申请/专利权人：格拉斯如睦株式会社

申请日：2017-06-29

公开（公告）日：2021-09-17

公开（公告）号：CN109476676B

主分类号：C07D493/04(20060101)

分类号：C07D493/04(20060101);A61K31/352(20060101);A61K31/353(20060101)

优先权：["20160629 KR 10-2016-0081674"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.09.17#授权;2019.04.09#实质审查的生效;2019.03.15#公开

摘要：本发明涉及根据旋光性的方向而具有不同作用的吡喃并色烯基苯酚衍生物，以及包含所述衍生物的药物组合物。所述吡喃并色烯基苯酚衍生物的R异构体通过抑制血糖升高而具有优异的抗糖尿病作用，而S异构体通过抑制体重增加而具有优异的抗肥胖作用。

主权项：1.以下化学式I的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物： 其中R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2是氢原子；并且R3和R4各自是甲基。

全文数据：旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物及包含其的药物组合物技术领域本申请要求于2016年6月29日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2016-0081674的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。本发明涉及根据旋光性方向具有不同效力的吡喃并色烯基苯酚衍生物及包含其的药物组合物，涉及具有优异的抗糖尿病效力的R-对映体和具有优异的抗肥胖效力的S-对映体，以及包含各对映体的药物组合物。背景技术约30％至40％现代人具有的肥胖被定义为过多的脂肪组织在体内积累的状态，并且当人体内由于能量供应不平衡而累积过多的能量时会发生肥胖。由于近期经济发展导致生活水平的改善，即食食品的频繁摄取和大量肉消耗的饮食习惯导致肥胖率的快速提高。同时，糖尿病是代谢病症之一，其表现出分泌的胰岛素量不足或胰岛素不执行正常功能的现象，并且糖尿病的特征在于血液中葡萄糖浓度提高的高血糖症，并且被定义为由于高血糖症而显示出多种综合征和症状的疾病，并且尿液中释放葡萄糖。为了治疗糖尿病并预防其并发症，最重要的是调节血糖，并且糖化血红蛋白HbA1C等作为参与血糖调节的主要效力终点存在。由于肥胖是由当长时间吸收过多的营养物质多于消耗的能量时的能量不平衡引起的，因此已知肥胖不仅提高糖尿病、脂肪肝、血脂异常等的罹患率，还提高性功能障碍、关节炎、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停等的罹患率，并且导致胆石症和数种癌症。出于此原因，世界卫生组织WHO规定肥胖是导致多种代谢疾病成人疾病的原因，肥胖也导致糖尿病，反之，糖尿病患者由于胰岛素抵抗而演变成肥胖状态等，因此肥胖和糖尿病可以说是彼此相互影响的疾病。然而，对于糖尿病和肥胖之间的相关性，估计欧洲人和非洲人的相关性为约60％，而亚洲人例如韩国人、中国人和日本人的相关性为约30％，而且出于多种原因，相当数量的糖尿病患者具有正常体重或瘦体格非专利文献1。此外，由于用于肥胖的治疗剂的目标和指标是减轻体重，而糖尿病治疗剂的目标和指标是调节血糖，因此在调整血糖方面两种疾病的目标和治疗方法彼此各不相同。光甘草定glabridin是从光果甘草Glycyrrhizaglabra提取物中发现的化合物，并且已知通过在黑色素合成过程中抑制酪氨酸酶活性而具有增白活性，并且有助于减轻胃肠病症。最近，证实了光甘草定对包括高脂血症、脂肪肝、葡萄糖代谢受损、糖尿病和肥胖的代谢综合征有效，并且具有抗炎作用、抗癌作用等专利文献1。然而，尽管具有有用的药效，但由于化学稳定性低，光甘草定很容易被阳光、水分、酸度、碱度、氧气、热等分解，因此很难开发出实际使用光甘草定的产品非专利文献2。出于上述原因，本发明的发明人通过合成以下化学式I新的吡喃并色烯基苯酚衍生物提出了治疗多种代谢疾病和炎性疾病的新方向，所述衍生物在多种物理条件下稳定，同时保持或改善光甘草定的药效专利文献2。在该化学式中，R1是氢原子，甲基，甲氧基或卤素原子；R2是氢原子；经取代或未经取代的直链或支链C1至C6烷基；卤素原子；经取代或未经取代的直链或支链C1至C6烷氧基；或者经取代或未经取代的直链或支链C1至C4硫代烷基；R3和R4各自独立地为氢原子或C1至C2烷基；并且在经取代的烷基、经取代的烷氧基和经取代的硫代烷基的情况下，取代基是卤素原子、直链或支链C1至C5烷基、直链或支链C1至C5烷氧基或者直链或支链C1至C3硫代烷基。在专利文献2中，化学式I化合物具有一个不对称碳，并且本发明旨在表明在这些化合物的特定衍生物中，R-对映体在治疗糖尿病中具有优异的作用，并且S-对映体在治疗肥胖中具有优异的作用。[相关领域参考文献][专利文献]专利文献1国际公开No.WO07058480专利文献2韩国专利申请特许公开No.10-2015-0075030[非专利文献]非专利文献1“Leandiabetesmellitus：Anemergingentityintheeraofobesity”，GeorgeA.M.等，WorldJDiabetes，2015年3月15日；64：613-620非专利文献2M.Ao，NaturalProductCommunication52010，1907～1912发明详述技术问题本发明的一个方面是提供具有优异的抗糖尿病效力并且化学稳定的旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物，以及包含其的药物组合物。本发明的另一方面是提供具有优异的抗肥胖效力并且化学稳定的旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物，以及包含其的药物组合物。技术方案本发明的一个方面提供了以下化学式I的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，以及包含其的药物组合物：其中R1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C2至C6烷基；R2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R3和R4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。本发明的另一个方面提供以下化学式II的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，以及包含其的药物组合物：其中R1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C2至C6烷基；R2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R3和R4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。有利作用在本发明的旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物中，R-对映体比光甘草定更具化学稳定性，并且具有优异的抗糖尿病效力，S-对映体具有优异的抗肥胖效力并且比光甘草定更具化学稳定性。附图简述图1是本发明实施例1中制备的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物1a和1b的柱色谱图。图2是由光甘草定合成的吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体化合物1a柱色谱图。图3是示出根据本发明实施例1中制备的化合物1的外消旋化合物和作为本发明实施例1中制备的化合物1的S-对映体的化合物1b的施用剂量和施用周期，DIO小鼠体重增加的程度的图。