mL溶液。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，减压浓缩。残余物通过反相色谱C18-硅胶，CH3CN=H2O纯化，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（110.Omg，定量）。[0871]LCMSESI+:298M+1[0872]1H-NMR400MHz,DMSO-de:58.26brs,lH,8.11d,IHJ=1.7Hz,8.08s,lH,8.04d,lH,J=8.7Hz,7.70dd,IH,J=8.7,2.0Hz,7.66brs,lH,2.71s,3H,1.83s,6H[0873]b5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-碳亚氨酸乙酯的合成[0874]将5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并旧噻吩-2-甲酰胺85.01^，0.29臟〇1溶于CH2Cl26·OmL中，滴加1·OM的三乙氧基四氟硼酸盐的CH2Cl2溶液（109·OmL，0·57mmol。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱胺硅胶，CH2Cl2:MeOH=9:1纯化，得到5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-碳亚氨酸乙酯63.9mg，69%。[0875]LCMSESI+:326M+1[0876]1H-NMR400MHz,DMSO-de：59.15s,1H,8.17s,lH,8.12d,IHJ=I,5Hz,8.03d,lH,J=8.7Hz,7.70dd,lH,J=8.9,1.8Hz,4.27q,2H,J=7.1Hz,2.72s,3H,1.83s,6H,1.33t,3H,J=7.1Hz[0877]cN-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩_2-甲脒-2，2，2-三氟乙酸盐的合成[0878]将5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-碳亚氨酸乙酯（63·9mg，0.20mmol和3-氯-5-4-氯苯氧基苯胺59.9mg，0.24mmol溶于DMF0.4mL中，滴加三乙胺（I9.9mg，0.20mmo1。将反应混合物在60°C下搅拌16小时，然后在100°C下搅拌16小时。反应混合物通过反相柱色谱C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液:0.1%甲酸的H2O溶液纯化，得到N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲脒-2,2,2_三氟乙酸盐2.4mg，2%为白色固体。[0879]LCMSESI+：533M+1,Freeform[0880]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δΐΐ.79brs,2H,8.31s,lH,8.26s,lH,8.18d,lH,J=7.3Hz,7.80d,lH,J=8.6Hz,7.49d,2H,J=7.7Hz,7.26brs,lH,7.18d,2H,J=8.4Hz,7.14brs,1H,6.96brs,1H,2.75s,3H,1.86s,6H[0881]实施例104N-2-氯-6-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0882]a2-氯-6-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基吡啶-4-胺的合成[0883]将2，6-二氯吡啶-4-胺（50·Omg，0·31mmol和八氢吡咯并[I，2-a]吡嗪（77·6mg，0.61mmol溶于环丁砜0.5mL中，然后在150°C下加热过夜。再次加入八氢啦略并[I，2-a]P比嗪（100.Omg，0.80mmo1。将反应混合物在150°C下再搅拌1天，然后冷却至室温，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱硅胶，CH2Cl2:MeOH=7:1纯化，得到2-氯-6-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基吡啶-4_胺66.Omg，85%，为浅黄色无定形物。[0884]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S6.00s，lH,5.71s，lH4.31d，lH，J=11.9Hz，4.07d，lH，J=12.2Hz，4.02s，2H，3.11-3.15m，2H,2.94-3.01m，lH,2.57-2.63m，lH，2.28-2.31m，lH,2.15-2.19m，lH,2.03-2.08m，2H,1.77-1.83m，2H，1.47-1.50111，1H[0885]bN-2-氯-6-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0886]重复实施例62-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-六氢吡咯并[I，2_a]吡嗪-2IH-基吡啶-4-胺62·Omg，0·25mmol，得到N-2-氯-6-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（28.4mg，22%〇[0887]LCMSESI+:533M+1[0888]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ1〇·73S，1H,8.39S，1H,8.22m，lH，8.121,IHJ=8·7Ηζ,7.76dd，lH，J=8.7,1·8Ηζ,7.22s，lH,7.13s，lH,4.23d，lH，J=Il.1Hz，4.08d，lH，J=12.4Hz,3.00-3.09m，2H,2.87-2.94m，lH，2.74s，3H,2.55-2.60m，1H,2.03-2.16m，2H,1.86-1.97m，8H,1.66-1.76m，2H,1.33-1.43m，lH[0889]通过实施例104的合成路线合成实施例105和实施例108的化合物，这些化合物的数据列出如下。[0890]表7[0891][0892][0893]实施例109N-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0894]a4-溴-2，6_二氯吡啶1-氧化物的合成[0895]将4-溴-2，6-二氯吡啶（5·Og，22·Mmmol溶于TFA23·8ml，309·OOmmol中，并在室温下加入H2O24.8ml，55.IOmmol。将混合物在100°C搅拌下回流14小时，然后冷却至室温并过滤。滤液用EtOAc萃取。