申请/专利权人：梅约医学教育与研究基金会;桑福德·伯纳姆·普利贝斯医学研究所

申请日：2019-07-01

公开（公告）日：2021-04-13

公开（公告）号：CN112654349A

主分类号：A61K31/15(20060101)

分类号：A61K31/15(20060101);A61K31/53(20060101);C07D253/02(20060101)

优先权：["20180705 US 62/694,296"]

专利状态码：失效-发明专利申请公布后的撤回

法律状态：2023.07.28#发明专利申请公布后的撤回;2021.04.30#实质审查的生效;2021.04.13#公开

摘要：本申请尤其提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Y、Ar、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所描述。还提供制备这些化合物的方法和使用这些化合物治疗如癌症的疾病的方法。

主权项：1.一种式I化合物， 或其药学上可接受的盐，其中：表示为的每一键为单键或双键，其限制条件为表示为的键并不同时为双键；X1是选自N和CRA；X2是选自N和CRA；X3是选自N和CRA；每一RA独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤烷氧基；Ar是选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R7的取代基取代；每一R7独立地选自卤基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SO2Rb1和SO2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SO2Rb1和SO2NRc1Rd1；R1选自由H和C1-6烷基组成的群组，其中所述C1-6烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、CORb2、CONRc2Rd2、COORa2、NRc2Rd2、NRc2CORb2、NRc2COORa2、NRc2CONRc2Rd2、NRc2SO2Rb2、NRc2SO2NRc2Rd2、SO2Rb2和SO2NRc2Rd2；R2为任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤基、CN、NO2、ORa2、CORb2、CONRc2Rd2、COORa2、NRc2Rd2、NRc2CORb2、NRc2COORa2、NRc2CONRc2Rd2、NRc2SO2Rb2、NRc2SO2NRc2Rd2、SO2Rb2和SO2NRc2Rd2；或R1和R2与其所连接的N一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2、3、4或5个独立选择的R8取代基取代；每一R8独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、CORb2、CONRc2Rd2、COORa2、NRc2Rd2、NRc2CORb2、NRc2COORa2、NRc2CONRc2Rd2、NRc2SO2Rb2、NRc2SO2NRc2Rd2、SO2Rb2和SO2NRc2Rd2；R3是选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基；R4是选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基；Y是选自N、C和CRA；当R5与Y之间的键是单键时，R5是5-10元杂芳基，其任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；当R5与Y之间的所述键是双键时，R5是CRBRC；RB是选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基；RC是选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；或R4和R5与R4所连接的Y和N一起形成5-14元杂芳基，其任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R9的取代基取代；每一R9独立地选自卤基、CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；R6是选自H、C1-6烷基和C1-6卤烷基；或R6不存在；每一Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、Ra3和Rb3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自Rg的取代基取代；每一Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CORb7、CONRc7Rd7、COORa7、NRc7Rd7、SORb7、SONRc7Rd7、SO2Rb7和SO2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自Rg的取代基取代；每一Ra7、Rb7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Rg，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自Rg的取代基取代；或任何Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成任选地经1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；或任何Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地经1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；或任何Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成任选地经1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；每一Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基-C1-3亚烷基、HO-C1-3亚烷基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二C1-6烷基氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二C1-6烷基氨基羰基氨基；其限制条件为式I化合物不为：

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