图4是示出根据作为本发明实施例2中制备的化合物2的R-对映体的化合物2a和作为本发明实施例2中制备的化合物2的S-对映体的化合物2b的施用周期，DIO小鼠体重增加的程度的图。图5是示出根据化合物13的外消旋化合物外消旋体、作为化合物13的R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为化合物2的R-对映体的化合物2a的施用，dbdb小鼠的血糖变化的测量结果的图。图6是示出根据化合物13的外消旋化合物、作为化合物13的R-对映体的化合物13a和化合物2的外消旋化合物以及作为化合物2的R-对映体的化合物2a的施用，dbdb小鼠的糖化血红蛋白变化的图。图7是示出施用化合物13的外消旋化合物、作为化合物13的R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为化合物2的R-对映体的化合物2a的dbdb小鼠的葡萄糖耐量测试结果的图。具体实施方式在下文中，将更详细地描述本发明。除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语以与本发明相关领域的技术人员通常理解的含义相同的含义使用。另外，在本说明书中，描述了优选的方法或样本，但那些类似或等同的也落入本发明的范围中。在本说明书中作为参考文献描述的所有出版物的内容通过引用并入本说明书中。根据本发明的一个方面，提供了以下化学式I的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C2至C6烷基；R2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R3和R4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式I中，R1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R2可以是氢原子，并且R3和R4可以各自是甲基。此外，根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式I中，R1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R2可以是甲基或甲氧基，并且R3和R4可以各自是甲基。根据一个示例性实施方案，化学式I的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物可以是以下化合物中的任一种：根据本发明的一个示例性实施方案，化学式I的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物由于具有优异的调节血糖的能力而具有优异的预防和治疗糖尿病的作用，同时在化学稳定性方面是优异的。根据本发明的另一个方面，提供了以下化学式II的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C2至C6烷基；R2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R3和R4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式II中，R1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R2可以是氢原子，并且R3和R4可以各自是甲基。另外，根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式II中，R1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R2可以是甲基或甲氧基，并且R3和R4可以各自是甲基。根据一个示例性实施方案，化学式II的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物可以是以下化合物中的任一种：根据本发明的一个示例性实施方案，化学式II的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物通过抑制体重增加具有优异的预防和治疗肥胖的作用，同时在化学稳定性方面是优异的。根据本发明的一个示例性实施方案，可药用盐可以作为酸加成盐存在，因为化学式I化合物或化学式II化合物与游离酸形成盐。根据本领域公知的典型方法，化学式I化合物或化学式II化合物可以形成可药用酸加成盐。有机酸或无机酸可以作为游离酸使用，盐酸、溴酸、硫酸或磷酸等可以作为无机酸使用，并且柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸或天冬氨酸等作为有机酸。可药用盐可以作为化学式I化合物或化学式II化合物的无机盐存在。根据本领域公知的典型方法，化学式I化合物或化学式II化合物可以形成可药用无机盐。无机盐的实例包括具有铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠或锌的盐，但不限于此，优选铵、钙、镁、钾或钠盐。此外，根据本发明的一个示例性实施方案，化学式I化合物或化学式II化合物不仅可以包括可药用盐，还可以包括所有的盐和包括水合物的溶剂合物，其可以通过典型方法制备。制备化学式I化合物或化学式II化合物的方法没有特别限制，但是化学式I化合物或化学式II化合物可以基于在韩国专利申请特许公开No.10-2015-0075030专利文献2中公开的制备方法制备。即，通过借助于分离方法例如柱色谱法来分离通过文献中公开的方法制备的吡喃并色烯基苯酚化合物的外消旋化合物，可以得到作为旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体和S-对映体。根据本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包含以下化学式I’的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R’1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C1至C6烷基；R’2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R’3和R’4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。此外，根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式I’中，R’1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R’2可以是氢原子，并且R’3和R’4可以各自是甲基。此外，根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式I’中，R’1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R’2可以是甲基或甲氧基，并且R’3和R’4可以各自是甲基。根据本发明的一个示例性实施方案，化学式I’的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物可以是以下化合物中的任一种：根据本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗肥胖的药物组合物，其包含以下化学式II’的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R’1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C1至C6烷基；R’2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R’3和R’4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。