有机萃取液用IN的NaOH洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到4-溴-2，6-二氯吡啶1-氧化物2.7g，49%，为黄色固体。[0896]LCMSESI+:244M+1[0897]1H-NMR400MHz,CDCl3:δ7.61s，2H[0898]b4-溴-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-1-氧化物的合成[0899]将4-溴-2，6-二氯吡啶1-氧化物（112.Omg，0.46mmol溶于DMF4.Oml中，在室温下加入5_甲基噻卩坐_2_醇（53.0mg，0.46mmol和CS2CO3300.0mg，0.92mmol。将混合物在40°C下搅拌2小时。反应混合物通过反相柱色谱C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液:0.1%甲酸的H2O溶液纯化，得到4-溴-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-1-氧化物50.Omg，33%，为黄色固体。[0900]LCMSESI+:321M+1[0901]1H-Mffi400MHz，CDCl3:S7.72d，lH，J=2.8Hz，7.67d，lH，J=2.8Hz，6.77-6.78m,lH,2.02d,3HJ=I,6Hz[0902]c2-4-溴-6-氯吡啶-2-基氧基-5-甲基噻唑的合成[0903]将4-溴-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基）吡啶-1-氧化物40.0mg，0·12mmol溶于CHCl31.2ml中，在0°C下加入PCl333.Oul，0.37mmol。将混合物在室温下搅拌6小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用IN的NaOH和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到2-4-溴-6-氯吡啶-2-基氧基-5-甲基噻唑35.Omg，92%，为乳白色固体。[0904]LCMSESI+:305M+1[0905]1H-NMR400MHz,CDCl3:δ8.48s，1H，7.40s，1H，7.37s，1H，2.21s，3H[0906]d2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-4-胺的合成[0907]将2-4-溴-6-氯吡啶-2-基）氧基）-5-甲基噻唑（30.0mg，0.IOmmol溶于DMSOI.Oml中，在室温下加入Cu2〇16.9mg，0·12mmol和叠氮化钠（12.8mg，0.20mmol。将混合物在100°C下搅拌1小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2S〇4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱C18-硅胶，0.1%甲酸的CH3CN溶液:0.1%甲酸的H2O溶液），得到2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-4-胺4.Omg，16%，为灰白色固体。[0908]LCMSESI+:242M+1[0909]1H-NmrgooMHz1CDCI3:S7.48d，lH，J=1.6Hz，7.38d，lH，J=1.2Hz，6.42d，IHJ=I.6Hz,6.44brs,2H,2.18d,3HJ=I,2Hz[0910]eN-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成[0911]重复实施例62-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-4-胺4·Omg，0·02mmol，得到N-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺（I.Img，13%，为白色固体。[0912]LCMSESI+:522M+1[0913]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δΐΐ.33brs,1H,8.49s,2H,8.24s,lH,8.12d,lH,J=8.8Hz,8.00d,lH,J=1.2Hz,7.77dd,IH,J=8.8,1.6Hz,7.48d,IHJ=1.2Hz,2.74s,3H,2.22d,3H,J=0.8Hz,1.86s,6H[0914]通过实施例109的合成路线合成实施例110和实施例121的化合物，这些化合物的数据列出如下。[0915]表8[0917][0918]实验实施例[0919]对于上述实施例中制备的化合物，进行如下所示的实验。[0920]实验实施例1对STAT3和STATl活性的抑制实验-通过报道基因测定[0921]1-1抑制STAT3活性的实验[0922]将含有稳定操作的STAT3启动子的人前列腺癌细胞系（LNCaP稳定细胞系；质粒pSTAT3-TA-luc在含有10%胎牛血清（FBS目录号SH30396，ThermoScientific和150μgmLG-418溶液（目录号04727894001，1?〇^6的1^]\01640培养基（目录号1875，1^Technologies中培养。使用LNCaP稳定细胞系的报告基因测定是在含有3%DCC-FBS，不含G-418溶液的RPMI1640培养基中进行的。将LNCaP稳定细胞接种在两2个白色96孔板中，每个孔中具有30,000个细胞5^。将细胞在37°：，5%02下培养24小时，然后用实施例中列出的化合物处理，所述化合物以不同浓度稀释。随后，将IL-6加入到每个孔中，终浓度为10ngmL。用化合物和IL-6处理完成后，细胞在37°C，5%C02下培养24小时。在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。[0923]分别用两个板中的一个进行荧光素酶测定和细胞存活测定。对于荧光素酶测定，除去96孔板中的液体培养基，然后向每个孔中加入20yL被动细胞裂解缓冲液。摇动板30分钟后，使用荧光素酶测定系统（目录号E1501，Promega，在PHERAstar™酶标仪（BMGLABTECH中测量各孔的荧光素酶活性。对于细胞存活测定，将96孔板置于室温下30分钟，加入20yL孔的CelITiter-Glo溶液（目录号G7573，Promega，摇动10分钟以测定实施例中列出的化合物导致的细胞毒性，使用PHERAstar™酶标仪BMGLABTECH。不经0.1%DMS0和刺激的孔被用作阴性对照，经受0.1%DMS0和刺激的孔作为阳性对照。[0924]1-2抑制STATl活性的实验[0925]将含有稳定操作的STATl启动子的人骨肉瘤细胞系（U20S稳定细胞系；pGL4-STATl-TA-luc在含有10%FBS目录号SH30396，ThermoScientific和1000ygmLG418溶液（目录号04727894001，Roche的McCoy5’A培养基（目录号16600，LifeTechnologies中培养。