申请/专利权人：北京大学

申请日：2023-04-18

公开（公告）日：2023-10-20

公开（公告）号：CN116903559A

主分类号：C07D307/52

分类号：C07D307/52;C07D307/85;C07D307/56;C07D409/12;C07D405/12;C07D409/14;C07D407/14;A61K31/341;A61K31/4025;A61K31/4525;A61K31/343;A61K31/381;A61K31/404;A61K31/4436;A61K31/36;A61K31/5377;A61P9/00;A61P13/12;A61P1/16;A61P35/00;A61P29/00;A61P1/00;A61P3/00;A61P3/06;A61P3/08;A61P3/04;A61P9/10

优先权：["20220418 CN 2022104047340"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2023.10.20#公开

摘要：本发明涉及FXR调节剂及其应用，具体提供了式I所示化合物，或所述化合物的立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的酯。

主权项：1.式I所示化合物，或所述化合物的立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的酯， 其中：L选自其中，X与苯环相连，Y与R4相连；优选地，L为其中，X与苯环相连，Y与R4相连；X选自优选地，X为Y选自优选地，Y选自更优选地，Y为R5选自氢、C1-C6烷基；优选地，R5选自氢、甲基、乙基、正丙基；R1a、R1b各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、-NRaRb；或者，R1a、R1b和与它们分别相连的碳原子一起，形成5-6元杂环；优选地，R1a选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、-NRaRb；更优选地，R1a选自氢、氯、甲氧基、-NRaRb；最优选地，R1a选自氢、氯、甲氧基、优选地，R1b选自氢、C1-C6烷氧基、-NRaRb；更优选地，R1b选自氢、甲氧基、-NRaRb；最优选地，R1b选自氢、甲氧基、优选地，R1a、R1b和与它们分别相连的碳原子一起，形成5元杂环，优选地，所述5元杂环含有1-2个优选2个杂原子，优选地，所述杂原子选自O、S；更优选地，R1a、R1b和与它们分别相连的碳原子一起，形成最优选地，R1a、R1b和与它们分别相连的碳原子一起，形成Ra、Rb各自独立地选自C1-C6烷基，或者，Ra、Rb和与它们共同连接的氮原子一起形成4-7元含氮杂环；优选地，Ra、Rb各自独立地选自C1-C6烷基，或者，Ra、Rb和与它们共同连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环；更优选地，Ra、Rb各自独立地选自C1-C6烷基，或者，Ra、Rb和与它们共同连接的氮原子一起形成5-6元含氮饱和杂环，优选地，所述含氮饱和杂环包含1-3个如1个杂原子，优选地，所述杂原子为氮原子；最优选地，Ra、Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基，或者，Ra、Rb和与它们共同连接的氮原子一起形成R2选自-CH2n-R6；n选自1、2、3、4、5、6；优选地，n选自1、2、3；更优选地，n选自1、2；最优选地，n为1；R6选自5-6元杂芳基、苯基、C1-C6烷基，任选地，所述5-6元杂芳基、苯基各自独立地被Rc所取代；优选地，R6选自5元杂芳基、苯基、C1-C6烷基，任选地，所述5元杂芳基、苯基各自独立地被Rc所取代；更优选地，R6选自呋喃基、噻吩基、苯基、C1-C6烷基、吡咯基，任选地，所述呋喃基、噻吩基、吡咯基各自独立地被Rc所取代；进一步优选地，R6选自任选地，各自独立地被Rc所取代；更进一步优选地，R6选自最优选地，R6为Rc选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选地，Rc选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；更优选地，Rc选自溴、氯、硝基、甲基、三氟甲基；更优选地，Rc选自溴、氯、甲基；优选地，R2选自更优选地，R2为R3选自苯基、5-6元杂芳基、C1-C6烷基、-NRmRn、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基，任选地，所述苯基、5-6元杂芳基各自独立地被1-2个选自Rx的基团所取代；优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1-C6烷基、-NRmRn、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基，任选地，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基各自独立地被1-2个选自Rx的基团所取代；或者优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，任选地，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基各自独立地被1-2个选自Rx的基团所取代；更优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1-C6烷基、-NRmRn、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烯基，任选地，所述苯基、呋喃基各自独立地被1-2个选自Rx的基团所取代；或者更优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，任选地，所述苯基、呋喃基各自独立地被1-2个选自Rx的基团所取代；进一步优选地，R3选自甲基、-NRmRn、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、-CH23CH3,-CH＝CH2,-C＝CH2CH3、-O-CCH33，任选地，所述各自独立地被1-2个选自Rx的基团所取代；或者进一步优选地，R3选自任选地，所述各自独立地被1-2个选自Rx的基团所取代；最优选地，R3选自甲基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、-CH23CH3、-CH＝CH2、-C＝CH2CH3、-O-CCH33；或者最优选地，R3选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、-CH23CH3,-CH＝CH2,-C＝CH2CH3、-O-CCH33；或者最优选地，R3选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、甲基、-CH23CH3、-CH＝CH2,-C＝CH2CH3、-O-CCH33；Rm、Rn各自独立地选自C1-C6烷基，或者，Rm、Rn和与它们共同连接的氮原子一起形成4-7元含氮杂环，可选地所述4-7元含氮杂环中的任意一个-CH2-被-O-取代；优选地，Rm、Rn各自独立地选自C1-C6烷基，或者，Rm、Rn和与它们共同连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环