此外，根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式II’中，R’1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R’2可以是氢原子，并且R’3和R’4可以各自是甲基。此外，根据本发明的一个示例性实施方案，在化学式II’中，R’1可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基，R’2可以是甲基或甲氧基，并且R’3和R’4可以各自是甲基。根据本发明的一个示例性实施方案，化学式II’的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物可以是以下化合物中的任一种：根据本发明的一个示例性实施方案，可以将药物组合物配制成本领域公知的典型药物剂型。剂型包括经口施用制剂、注射制剂、栓剂、经皮施用制剂和经鼻施用制剂，但也可以通过配制成不限于此的任何剂型施用，但可以优选配制成经口施用的制剂和注射制剂。当药物组合物配制成各剂型时，可以通过添加制备各剂型所需的可药用载体来制备剂型。在本说明书中，术语“可药用载体”用于指除药物活性成分之外的任何组成成分。“可药用”意指通过与组合物中存在的其他成分相互作用例如，载体之间的相互作用或药学活性成分与载体之间的相互作用而不引起任何药学上不希望的变化的性质。可药用载体的选择可以根据例如特定剂型的性质和施用方法以及载体对剂型的溶解度和稳定性的影响等因素而变化。根据本发明的一个示例性实施方案，包含在用于经口施用的药物组合物中的可药用载体可以是选自以下的一种：稀释剂、黏合剂、助流剂或润滑剂、崩解剂、稳定剂、增溶剂、甜味剂、着色剂和调味剂，但不限于此。稀释剂是指添加以增加组合物的体积以将组合物配制成具有合适尺寸的剂型的任何赋形剂。作为稀释剂，可以单独或以其混合物的形式使用淀粉例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素例如，低水合微晶纤维素、乳糖例如，乳糖一水合物、无水乳糖、喷雾乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、藻酸盐、碱土金属盐、黏土、聚乙二醇、磷酸二钙、无水磷酸氢钙或二氧化硅等，但稀释剂不限于此。在本发明中，赋形剂可以在基于药物组合物总重量的5重量％至50重量％的范围内使用，并且可以以例如基于药物组合物总重量的10重量％至35重量％的量使用，以用于压片和质量维持。黏合剂是指用于赋予粉末形式的材料以黏合性的材料，以促进材料压缩和改善流动性。黏合剂可以是选自以下的一种或更多种：淀粉、微晶纤维素、高分散性二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或低取代羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、聚维酮、共聚维酮和明胶，但不限于此。在本发明中，黏合剂可以以基于药物组合物总重量的2重量％至15重量％的量使用，并且可以以例如基于药物组合物总重量的1重量％至3重量％的量使用，以用于压片和质量维持。崩解剂是指添加以促进向活体施用后固体剂型的破碎或崩解的材料。作为崩解剂，可以单独或以其混合物形式使用：淀粉，例如乙醇酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉或预胶化淀粉，或改性淀粉；黏土，例如膨润土、蒙脱石或硅酸镁铝；纤维素，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；藻胶，例如藻酸钠或藻酸；交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；树胶，例如瓜尔胶或黄原胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮交聚维酮；或泡腾制剂，例如碳酸氢钠或柠檬酸，但崩解剂不限于此。在本发明中，崩解剂可以以基于药物组合物总重量的2重量％至15重量％的量使用，并且可以以例如基于药物组合物总重量的4重量％至10重量％的量使用，以用于压片和质量维持。助流剂或润滑剂是指起到防止粉末黏结到压缩系统和改善颗粒流动性的功能的材料。作为助流剂，可以单独或以其混合物的形式使用硬质无水硅酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸的金属盐镁盐、钙盐等、月桂基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或聚乙二醇，但助流剂不限于此。在本发明中，助流剂可以以基于药物组合物总重量的0.1重量％至5重量％的量使用，并且可以以例如基于药物组合物总重量的1重量％至3重量％的量使用，以用于压片和质量维持。作为吸附剂，可以单独或以其混合物的形式使用水合二氧化硅、硬质无水硅酸、胶体二氧化硅、硅酸铝镁、微晶纤维素、乳糖或交联聚乙烯吡咯烷酮，但吸附剂不限于此。稳定剂可以是选自以下的一种或更多种：抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、胡萝卜素、视黄醇、抗坏血酸、生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸或没食子酸丙酯；糖的环状化合物，例如环糊精、羧乙基环糊精、羟丙基环糊精、磺丁基醚或环糊精；以及有机酸，例如磷酸、乳酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乙醇酸、丙酸、葡糖酸或葡糖醛酸，但不限于此。选择性地，用于通过增强味觉来增强味道的公知添加剂可以包含在药物组合物中。例如，可以添加甜味剂例如三氯蔗糖、蔗糖、果糖、赤藓糖醇、乙酰磺胺酸钾、糖醇、蜂蜜、山梨糖醇或阿斯巴甜，以更有效地掩盖苦味并保持制剂的稳定性和质量。此外，可以使用酸化剂，例如柠檬酸或柠檬酸钠；天然香料，例如日本杏香料、柠檬香料、菠萝香料或药草香料；或天然色素，例如天然果汁、叶绿酸或类黄酮。用于经口施用的药物组合物可以是用于经口施用的固体制剂、半固体制剂或液体制剂。用于经口施用的固体制剂的实例包括片剂，丸剂，硬胶囊剂或软胶囊剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂，用于重构溶液或混悬液的散剂、锭剂、糯米纸囊剂经口条剂oralstrip、糖衣丸剂dragee和可咀嚼胶等，但不限于此。用于经口施用的液体制剂的实例包括溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、醑剂、芳香水剂、柠檬水剂、提取物剂、沉淀剂、酊剂和油性药物剂。半固体制剂的实例包括气雾剂、乳膏剂、凝胶剂等，但不限于此。根据本发明的药物组合物可以配制成注射制剂，并且当将组合物配制成注射制剂时，该组合物可以包含与血液等张的无毒缓冲溶液作为稀释剂，并且其实例包括pH7.4的磷酸缓冲溶液等。药物组合物还可以包含除缓冲溶液外的其他稀释剂或添加剂。制备用于上述制剂的载体以及制剂的方法可以如本领域众所周知的那样选择和进行，载体和制剂可以根据例如最新版本的Remington’sPharmaceuticalScience中描述的方法制备。根据本发明的药物组合物的剂量和施用时间可以根据施用对象的年龄、性别、状态和体重、施用途径、施用频率和药物类型而变化。每日剂量为约0.1mgkg至约1,000mgkg，优选1mgkg至100mgkg。剂量可根据疾病类型、疾病进展、施用途径、性别、年龄、体重等适当增加和减少。为了获得目标作用，根据本发明的药物组合物可以任意施用数次，以使得作为有效成分的总日剂量为0.1mgkg至1,000mgkg，作为基于成人的化合物。剂量可根据待治疗或预防的疾病类型、疾病进展、施用途径、性别、年龄、体重、健康状况等适当增加和减少。根据本发明的药物组合物可以包含基于整个组合物总重量约0.0001重量％至约10重量％，优选0.001重量％至1重量％的量的本发明化学式I’化合物或化学式II’化合物。