使用U20S稳定细胞系的报告基因测定在含有10%FBS，不含G-418溶液的McCoy5’A培养基中进行。将U20S稳定细胞接种在两2个白色96孔板中，每个孔中具有25，000个细胞50yL。将细胞在37°C，5%CO2下培养24小时，然后用实施例中列出的化合物处理，所述化合物以不同浓度稀释。随后，将IFN-γ加入每个孔中，终浓度为50ngmL。用化合物和IFN-γ处理完成后，细胞在37°C，5%C02下培养8小时。在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。[0926]分别用两个板中的一个进行荧光素酶测定和细胞存活测定。对于荧光素酶测定，除去96孔板中的液体培养基，然后向每个孔中加入20yL被动细胞裂解缓冲液。摇动板30分钟后，使用荧光素酶测定系统（目录号E1501，Promega，在PHERAstar™酶标仪（BMGLABTECH中测量各孔的荧光素酶活性。对于细胞存活测定，将96孔板置于室温下30分钟，加入20yL孔的CelITiter-Glo溶液（目录号G7573，Promega，摇动10分钟以测定实施例中列出的化合物导致的细胞毒性，使用PHERAstar™酶标仪BMGLABTECH。不经0.1%DMS0和刺激的孔被用作阴性对照，经受0.1%DMS0和刺激的孔作为阳性对照。[0927]对实施例中列出的化合物对STAT3和STAT1的二聚化的抑制作用的评价结果示于如下表9中，其是通过STAT3和STATl报告基因测定法得到的。[0928]表9[0931][0932]如表9所示，本发明的化合物对STAT3蛋白的活性表现出优异的抑制作用，但对STATl蛋白的活性几乎没有抑制作用。[0933]实验实施例2细胞生长抑制试验[0934]本发明化合物对癌细胞生长的抑制作用的评价如下所示。包括前列腺癌细胞系LNCaP，DU-145，胃癌细胞系NCI-N87和乳腺癌细胞系MDA-MB-468的癌细胞系在各供应商提供的方案下培养。当用药物处理时，前列腺癌细胞系LNCaP使用补充有lOngmLIL-6的培养基。实验中使用的每种类型的细胞通过Tali™Image-basedCytometerLifeTechnologies准确计数，在96孔板中进行亚细胞培养。在96孔板中，DU-145为3000细胞孔;NCI-N87为5000细胞孔;LNCaP和MDA-MB-468为10，000细胞孔，细胞用不同浓度稀释的实施例中列出的化合物处理。化合物处理完成后，LNCaP、DU-145、NCI-N87细胞在37°C，5%CO2下培养96小时，MDA-MB-468细胞在37°C，空气中培养96小时。随后，在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。然后，将96孔板放置在室温下30分钟，加入20yL孔的CelITiter-Glo溶液（目录号G7573，Promega，摇动10分钟，然后使用PHERAstar™酶标仪BMGLABTECH根据供应商的通用光度计方案进行测量。仅加入培养液不含细胞的孔用作阴性对照，含有0.1%DMS0代替实施例中列出的化合物的培养液的孔作为阳性对照。[0935]实施例中制备的化合物对癌细胞生长的抑制作用的结果示于下表10〜13中。[0936]表1〇[0937][0938]表11[0939][0940]表12[0941][0942][0943]表13[0944][0945]如表10〜13所示，本发明的化合物对各种癌细胞的生长表现出优异的抑制作用。

权利要求：1.一种化合物，所述化合物选自由式（I表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：其中Xi、X2、X3和X4中的一者是-C-Rx=，其他各取代基独立地为-C-RX’）=或-N=;Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH=或-N=;Ls是-C-Rs’）（-Rs”）_或-N-Rs’）-;1^是-6烷基、齒代烷基、烷氧基-C1^6烷基、烷基羧基-C1^6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基Ci-6烧基或5-至10-元杂环基，或Rs与Rs’连接形成链；Rs’和Rs”各自独立地为氢、卤素、Ck烷基、氨基甲酰基Ck烷基、Ck烷基氨基^-6烷基或二-6烷基氨基-6烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，或者Rs’与Rs连接形成链；Rx’各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、Cl-6烧氧基、卤代Cl-6烧氧基，或Cl-6烧基磺酰基；A和B各自独立地为单环或双环饱和或不饱和的C3-1Q碳环或5-至12-元杂环；Rc是=0、=NH、=N-Ci—6烧基），或=N-〇H;Rn是氢或Cm烷基，或Rn与Ra连接形成链；Lb是-[C-Rl_Rl，）]m_、_[C-Rl_Rl，）]n_0_、_0_、_NH-、-NCi-6烧基）_、_S=02_、_C=0-或-C=CH2-，其中m为0至3的整数，n为I至3的整数，Rl和Rl’各自独立地为氢、羟基、卤素或-6烷基，或者Rl和Rl’连接在一起形成链；Ra是氢、卤素、氰基、烷基、卤代C^6烷基、氰基烷基、Ck烷基羰基、烷氧基、卤代^-6烷氧基、氰基Cp6烷氧基、Cp6烷基氨基、二Cp6烷基氨基、Cp6烷硫基、Cp6烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C2-S炔基、C^6烷氧基羰基氨基-C1^6烷氧基、氨基烷氧基或3-至6-元杂环基，或Ra与Rn连接以形成链；Rb是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、-6烷基氨基、-6烷基、齒代Cl-6烧基、氛基Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、齒代Cl-6烧氧基、氛基Cl-6烧氧基、C3-8环烧基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、烷基氨基-Ck烷氧基、二C^6烷基氨基-Cp6烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-Cp6烷氧基、烷硫基、Cp6烷基亚磺酰基、Cr6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-Ck烷基、5-至10-元杂环基_-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；P为0〜4的整数，当p为2以上时，Ra部分彼此相同或不同；q为0〜4的整数，当q为2以上时，Rb部分彼此相同或不同；以及每个所述链都独立地是饱和或不饱和C2-K烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-〇-、-NH-、_N=、-S-、_S=0-和-S=02-的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：齒素、Cl-6烧基和Cl-6烧氧基；以及所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-〇-、-NH-、-N=、-S-、-S=0-和-S=02_。