，可选地所述5-6元含氮杂环中的任意一个-CH2-被-O-取代；更优选地，Rm、Rn各自独立地选自C1-C6烷基，或者，Rm、Rn和与它们共同连接的氮原子一起形成6元含氮饱和杂环，可选地所述6元含氮杂环中的任意一个-CH2-被-O-取代，优选地，所述含氮饱和杂环包含1-3个如1个杂原子，优选地，所述杂原子为氮原子；最优选地，Rm、Rn均为甲基或乙基，或者，Rm、Rn和与它们共同连接的氮原子一起形成Rx选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRsRt、C1-C6卤代烷基；优选地，Rx选自氟、氯、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、溴；优选地，Rx选自氯、溴；Rs、Rt各自独立地选自C1-C6烷基；优选地，Rs、Rt均为甲基；R4选自：1R7、R8、R9、R10、R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-C＝O-NRu-、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基、RvRwN-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-O-C＝O-、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基、HO-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、HO-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、RvRwN-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-，且R7、R8、R9、R10、R11不同时为氢；优选地，R8、R9各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-C＝O-NRu-、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基、RvRwN-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-O-C＝O-、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基、HO-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、HO-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、RvRwN-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-，且R8、R9不同时为氢，R7、R10、R11为氢；更优选地，R9选自氢、羧基、C1-C6烷基-C＝O-NRu-、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基、RvRwN-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-O-C＝O-、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基、HO-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、HO-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、RvRwN-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-，R8选自氢、C1-C6烷基、卤素优选氯、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-C＝O-NRu-，且R8、R9不同时为氢，R7、R10、R11为氢；或者更优选地，R9选自羧基、C1-C6烷基-C＝O-NRu-、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基、RvRwN-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-O-C＝O-、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基、HO-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、HO-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-NRy-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-C1-C6烷基-C＝O-NRy-、RvRwN-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-NRy-C＝O-、C1-C6烷基-C＝O-，R7、R8、R10、R11为氢；最优选地，R9选自氢、羧基、 R8选自氢、甲基、氯、且R8、R9不同时为氢，R7、R10、R11为氢；或者最优选地，R9选自羧基、 R7、R8、R10、R11为氢；Ru选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选地，Ru选自氢、甲基、三氟甲基；Ry选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选地，Ry选自氢、三氟甲基；Rv、Rw各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选地，Rv、Rw各自独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基；最优选地，作为整体，选自以下： 或者，选自以下： 2X1选自优选地，X1为Rz选自C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-；优选地，Rz选自甲基、乙酰基；R12、R13、R14、R15各自独立地选自氢、C1-C6烷基；优选地，R12、R13、R14、R15均为氢；最优选地，作为整体，选自3X2选自优选地，X2为Rq选自C1-C6烷基；R16、R17、R18各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选地，R16、R17、R18各自独立地选自氢、卤素、C1-C6卤代烷基；更优选地，R16选自氢、卤素、C1-C6卤代烷基，R17、R18为氢；最优选地，R16选自氢、氯、三氟甲基，R17、R18为氢；R19选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选地，R19选自氢、氯、甲基、三氟甲基；R20选自羧基、C1-C6烷基-O-C＝O-、HO-C1-C6烷基、优选地，R20选自羧基、最优选地，作为整体，选自 最优选地，作为整体，选自最优选地，作为整体，选自其中，X为且Y为时，式I所示的化合物不为以下化合物：

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百度查询： 北京大学 FXR调节剂及其应用

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