在下文中，将通过实施例更详细地描述一个或更多个具体实例。然而，提供这些实施例仅用于示例性地解释一个或更多个具体实例，并且本发明的范围不受这些实施例的限制。实施例1：R-3-2-羟基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物1a和S-3-2-羟基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物1b的制备根据韩国专利申请特许公开No.10-2015-0075030专利文献2中举例说明的方法，合成外消旋化合物形式的3-2-羟基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。1-1：2-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-3-2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基-丙烯酸甲酯的制备将三颈圆底烧瓶在-78℃的干冰-丙酮浴中冷却，同时保持在氮气氛下，并向其中添加45ml的1.0M二异丙基氨基锂LDA-THF溶液。此后，将8.10g30.0mmol2-苄氧基-4-乙氧基苯基乙酸甲酯溶解于150mlTHF中，然后将所得溶液缓慢添加到上述制备的1.0MLDA-THF溶液中持续30分钟，并将所得混合物再搅拌30分钟。接下来，将9.24g30.0mmol5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃溶解在20ml的THF中，然后将该溶液缓慢添加到上述制备的反应溶液超过30分钟，将所得混合物再搅拌30分钟。将圆形烧瓶与干冰-丙酮浴分离，然后静置，并将反应溶液在0℃下缓慢冷却。在此状态下，向其中添加100ml盐水，在室温下剧烈搅拌混合物30分钟，然后分离有机层，用200ml乙酸乙酯CH3COOC2H再次萃取水层。将用乙酸乙酯萃取的有机层与预先分离的有机层合并，并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸馏浓缩。用硅胶柱色谱法纯化浓缩的溶液，获得5.79g12.70mmol2-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-3-2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基丙烯酸甲酯产率：42.3％。1-2：2-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-3-2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基-丙-1-醇的制备将实施例1-1中获得的4.56g10.0mmol2-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-3-2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基-丙烯酸甲酯溶解在20mlTHF中，向其中添加60ml1.0M的LiBH4THF溶液，并将所得混合物回流5小时。将反应溶液在冰浴中冷却，然后向其中缓慢添加50ml1NHCl，并通过使用100mlCH2Cl2进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸馏浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化浓缩液，获得2.35g5.47mmol2-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-3-2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基-丙-1-醇产率：54.7％。1-3：3-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氢吡喃[2，3-f]色烯的制备将实施例1-2中获得的1.57g3.65mmol2-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-3-2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基-丙-1-醇溶解在10mlTHF中，向溶液添加0.995g3.80mmol三苯基膦Ph3P，并在加热的同时缓慢回流反应溶液。在保持该状态的同时，向其中缓慢添加3.9ml1.0M的偶氮二甲酸二乙酯DEAD甲苯溶液，并将所得混合物剧烈搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，然后通过减压蒸馏浓缩，并将浓缩的溶液用硅胶柱色谱法纯化，获得1.31g3.17mmol3-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氢吡喃并[2，3-f]色烯产率：86.8％。1-4：3-2-羟基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯的制备将实施例1-3中获得的4.12g10.0mmol3-2-苄氧基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8-四氢吡喃并[2，3-f]色烯放入100ml压力容器中，向其中添加50ml乙醇，并使所得混合物充分溶解。此后，将150mg5％钯碳PdC与该溶液混合，并将所得混合物在室温下剧烈搅拌25小时，同时保持氢气状态为5atm。过滤反应溶液以除去催化剂，然后通过减压蒸馏浓缩，并将浓缩的溶液用硅胶柱色谱法纯化，获得2.67g8.23mmol3-2-羟基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯产率＝82％。1-5：3-2-羟基-4-乙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯的光学异构体的制备通过柱色谱法将实施例1-4中获得的外消旋化合物分离成各异构体，并且柱色谱法条件示于下表1中。[表1]图1是实施例1-4中制备的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物1a和1b的柱色谱图。为了比较，由光甘草定DaechonChemicalCo.，Ltd.，Korea合成R-对映体，然后通过在相同条件下进行柱色谱法获得结果。图2是由光甘草定合成的吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体化合物1a的柱色谱图。作为比较图2的色谱图与图1的色谱图的结果，可以看出，在图1中，16.5分钟范围内的峰是R-对映体，而20.5分钟范围内的峰是S-对映体。确认从外消旋化合物中分离各R和S对映体的色谱法条件，然后请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.China进行外消旋化合物样品37.0g的分离和纯化。结果是获得了具有＞99％ee的16.5g的R-对映体和16.2g的S-对映体，并且对映体的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和熔点M.P.的结果如下所示。1H-NMRCDCl3：6.995d，1H，J＝8.4Hz，6.832d，1H，J＝8.0Hz，6.465dd，1H，J＝8.0，2.4Hz，6.388d，1H，J＝8.4Hz，6.331d，1H，J＝2.4Hz，5，170s，1H，4.389m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz，4.009t，1H，J＝10.4Hz，3.960q，2H，J＝7.2Hz，3.483m，1H，3.010dd，1H，J＝15.6，11.2Hz，2.858m，1H，J＝15.6，4.8，1.6Hz，2.642m，2H，1.773t，2H，J＝6.8Hz，1.384t，2H，J＝6.8Hz，1.333s，3H，1.318s，3H.13C-NMRCDCl3：158.552，154.340，152.719，152.091，128.075，127.465，119.882，112.909，109.305，109.248，106.572，102.504，73.798，70.018，63.450，32.311，31.749，30.614，26.776，26.390，17.116，14.781.