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X2和X3中的一者是-C-Rx=，另一者是-C-Rx’）=或-N=;Xl和X4各自独立地为-C-Rx’）=或-N=;Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH=;以及RX和RX’与权利要求1中限定的相同。3.根据权利要求2的组合物，其中，Ls是-C-Rs’）（-Rs”）_或-N-Rs’）-;1^是—6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或5-至6-元杂环基，或Rs与Rs’连接形成链；Rs’和Rs”各自独立地为氢、齒素、Ch烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，或者Rs’与Rs连接形成链；Rx’各自独立地为氢或卤素；以及每个所述链都独立地是饱和或不饱和C2-7烃链，所述链中不含有或含有至少一个选自〇、N和S的杂原子。4.根据权利要求3的组合物，其中，A是苯或含有1至3个氮原子的5-至10-元杂芳基；B是单环或双环的饱和或不饱和的C6-iq碳环或5-至10-元杂环；Lb是-[C-Rl_Rl’）]m_、_0_、_NH_或-NCi—6烧基_，其中m是0或I，Rl和Rl’各自独立地为氢、羟基、齒素或C1-6烧基，或者Rl和Rl’连接在一起形成C2-5亚烷基；Ra是卤素、-6烷氧基羰基氨基-Cm烷氧基、氨基-6烷氧基或3-至6-元杂环基；Rb是齒素、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、齒代Cl-6烧氧基、C2-6稀基氧基、C2-6块基氧基、Cl-6烧氧基羰基、C3-1Q碳环基氧基或3-至10-元杂环基-Ch烷氧基；以及所述杂芳基、杂环和杂环基部分各自独立地含有1-3个杂原子，所述杂原子选自0、N和So5.根据权利要求1所述的化合物，其中，Xi和X4是-CH=;X2是-C-Rx=;X3是-N=或-C-Rx，）Y是-C=;Z是_S_;1^是-6烷基、齒代Cp6烷基、Cp6烷氧基-Cp6烷基、Cp6烷基羧基-Cp6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基Ci-6烧基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基，所述杂原子选自O、N和S;Rx’为氢、卤素、硝基、氨基、Cl-6烧氧基、卤代Cl-6烧氧基，或Cl-6烧基磺酰基；Re是=0;Rn是氛。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，Χι、Χ3和X4是-CH=;X2是-C-Rx=;Y是-C=;Z是_S_;Xs是=0或=NH;1^是-6烷基、齒代烷基、烷氧基-C^6烷基、烷基羧基-C^6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基Ci-6烧基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基，所述杂原子选自0、N和S;Rs’和Rs”各自独立地为氢、卤素、-6烷基、氨基甲酰基-Cp6烷基、Ck烷基氨基-Cp6烷基或二Cp6烷基氨基-Cp6烷基，或者Rs’和Rs”连接在一起形成链，其中，所述链是饱和或不饱和C2-1烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-0-、-NH-、-N=、-S-、-S=0m-S=〇2-的杂基团，并且是未取代的或被选自由卤素Xh烷基和烷氧基组成的组的至少一者取代：；Re是=0;Rn是氛。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，Χι、Χ3和X4是-CH=;X2是-C-Rx=;Y是-C=;Z是_S_;Rx与权利要求1中限定的相同；Re是=0;以及Rn是氛。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，Χι、Χ2和X4是-CH=;X3是-C-Rx=;Y是-C=;Z是-S-或-NH-;Xs是=0;Ls是-C-Qfe_CH3_;Rs是甲基；Rc是=0;以及Rn是氛。9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：1N-3-氯-5-2-3-乙氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；2N-3-氯-5-2-3-丙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3N-3-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4N-3-溴_5_2-3-1，1，2,2_四氣乙氧基_5_二氣甲氧基苯基丙_2_基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；5N-3-氯_5_2-3-1，1，2,2_四氣乙氧基_5_二氣甲氧基苯基丙_2_基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；6N-3-甲氧基-5-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；7N-3-氯-5-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；8N-3-氯-5-2-3-2-吗啉代乙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；9N-3-溴-5-2-3-异丙氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；10N-3-2-3-丁-2-炔-1-氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基-5-氯苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；11N-3-氯-5-2-3-异丁氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；12N-3_氣_5_2_3_2，2，2_二氣乙氧基_5_二氣甲氧基苯基丙_2_基苯基_5_2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；13N-3_氣_5_2_3_2，2_二氣乙氧基_5_二氣甲氧基）苯基丙_2_基）苯基_5_2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；14N-3-2-3-稀丙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基-5-氯苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；15N-3-氯-5-2-3-环丙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；16N-3-氯-5-2-3-异丙氧基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；17N-3-氯-5-2-4-甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；18N-3-氯-5-2-4-氟苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；19N-3-氯-5-2-4-氟苯基丙-2-基苯基-6-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；20N-3-溴-5-2-4-氟苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；21N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；22N-3-氯_5_2-4-氯苯基丙-2-基苯基_5_2-甲基横酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；236-氯-N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；24N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；25N-3-氯-5-2-4-氯苯基）丙-2-基）苯基-5-氟（甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；26N-3-氯-5-2-4-氯苯基）丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；27N-3-氯-5-2-5-氯噻吩-2-基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；28N-3-氯-5-2-5-异丙基噻吩-2-基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；29N-3-氯-5-2-5-甲氧基噻吩-2-基）丙-2-基）苯基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；30N-3-氯-5-2-2-甲氧基噻吩-3-基）丙-2-基）苯基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；31N-3-氯-5-2-1-甲基-IH-吡咯-2-基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；32N-3-氯-5-2-4-甲基噻吩-2-基）丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；33N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-1-甲基磺酰基环丙基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；34N-3-氯-5-2-4-氯苯基丙-2-基苯基-5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；35N-3-氯-5-2-4-氯苯基）丙-2-基）苯基-6-2-甲基磺酰基）丙-2-基-IH-吲噪_2_甲酰胺；36N-3-氯-5-2-4-氯苯基）丙-2-基苯基-5-S-甲基亚氨基亚氨基）甲基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；37N-3-氯-5-4-三氟甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；38N-3-氯-5-4-三氟甲基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；39N-3-溴-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；40N-3-氯-5-4-氯苯氧基）苯基）-6-2-甲基磺酰基）丙-2-基-IH-吲哚-2-甲酰胺；41N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；42N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-三氟甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；43N-3-氯-5-4-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；44N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-6-氟-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；456-氯-N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；46N-3-4-氯苯氧基-5-甲氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；47N-3-氯-5-3-氯-5-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；48N-3-氯-5-3-三氟甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；49N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；50N-3-氯-5-4-氯苯氧基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；51N-3-氯-5-3-氯-4-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；52N-3-氯-5-3，4-二氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