旋光度数据R-对映体--6.2°c＝0.025，乙醇；和S-对映体-+6.0°c＝0.025，乙醇。M.P.R-对映体：132.5℃；和S-对映体：132.0℃实施例2：R-3-2-羟基-4-丙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物2a和S-3-2-羟基-4-丙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物2b的制备通过使用与实施例1相同的方法除了在实施例1-1中，使用2-苄氧基-4-丙氧基苯基乙酸甲酯代替2-苄氧基-4-乙氧基苯基乙酸甲酯，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-丙氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的10gR-对映体和10gS-对映体，并且对映体的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.的结果如下所示。1H-NMRCDCl3：6.976d，1H，J＝8.4Hz，6.817d，1H，J＝8.0Hz，6.452dd，1H，J＝8.0，2.0Hz，6.392d，1H，J＝8.4Hz，6.316d，1H，J＝2.0Hz，5.600s，1H，4.380d，1H，J＝10.0Hz，4.000t，1H，J＝10.0Hz，3.812t，2H，J＝6.4Hz，3.488m，1H，2.997dd，1H，J＝15.6，11.2Hz，2.837dd，1H，J＝15.6，4.4Hz，2.640m，2H，1.782t，2H，J＝6.8Hz，1.765m，2H，1.329s，3H，1.314s，3H，0.994t，3H，J＝7.2Hz.13C-NMRCDCl3：158.678，154.412，152.596，152.054，128.015，127.483，119.827，113.016，109.299，109.226，106.588，102.460，73.888，70.014，69.537，32.287，31.702，30.552，26.728，26.349，22.453，17.096，10.458.旋光度数据R-对映体--5.3°c＝0.025，乙醇；和S-对映体-+5.8°c＝0.025，乙醇。M.P.R-对映体：153.6℃；和S-对映体：153.4℃。实施例3：R-3-2-羟基-4-丁氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物4a和S-3-2-羟基-4-丁氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物4b的制备通过使用与实施例1相同的方法除了在实施例1-1中使用2-苄氧基-4-丁氧基苯基乙酸甲酯代替2-苄氧基-4-乙氧基苯基乙酸甲酯，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-丁氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的10gR-对映体和10gS-对映体，并且对映体的1H-NMR、13C-NMR、旋光度和M.P.的结果如下所示。1H-NMRCDCl3：7.009d，1H，J＝8.4Hz，6.847d，1H，J＝8.0Hz，6.482dd，1H，J＝8.0，2.0Hz，6.408d，1H，J＝8.4Hz，6，355d，1H，J＝2.0Hz，5.313s，1H，4.407m，1H，J＝10.0Hz，4.027t，1H，J＝10.0Hz，3.906t，2H，J＝6.4Hz，3.503m，1H，3.027dd，1H，J＝15.6，11.2Hz，2.874dd，1H，J＝15.6，4.4Hz，2.662m，2H，1，70～1.90m，4H，1.482m，2H，1.351s，3H，1.337s，3H，0.977t.3H，J＝7.2Hz.13C-NMRCDCl3：158.793，154.331，152.721，152.092，128.047，127.461，119.777，112.909，109.299，109.248，106.628，102.511，73.786，70.023，67.738，32.317，31.756，31.227，30.626，26.777，26.390，19.193，17.117，13.807.旋光度数据R-对映体--5.3°c＝0.025，乙醇；和S-对映体-+5.1°c＝0.025，乙醇。M.P.R-对映体：115.9℃；和S-对映体：114.6℃。实施例4：R-3-2-羟基-4-异戊氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物8a和S-3-2-羟基-4-异戊氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物8b的制备通过使用与实施例1相同的方法除了在实施例1-1中，使用2-苄氧基-4-异戊氧基苯基乙酸甲酯代替2-苄氧基-4-乙氧基苯基乙酸甲酯，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-异戊氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的0.5gR-对映体和0.5gS-对映体，并且对映体的1H-NMR、13C-NMR、M.P.和旋光度的结果如下所示。1H-NMRCDCl3：6.992d，1H，J＝8.4Hz，6.827d，1H，J＝8.4Hz，6.468dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，6.385d，1H，J＝8.4Hz，6.335d，1H，J＝2.0Hz，5.083s，1H，4.387m，1H，J＝10.0，5.6，2.4Hz，4.011t，1H，J＝10.0Hz，3.918t，2H，J＝6.8Hz，3.485m，1H，3.008dd，1H，J＝15.6，11.2Hz，2.857dd，1H，J＝15.6，4.4Hz，2.643m，2H，1.806m，1H，1.772t，2H，J＝6.8Hz，1.644m，2H，1.331s，3H，1.316s，3H，0.944t，3H，J＝6.4Hz.13C-NMRCDCl3：158.881，154.197，152.861，152.137，128.120，127.459，119.736，112.789，109.288，109.284，106.724，102.561，73.700，70.031，66.431，37.940，32.345，31.805，30.710，26.836，26.434，25.031，22.573，17.150.旋光度数据R-对映体--1.7°c＝0.001，二氯甲烷S-对映体-+1.5°c＝0.001，二氯甲烷M.P.R-对映体：164.7℃；和S-对映体：164.1℃实施例5：R-3-2-羟基-4-乙氧基苯基-5，8，8-三甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物9a和S-3-2-羟基-4-乙氧基苯基-5，8，8-三甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物9b的制备通过使用与实施例1中相同的方法除了在实施例1-1中使用5-苯甲酰氧基-2，2，7-三甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃代替5-苯甲酰氧基-2，2二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-乙氧基苯基-5，8，8-三甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的0.5gR-对映体和0.5gS-对映体，并且对映体的1H-NMR和13C-NMR结果如下所示。