；53N-3-氯-5-3-氟-5-甲氧基苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；54N-3-氯-5-4-氯-3-氟苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；55N-3-氯-5-2-3-氯-5-甲氧基苯基）丙-2-基）苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；56N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-4-甲基磺酰基）四氢-2H-吡喃-4-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；57N-3-氯_5_4-氯苯氧基苯基_5_2-2-甲氧基乙基横酰基丙_2_基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；58N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-6-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；59N-3-氮杂环丁烷-1-基-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；60N-3-氯-5-6-氯吡啶-3-基氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；61N-3-氯-5-5-氯吡啶-2-基氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；62N-2-氯-6-3，5-二氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；63N-6-氯-4-4-氯苯氧基吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；64N-2-氯-6-4-氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；65N-2-氯-6-6-氯吡啶-3-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；66N-4-氯-6-4-氯苯氧基吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；67N-2-氯-6-4-三氟甲基苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；68N-2-氯-6-4-氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；69N-2-溴-6-4-氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；70N-2-氯-6-3-氯-5-甲氧基苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；71N-2-氯-6-3-氯-4-氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；72N-2-氯-6-4-氯-3-氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；73N-2-氯-6-4-氯苯氧基）吡啶-4-基-5-1，1-二氧代四氢噻吩-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；74N-2-氯-6-4-氯苯氧基）吡啶-4-基-5-I，1-二氧化四氢-2H-噻喃-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；75N-2-氯-6-4-氯苯氧基嘧啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；76N-6-氯-2-4-氯苯氧基嘧啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；77N-2-4-氯苯氧基-6-氟吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；78N-2-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-氧基-6-氯吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；79N-2-氯-6-3，4-二氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；80N-2-氯-6-3-氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；81N-2-氯-6-3-三氟甲氧基苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；82N-2-氯-6-3，4-二氯苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；83N-2-氯-6-4-氯-2-氟苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；84N-2-氯-6-4-三氟甲氧基苯氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；85N-2-氯-6-5-氯吡啶-2-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；86N-2-氯-6-4-氯苄基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；87N-3-氯-5-2-3-丙-1-炔-1-基-5-三氟甲氧基苯基丙-2-基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；88N-1-叔丁基-3-2-4-氯苯基）丙-2-基-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；89N-3-2-4-氯苯基丙-2-基-IH-吡唑-5-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；90N-2-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；91N-4-氯-6-2-3-甲氧基-5-三氟甲氧基）苯基）丙-2-基）吡啶-2-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