1H-NMRCDCl3：7.011d，1H，J＝8.4Hz，6.475dd，1H，J＝8.4，2.4Hz，6.341d，1H，J＝2.4Hz，6.311s，1H，5.189s，1H，4.353m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz，4.007t，1H，J＝10.4Hz，3.966q，2H，J＝6.8Hz，3.485m，1H，2.848dd，1H，J＝16.0，5.6Hz，2.757dd，1H，J＝16.0，10.8Hz，2.566m，2H，2.138s，3H，1.760t，2H，J＝7.2Hz，1.385t，2H，J＝6.8Hz，1.325s，3H，1.309s，3H.13C-NMRCDCl3：158.598，154.290，152.245，152.131，135.428，128.196，120.218，112.011，110.471，106.961，106.722，102.577，73.700，69.461，63.521，32.478，31.938，28.717，26.845，26.371，19.031，17.009，14.786.实施例6：R-3-2-羟基-4-丙氧基苯基-5，8，8-三甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物10a和S-3-2-羟基-4-丙氧基苯基-5，8，8-三甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物10b的制备通过使用与实施例1中相同的方法除了在实施例1-1中使用5-苯甲酰氧基-2，2，7-三甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃代替5-苯甲酰氧基-2，2二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃，以及用2-苄氧基-4-丙氧基苯基乙酸甲酯代替2-苄氧基-4-乙氧基苯基乙酸甲酯，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-丙氧基苯基-5，8，8-三甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的0.5gR-对映体和0.5gS-对映体，并且对映体的1H-NMR和13C-NMR结果如下所示。1H-NMRCDCl3：7.008d，1H，J＝8.4Hz，6.477dd，1H，J＝8.4，2.4Hz，6.347d，1H，J＝2.4Hz，6.312s，1H，5.263s，1H，4.353m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz，4.006t，1H，J＝10.4Hz，3.850t，2H.J＝6.8Hz，3.512m，1H，2.826dd，1H，J＝16.0，6.0Hz，2.757dd，1H，J＝16.0，10.8Hz，2.622m，2H，2.137s，3H，1.784t，2H，J＝7.2Hz，1.761m，2H，1.325s，3H，1.309s，3H，1.011t，3H，J＝7.2Hz.13C-NMRCDCl3：158.800，154.324，152.244，152.112，135.428，128.163，120.164，112.043，110.471，106.958，106.734，102.593，73.710，69.584，69.471，32.482，31.937，28.717，26.839，26.368，22.505，19.025，17.009，10.470.实施例7：R-3-2-羟基-4-乙氧基苯基-5-甲氧基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物11a和S-3-2-羟基-4-乙氧基苯基-5-甲氧基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物11b的制备通过使用与实施例1中相同的方法除了在实施例1-1中，使用5-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃代替5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-乙氧基苯基-5-甲氧基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的0.5gR-对映体和0.5gS-对映体，并且对映体的1H-NMR和13C-NMR结果如下所示。1H-NMRCDCl3：7.008d，1H，J＝8.4Hz，6.441dd，1H，J＝8.4，2.4Hz，6.310d，1H，J＝2.4Hz，6.009s，1H，5.439s，1H，4.358m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz，3.978t，1H，J＝10.4Hz，3.939t，2H，J＝6.8Hz，3.735s，3H，3.406m，1H，2.922dd，1H，J＝16.0，5.6Hz，2.722dd，1H，J＝16.0，10.8Hz，2.582m，2H，1.756t，2H，J＝6.8Hz，1.367t，2H，J＝7.2Hz，1.334s，3H，1.321s，3H.13C-NMRCDCl3：158.493，156.541，154.402，152.710，152.641，128.191，120.124，106.585，102.814，102.474，101.609，92.026，74.135，69.806，63.472，55.315，32.521，31.376，26.805，26.369，25.166，16.643，14.767.实施例8：R-3-2-羟基-4-丙氧基苯基-5-甲氧基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物12a和S-3-2-羟基-4-丙氧基苯基-5-甲氧基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物12b的制备通过使用与实施例1中相同的方法除了在实施例1-1中，使用5-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃代替5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃，和使用2-苄氧基-4-丙氧基苯基乙酸甲酯代替2-苄氧基-4-乙氧基苯基乙酸甲酯，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-丙氧基苯基-5-甲氧基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的0.5gR-对映体和0.5gS-对映体，并且对映体的1H-NMR和13C-NMR结果如下所示。1H-NMRCDCl3：7.023d，1H，J＝8.4Hz，6.463dd，1H，J＝8.4，2.4Hz，6.344d，1H，J＝2.4Hz，6.004s，1H，5.024s，1H，4.360m，1H，J＝10.4，3.2，2.0Hz，3.978t，1H，J＝10.4Hz，3.858t，2H，J＝6.8Hz，3.744s，3H，3.403m，1H，2.930dd，1H，J＝16.0，5.6Hz，2.722dd，1H，J＝16.0，10.8Hz，2.584m，2H，1.786t，2H，J＝6.8Hz，1.761m，2H，1.336s，3H，1.323s，3H，1.014t，3H，J＝7.2Hz.13C-NMRCDCl3：158.795，156.587，154.296，152.741，152.720，128.212，119.988，106.678，102.732，102.530，101.567，91.979，74.076，69.828，69.557，55.320，32.547，31.393，26.846，26.399，25.229，22.530，16.658，10.490.实施例9：R-3-2-羟基-4-甲氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物13a和S-3-2-羟基-4-甲氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯化合物13b的制备通过使用与实施例1中相同的方法除了在实施例1-1中，使用2-苄氧基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯代替2-苄氧基-4-乙氧基苯基乙酸甲酯，以外消旋化合物的形式合成3-2-羟基-4-甲氧基苯基-8，8-二甲基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯。请求DaicelChiralTechnologiesCo.，Ltd.进行合成样品的分离和纯化，提供了具有＞99％ee的0.5gR-对映体和0.5gS-对映体，并且对映体的1H-NMR和13C-NMR结果如下所示。1H-NMRCDCl3：7.022d，1H，J＝8.4Hz，6.837d，1H，J＝8.0Hz，6.488dd，1H，J＝8.0，2.4Hz，6.388d，1H，J＝8.4Hz，6.364d，1H，J＝2.4Hz，5.059s，1H，4.392m，1H，J＝10.0，2.0Hz，4.024t，1H，J＝10.0Hz，3.768s，3H，3.488m，1H，3.017dd，1H，J＝15.6，11.2Hz，2.875m，1H，J＝15.6，6.8，2.0Hz，2.645m，2H，1.778t，2H，J＝6.8Hz，1.335s，3H，1.321s，3H.13C-NMRCDCl3：159.257，154.516，152.772，152.160，128.184，127.546，120.182，112.994，109.394，109.340，105.957，102.118，73.917，70.069，55.340，32.391，31.811，30.671，26.833，26.459，17.187.实验例1：旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体化合物1a和S-对映体化合物1b的抗肥胖作用实验对于实施例1中制备的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体化合物1a和S-对映体化合物1b的抗肥胖效力，如下进行实验。具体地，购买5至6周龄的雌性C57BL6J小鼠JacksonLab.，USA并仅用高脂肪饲料喂养至少11周以产生饮食诱导的肥胖dietinducedobesity，DIO小鼠。根据施用剂量0、20和50mgkg，从对照和实施例1中的外消旋化合物R-对映体化合物1a和S-对映体化合物1b中精确取样并放入Falcon管中，向其中添加3ml0.5％甲基纤维素水溶液，并用涡旋混合器轻轻混合所得混合物。此后，使用均化器30,000rpm，Ultra-T10Basic，IKA使混合物均化3分钟，同时向其中添加1.5ml0.5％甲基纤维素水溶液。如此制备的样品通过经口管饲法使用一次性塑料注射器每天一次施用，持续6周。每周测量一次体重，同时以这种方式饲养DIO小鼠。基于如此测量的数据，根据以下等式1计算抗肥胖作用。[等式1]抗肥胖作用％＝{施用化合物后的体重-施用化合物前的体重}施用化合物前的体重×100结果，如下表2所示，可以证实在旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物中，作为S-对映体的化合物1b比外消旋化合物具有更好的抑制体重增加的作用，因此具有优异的抗肥胖活性。[表2]图3是示出根据实施例1中制备的外消旋化合物和作为实施例1中制备的S-对映体的化合物1b的施用剂量和施用时间，DIO小鼠体重增加的程度的图。如图3中所示，可以确认实施例1中制备的外消旋化合物具有抑制小鼠体重增加的作用，但作为实施例1中制备的本发明S-对映体的化合物1b具有与外消旋化合物的作用相比好得多的抑制体重增加的抗肥胖作用。实验例2：旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体化合物2a和S-对映体化合物2b的抗肥胖作用实验对于实施例2中制备的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体化合物2a和S-对映体化合物2b的抗肥胖效力，以与实验例1中相同的方式进行实验。基于如此测量的数据，根据等式1计算抗肥胖作用。结果，如下表3所示，可以证实，在根据本发明的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物中，作为S-对映体的化合物2b与作为R-对映体的化合物2a相比具有更好的抗肥胖活性。[表3]图4是示出根据在本发明实施例2中制备的作为R-对映体的化合物2a和作为S-对映体的化合物2b的施用周期，小鼠体重增加程度的图。如图4所示，可以看出作为S-对映体的化合物2b与作为R-对映体的化合物2a相比具有更好的抗肥胖活性，并且施用S-对映体化合物3b持续6周的小鼠的体重具有优异的抗肥胖活性，其程度接近正常小鼠的体重。实验例3：旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体化合物2a和S-对映体化合物2b的抗糖尿病作用实验对于实施例2中制备的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物的R-对映体和S-对映体的抗糖尿病效力，如下进行实验。具体地，购买5周龄雄性C57BLKSJ-dbdb小鼠CentralLab.AnimalInc.，Korea并使其适应2周，然后用于本实验。根据施用剂量称量CP423S，Sartorius，Germany实施例2中制备的R-对映体化合物2a和S-对映体化合物2b，并放入50ml管中，向其中添加在室温下储存的赋形剂10％LM2125CSMCT溶液，然后通过涡旋混合器搅拌所得混合物以溶解赋形剂。此后，将溶液超声处理约10分钟，并通过配制预定浓度的溶液来制备储备溶液。将作为赋形剂的0.5％MC水溶液添加到制备的储备溶液，通过涡旋混合器温和搅拌所得混合物，通过均化器PT-1600E，Kinematica，Switzerland以30,000rpm均化并制备，持续3分钟，然后通过进行超声波处理30分钟制备最终预定浓度的溶液。如此制备的样品通过经口管饲法使用附接有用于经口施用的zonde的一次性塑料注射器每天施用一次，持续6周。在繁殖C57BLKSJ-dbdb小鼠的同时，在施用后第48天将小鼠禁食14至16小时，然后通过以2gkg的剂量向小鼠经口施用葡萄糖批号：SLBM9269V，Sigma-Aldrich，USA进行葡萄糖耐量测试。具体地，从尾静脉采集血液共计7次，包括葡萄糖施用前、葡萄糖施用后15分钟、葡萄糖施用后30分钟、葡萄糖施用后60分钟、葡萄糖施用后120分钟、葡萄糖施用后180分钟和葡萄糖施用后240分钟。此后，通过使用两个血糖计AGM-4000，AllmedicusInc.，Korea测量血糖，然后通过使用每个血糖测量值计算平均血糖。通过使用PhoenixWinNonlin程序计算每个测量时间点的血糖值的血液浓度-时间曲线下面积AUC。结果，如下表4所示，可以看出，在根据本发明的吡喃并色烯基苯酚衍生物中，与S-对映体化合物2b相比，R-对映体化合物2a良好地调节血糖。[表4]实验例4：抗糖尿病效力的比较通过使用与实验例3中相同的方法，向C57BLKSJ-dbdb小鼠施用正常组、阴性对照、实施例9中制备的化合物13的外消旋化合物、作为R-对映体的化合物13a、实施例2中制备的化合物2的外消旋化合物以及作为R-对映体的化合物2a，然后确认抗糖尿病作用。