；92N-3-氯-5-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氧基苯基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；932-3-4-氯苯氧基-5-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基）苯氧基）乙基氨基甲酸叔丁酯；94N-3-2-氨基乙氧基-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；95N-5-氯-2’，4’-二氟-[1，Γ-联苯]-3-基-5-甲基磺酰基）甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；968-氯-6-4-氯苯氧基-2,3-二氢-4H-苯并[b][l，4]恶嗪-4-基）（5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-基）甲酮；97N-3-氯-5-1-4-氯苯基环丙基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩_2_甲酰胺；98N-3-氯-5-2，4-二氟苯基）（甲基氨基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；99N-3-氯-5-4-氯苯基）（甲基氨基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；100N-2-氯-6-4-氯苯基）（甲基氨基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；101N-2-氯-6-4-氯环己-3-烯-1-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2_甲酰胺；102N-2-氯-6-八氢吲哚啉-7-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；103N-3-氯-5-4-氯苯氧基苯基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲脒-2,2,2-三氟乙酸盐；104N-2-氯-6-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；105N-2-4-叔丁基哌啶-1-基-6-氯吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；106N-2-氯-6-八氢-2H-吡啶并[I，2-a]吡嗪-2-基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；107N-2-氯-6-7-乙基-2，7-二氮杂螺[4·4]壬-2-基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；108N-2-氯-6-八氢异喹啉-2IH-基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；109N-2-氯-6-5-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；110N-2-氯-6-1-甲基-IH-吡唑-5-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；111N-2-氯-6-1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；112N-2-氯-6-1-甲基-IH-吡唑-4-基氧基）吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；113N-2-氯-6-3，5-二甲基异恶唑-4-基）氧基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；114N-2-氯-6-5-甲基噻吩-3-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；115N-2-氯-6-2-甲基噻吩-3-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；116N-2-氯-6-4，5-二甲基异恶唑-3-基）氧基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；117N-2-氯-6-5-三氟甲基）噻吩-3-基）氧基）吡啶-4-基）-5-2-甲基磺酰基）丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；118甲基3-6-氯-4-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基吡啶-2-基氧基异恶唑-5-羧酸酯；119N-2-氯-6-4-甲基噻唑-2-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；120N-2-氯-6-5-甲基噻吩-2-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；以及121N-2-氯-6-2-氯噻吩-3-基氧基吡啶-4-基-5-2-甲基磺酰基丙-2-基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。10.—种用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所限定的化合物作为活性成分。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，与STAT3蛋白激活相关的疾病选自实体癌、血液癌或血癌、放射性或化疗耐药性癌症、转移性癌症、炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述与STAT3蛋白激活相关的疾病选自乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多发性骨髓瘤、B-或T-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣、肝炎、炎症性肠病、克罗恩病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制备用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物的用途。14.一种用于预防或治疗哺乳动物中与STAT3蛋白激活相关疾病的方法，其包括向哺乳动物施用权利要求1至9中任一项所限定的化合物。

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