图5是示出根据化合物13的外消旋化合物外消旋体、作为化合物13的R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为化合物2的R-对映体的化合物2a的施用，dbdb小鼠的血糖变化的测量结果的图。具体地，图5是示出通过使用和实验例3中相同的方法，以每天150mgkg的剂量向C57BLKSJ-dbdb小鼠各自施用化合物13的外消旋化合物、作为R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为R-对映体的化合物2a持续42天的图，并且测量了在施用前和第43天之间，相对于dbdb小鼠，血液中血糖浓度的差异。作为观察血液中的血糖浓度的结果，如图5所示，可以看出，在根据本发明的旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物中，与外消旋化合物相比，R-对映体具有优异的调节血糖的能力。下表5是根据正常组、阴性对照、实施例9中制备的化合物13的外消旋化合物、作为R-对映体的化合物13a、实施例2中制备的化合物2的外消旋化合物和作为R-对映体的化合物2a的施用，测量dbdb小鼠的糖化血红蛋白变化的结果。[表5]图6是示出根据化合物13的外消旋化合物外消旋体、作为化合物13的R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为化合物2的R-对映体的化合物2a的施用，dbdb小鼠的糖化血红蛋白的变化的图。具体地，图6是示出在表5中在施用化合物13的外消旋化合物、作为R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为R-对映体的化合物2a之前和施用后第43天，dbdb小鼠的糖化血红蛋白变化的值的图。如表5和图6中所示，可以确认实施例2和实施例9中制备的外消旋化合物具有调节血糖的作用，但分别在实施例2和实施例9中制备的作为本发明R-对映体的化合物2a和化合物13a比各外消旋化合物具有好得多的调节血糖的作用。图7是示出施用化合物13的外消旋化合物、作为化合物13的R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为化合物2的R-对映体的化合物2a的dbdb小鼠的葡萄糖耐量测试结果的图。图7是示出根据在施用化合物13的外消旋化合物、作为化合物13的R-对映体的化合物13a、化合物2的外消旋化合物和作为化合物2的R-对映体的化合物2a之后经过的时间，dbdb小鼠血液中的血糖的图。如图7中所示，可以确认实施例2和实施例9中制备的外消旋化合物具有抗糖尿病效力，但实施例2和实施例9中分别制备的作为本发明的R-对映体的化合物2a和化合物13a比各外消旋化合物具有好得多的抗糖尿病效力。如上所述，可以证实，根据本发明的旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物具有比外消旋化合物更好的抗肥胖活性或抗糖尿病活性，并且可以看出各旋光异构体具有不同的活性。到目前为止，本发明主要在其优选实施例中进行了综述。本发明所属领域的普通技术人员将能够理解，在不背离本发明的本质特征的情况下，本发明可以以修改的形式实现。因此，所公开的实施例不是从限制性的角度考虑，而是从说明性的角度考虑。应该理解，本发明的范围不是在上述说明中描述，而是在权利要求中描述，并且在与其等同的范围内的所有差异都包括在本发明中。

权利要求：1.以下化学式I的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C2至C6烷基；R2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R3和R4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。2.权利要求1所述的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，其中R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2是氢原子；并且R3和R4各自是甲基。3.权利要求1所述的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，其中R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2是甲基或甲氧基；并且R3和R4各自是甲基。4.权利要求1所述的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，其中化学式I的所述化合物是以下化合物中的任一种：5.以下化学式II的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C2至C6烷基；R2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R3和R4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。6.权利要求5所述的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，其中R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基和2-乙基丁基；R2是氢原子；并且R3和R4各自是甲基。7.权利要求5所述的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，其中R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2是甲基或甲氧基；并且R3和R4各自是甲基。8.权利要求5所述的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物，其中化学式II的所述化合物是以下化合物中的任一种：9.用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包含以下化学式I’的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R’1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C1至C6烷基；R’2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R’3和R’4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。10.权利要求9所述的药物组合物，其中化学式I’的所述旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物是以下化合物中的任一种：11.用于预防或治疗肥胖的药物组合物，其包含以下化学式II’的旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物，其可药用盐或溶剂合物：其中R’1是未经取代或被直链或支链C1至C5烷基、卤素原子或C1至C5硫代烷基取代的直链或支链C1至C6烷基；R’2是氢原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；并且R’3和R’4各自独立地是氢原子或C1至C2烷基。12.权利要求10所述的药物组合物，其中化学式II’的所述旋光性吡喃并色烯基苯酚化合物是以下化合物中的任一种：

百度查询： 格拉斯如睦株式会社 旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物及包含其的药物组合物

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD