申请/专利权人：司斐股份有限公司

申请日：2017-09-29

公开（公告）日：2024-02-09

公开（公告）号：CN110088838B

主分类号：G16B20/00

分类号：G16B20/00

优先权：["20160930 IT 102016000098461"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.02.09#授权;2019.09.24#实质审查的生效;2019.08.02#公开

摘要：本发明涉及一种用于估测在受试者中黄斑变性发病的风险因子HR的方法，该方法包含评估第一系列遗传参数，该第一系列遗传参数至少包括CFH中的R1210C基因座、COL8A1和RAD51B中的变体，以及评估第二系列环境、个体和或临床参数。该方法的特征在于，所述风险因子HR是通过以下方式来计算：相对于所述第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估，向所述第一系列遗传参数的所述评估分配更大的重要性。因此，与本领域已知的方法相比，本发明的方法允许更准确地估测AMD的遗传风险。

主权项：1.一种用于在m个个体的样品S＝{S1，S2，…，Sm}中估测黄斑变性发病的风险因子HR的方法，所述方法包含评估第一系列遗传参数，所述第一系列遗传参数至少包括在补体因子H中的R1210C基因座、COL8A1和RAD51B中的变体，以及评估第二系列环境、个体和或临床参数，其中所述风险因子HR是通过以下方式来计算：相对于所述第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估，向所述第一系列遗传参数的所述评估分配更大的重要性，其特征在于，所述第一系列遗传参数的所述评估是通过对每个所述遗传参数获得的个体评估取加权平均值来计算的，所述遗传参数的每个所述个体评估是基于比例来获取的，所述比例为在一个时间段Δt内，当所述时间段Δt趋于零时，观察到的事件和在所述时间段Δt开始时处于风险中的可能事件的数目之间的比例；所述第二系列环境、个体和或临床参数的评估是通过对每个所述环境、个体和或临床参数获得的个体评估取加权平均值来计算的，环境、个体和或临床参数的每个所述个体评估是基于比例来获取的，所述比例为在一个时间段Δt内，当所述时间段Δt趋于零时，观察到的事件和在所述时间段Δt开始时处于风险中的可能事件的数目之间的比例；所述风险因子HR是通过以下方式计算：向对每个所述遗传参数获得的所述个体评估的所述加权平均值分配51％至70％之间范围内的重要性，和向对每个所述环境、个体和或临床参数获得的所述个体评估的所述加权平均值分配30％至49％之间范围内的重要性；其中，基于所述加权平均值来计算所述风险因子HR，且根据所述风险因子HR是否大于给定的预定阈值t3、t2或t1，其中t3t2t1，来分别评估所述风险因子是高、中还是低；其中，给定m个个体的样品，S＝{S1，S2，…，Sm}，给定一组风险因子，对于HR＝{h1，h2，…，hn}，将基于每个hii＝1,…n的样本的估测权重确定为：W＝{w1，w2，…，wn}:w1+w2+…+wn≤1，并且其中，为了与所述阈值进行比较，根据下式计算风险百分比：风险＝1–yp*100其中y是进行风险计算预测的年数；p是用下式计算的所有所述个体评估的几何加权平均值 其中，wii＝1,…n是所述估测权重，且xi＝suphi,Dp-suphi,DnDp和Dn分别为m个个体的样品S中的年龄相关性黄斑变性阳性个体和年龄相关性黄斑变性阴性个体的类别。

全文数据：评估年龄相关性黄斑变性发病风险的生物计算机分析方法简述本发明涉及一种用于评估年龄相关性黄斑变性AMD发病风险的先进生物计算机分析方法。具体而言，本发明涉及这样一种方法，其正确地评估遗传因素与环境因素相结合的影响。具体而言，本发明涉及这样一种方法，其允许比本领域已知的方法更精确地估测遗传性AMD风险。背景技术与本发明主题相关的装置和方法在本领域是已知的。特别是，来自SOOFT的测试以下简称“SOOFT测试”可在市场上获得，用于在受试者中基于遗传因素和环境因素评估AMD发病的风险水平。DNA是通过普通的口腔拭子获得的。操作非常简单、快速且完全无痛，并包括使用无菌的一次性软刷，将其在受试者的脸颊内壁上摩擦持续几秒钟。这种操作允许从口腔粘膜中获得含有受试者的DNA的少量细胞，该DNA将被提取出来并进行遗传测试。目前，遗传测试由合格的人员在专门的实验室中进行，并且其费用昂贵。这项SOOFT测试基于遗传和个体参数的两个不同系列来评估黄斑变性的风险。特别是，该SOOFT测试使用分布在5个基因上的7个多态性作为遗传参数:ARMS2年龄相关性黄斑病变易感性2rs10490924；CFH补体因子Hrs1061170、rs1410996和rs403846；C3补体成分3rs2230199；CFB补体因子Brs641153；C2补体成分2rs9332739，而作为个体参数，使用以下6个参数:年龄、性别、体重指数；吸烟者；家族史，一只眼睛中的晚期AMD。因此，当前的SOOFT测试提供了一种使用一小组输入参数只有5个基因和6个环境因素的统计测试。因此，本发明的目的是提供一种更可靠的方法，用于确定年龄相关性黄斑变性发病风险的评估。因此，在这个背景下，本发明被设想为满足寻找能够在输入参数特别是能够适应于同一类别问题的更宽解决方案的动态参数组中提供更高精确度的替代方法的需求。发明概述在第一方面，本发明涉及根据权利要求1所述的方法。事实上，本发明源于这样的一般考虑，即上述技术问题可以通过用于在受试者中估测黄斑变性发病的风险因子HR的方法来有效和可靠地解决，该方法包括评估第一系列遗传参数，该第一系列遗传参数至少包含CFH中的R1210C基因座、COL8A1和RAD51B中的变体，以及评估第二系列环境、个体和或临床参数。这种方法的特征在于，所述风险因子HR通过以下方式来计算：相对于第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估，向第一系列遗传参数的所述评估分配更大的重要性。因此，与本领域已知的方法相比，本发明的方法允许更准确地估测AMD的遗传风险。根据一个实施方案，所述风险因子HR是通过以下方式来计算：向所述第一系列遗传参数的所述评估分配51％-70％的范围内的重要性，和向所述第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估分配30％-49％的范围内的重要性。根据一个实施方案，所述风险因子HR通过以下方式来计算：向所述第一系列遗传参数的所述评估分配大约60％的重要性，和向所述第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估分配大约40％的重要性。因此，对第一系列遗传参数的评估给予更大的重要性，获得更准确的估测。根据一个实施方案，所述第一系列遗传参数还至少包括以下另外的基因:ARMS2年龄相关性黄斑病变易感性2、CFH补体因子H、C3补体成分3、CFB补体因子B和C2补体成分2。根据一个实施方案，所述第一系列遗传参数还至少包括所述另外的基因的以下多态性:ARMS2的rs10490924多态性；CFH的rs1061170多态性、rs1410996多态性和rs403846多态性；C3的rs2230199多态性；CFB的rs641153多态性和C2的rs9332739多态性。根据一个实施方案，所述第二系列的所述环境参数选自至少包括与受试者是否是吸烟者相关的参数和与基于氧化剂的饮食相关的那些参数的组。根据一个实施方案，所述第二系列的所述临床参数选自与心血管问题、高血压、糖尿病、家族史、在一只眼睛中诊断的AMD和之前的白内障手术相关的组。根据一个实施方案，所述第二系列的所述个体参数选自与年龄、性别和体重指数相关的组。风险因子HR代表生存分析中的风险比率，并且它是关于事件危险或风险的解释性变量的效果。根据一个实施方案，所述第一系列遗传参数的评估是通过平均化针对每个所述遗传参数获得的个体评估来计算的，每个所述个体评估是基于比例来获取的，所述比例为在一个时间段Δt内，当所述时间段Δt趋于零时，观察到的事件和在所述时间段Δt开始时处于风险中的可能事件的数目之间的比例。特别地，作为时间t的函数的每个评估h由下式I来定义:其中，Nt是时间t的一个间隔开始时处于风险中的事件数目，并且Et表示在时间t观察到的事件，而Δt表示纳入考虑的时间段。类似地，根据一个实施方案，其中所述第二系列环境、个体和或临床参数的评估是通过平均化针对每个所述环境、个体和或临床参数获得的个体评估来计算的，每个所述个体评估是基于比例来获取的，所述比例为在一个时间段Δt内，当所述时间段Δt趋于零时，观察到的事件和在所述时间段Δt开始时处于风险中的可能事件的数目之间的比例。根据一个实施方案，基于第一系列的评估和第二系列的评估的所述加权平均值来计算所述风险因子HR。根据一个实施方案，根据通过本发明的方法，所述风险因子HR是否大于给定的预定阈值t3、t2或t1，其中t3t2t1，来分别评估所述风险因子为高、中或低。进行AMD遗传测试的DNA可以从任何细胞类型中提取。根据一个实施方案，受试者的血液可被用于确定DNA；因此，提取非常简单，并且几滴血就足以获得可靠且明显更可重复的结果。根据另一个实施方案，口腔上皮细胞可能被用于确定DNA，口腔上皮细胞通过例如普通口腔拭子而被获取。然而，在后一种情况下，通过操作者使用拭子进行的压迫可能会影响所收获的细胞的数量。根据一个实施方案，使用装载在基于硅芯片的平台上的简单裂解溶液，血液或拭子可以在提取样本的医学实验室内直接被处理，该基于硅芯片的平台例如是可从本专利申请的申请人获得的Q3RT-PCR平台。因此，本发明的风险因子估测方法可以由非专业人员直接在医学实验室进行，并且响应将快速且易于解读。然后，遗传结果将与个人、临床和环境数据相整合，执业医生可以通过填写简短的问卷很容易地从患者获得这些数据。本发明的任何进一步的实施方案在权利要求中被指定。下面通过示例性和非限制性实施方案的详细描述更详细地公开本发明。详细描述进行了一项测试，以确定在人类受试者中年龄相关性黄斑变性发病的风险。进行遗传测试的DNA是通过使用受试者的血液来确定的。通过使用装载在基于硅芯片的平台上的简单裂解溶液，血液或拭子直接在进行提取的医学实验室被处理，该基于硅芯片的平台例如是可从本专利申请的申请人获得的Q3RT-PCR平台。本发明的风险因子估测方法由非专业人员直接在医学实验室直接进行，并且响应快速且易于解读。设定预定的阈值t1、t2和t3，分别等于0＝50％。这种风险阈值被确定为科学界用作风险参数的当前标准的函数。分析了第一系列遗传参数，其包括CFH中的R1210C基因座、COL8A1和RAD51B中的变体、和ARMS2年龄相关性黄斑病变易感性2的rs10490924多态性、CFH补体因子H的rs1061170、rs1410996和rs403846多态性、C3补体成分3的rs2230199多态性、CFB补体因子B的rs641153多态性和C2补体成分2的rs9332739多态性，总共为分布在5个基因上的9个多态性。对于这些遗传参数中的每一个，风险因子分量被计算如下。给定m个个体的样品，S＝{S1，S2，…，Sm}，Dp和Dn分别为AMD阳性个体和AMD阴性个体的类别。给定一组风险因子，对于HR＝{h1，h2，…，hn}，可以确定基于每个hi的统计样本的估测权重W＝{w1，w2，…，w}:w1+w2+…+wn≤1利用AMD阳性患者和AMD阴性患者的样本中提供的hi因子，xh[i]使用下式计算:xh[i]＝suph[i],Dp-suph[i],Dn利用先前计算的xi和wi值，然后使用下式a计算所有这些个体评估的几何加权平均值p:如果含有与被采样的患者相关的数据的数据库是可用的，可以通过简单的搜索从数据库中自动提取信息，并通过应用式a实时计算。然后将遗传结果与个人和临床数据以及执业医生通过填写简短问卷从患者获得的环境因素hi进行整合。因此，分析了第二系列环境、个体和或临床参数hi。纳入考虑的环境参数是那些与受试者是否是吸烟者“吸烟”有关的参数，以及那些与基于氧化剂的饮食“氧化剂”有关的参数。纳入考虑的临床参数是那些与心血管问题“心血管”、高血压“高血压”、糖尿病“糖尿病”、家族史“家族史”、在一只眼睛中诊断的AMD“AMD”和以前的白内障手术“白内障”相关的参数。最后，纳入考虑的个体参数是年龄“年龄”、性别“性别”、体重指数“肥胖”，共有11个与环境、个体和或临床参数相关的因素。类似于以上提到的遗传参数的评估，对于这些环境、个体和或临床参数hi中的每一个，计算风险因子的分量wi，这些分量的总和不高于1。例如，权重因子wi被如下分配给与年龄相关性风险因子:如果年龄为从40至49之间的数值，wi＝0.0如果年龄为从50到59之间的数值，wi＝0.002如果年龄为从60到69之间的数值，wi＝0.003如果年龄为从70到79之间的数值，wi＝0.015如果年龄为大于80的数值，wi＝0.035。然后用前面列出的每个风险因子hi环境参数和遗传因子计算p值，从而获得:p＝p_年龄+p_性别+p_肥胖+p_吸烟+p_氧化剂+p_心血管+p_高血压+p_糖尿病+p_amd+p_白内障+p_家族史针对遗传参数计算p_遗传_因子的值，等于与以下基因型信息相关的p的总和:CFHrs1061170、CFHrs1410996、HTRA1rs10490924、C2rs9332739、CFBrs641153、C3rs2230199、COL8A1rs13095226、CFHrs121913059、RAD51Brs8017304。然后进行所有这些个体评估的加权平均。60％的重要性被分配给与遗传参数相关的加权平均值，而40％的重要性被分配给环境、个体和或临床参数的加权平均值。最后，根据下式计算风险百分比:风险＝1–yp*100其中y是进行风险计算预测的年数0至10年，例如:y＝0.98，持续两年y＝0.97，持续三年y＝0.96，持续四年y＝0.95，持续五年y＝0.94，持续六年y＝0.93，持续七年y＝0.92，持续八年y＝0.91，持续九年y＝0.90，持续十年给定t3＝50，t2是从25到50，并且t1是从0到25，如果变量“风险”高于t3，风险将是高，如果“风险”在t2范围内，风险将是中，如果“风险”在t1范围内，风险将是低。通常可以应用以下算法:输入:对于组S的m个受试者s1,…,sm的每一个，提供风险因子H的n个参数h1,…,hn，n个相对权重w1,…,wn和阈值t1、t2、t3。输出:提供风险等级:高、中、低。方法：对于每个风险因子执行以下计算:1.xh[i]＝suph[i]，Dp–suph[i]，Dn；2.3.风险＝1–yp*1004.如果风险＝t3，输出风险＝高5.否则，如果风险＝t2，输出风险＝中6.否则，输出风险＝低。因此，通过本发明，可以客观地估测年龄相关性黄斑变性AMD发病的风险评估。然后，该测试提供了受试者发展为或不发展为晚期黄斑变性AMD的风险估测，并且其必须在临床背景下并基于受试者自身的生活方式进行解读。有患AMD的遗传倾向并不一定意味着疾病会发展；反之亦然，低遗传风险并不能保证预防AMD的发病。一般来说，统计测试中好的数学模型应该是简单性和精确性之间的很好的折衷，并且这一点发生是因为每一个模型都只是对现实的或多或少的精确的近似。因此，任何数学模型都是精确的，只要用于其数学表示的输入参数是一致的。本文已经参照本发明的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，在不脱离所提供的保护范围的情况下，可以进行等同的修改。因此，本发明的保护范围不应仅限于上述仅作为示例的特定实施方案，而是必须根据所附权利要求来考虑。

权利要求：1.一种用于在患者中估测黄斑变性发病的风险因子HR的方法，所述方法包含评估第一系列遗传参数，所述第一系列遗传参数至少包括在CFH中的R1210C基因座、COL8A1和RAD51B中的变体，以及评估第二系列环境、个体和或临床参数，其特征在于，所述风险因子HR是通过以下方式来计算：相对于所述第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估，向所述第一系列遗传参数的所述评估分配更大的重要性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述风险因子HR是通过以下方式计算：向所述第一系列遗传参数的所述评估分配51％至70％之间范围内的重要性，和向所述第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估分配30％至49％之间范围内的重要性。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述风险因子HR通过以下方式计算：向所述第一系列遗传参数的所述评估分配大约60％的重要性，和向所述第二系列环境、个体和或临床参数的所述评估分配大约40％的重要性。4.根据任一前述权利要求中所述的方法，其中所述第一系列遗传参数还至少包括至少以下另外的基因:ARMS2年龄相关性黄斑病变易感性2、CFH补体因子H、C3补体成分3、CFB补体因子B和C2补体成分2。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第一系列遗传参数还至少包括所述另外的基因的以下多态性:ARMS2的rs10490924多态性；CFH的rs1061170多态性、rs1410996多态性和rs403846多态性；C3的rs2230199多态性；CFB的rs641153多态性和C2的rs9332739多态性。6.根据任一前述权利要求中所述的方法，其中所述第二系列的所述环境参数选自至少包括与患者是否是吸烟者的事实相关的参数和与基于氧化剂的饮食相关的那些参数的组。7.根据任一前述权利要求中所述的方法，其中所述第二系列的所述临床参数选自与心血管问题、高血压、糖尿病、家族史、在一只眼睛中诊断的AMD和以前的白内障手术相关的组。8.根据任一前述权利要求中所述的方法，其中所述第二系列的所述个体参数选自与年龄、性别和体重指数相关的组。9.根据任一前述权利要求中所述的方法，其中，所述第一系列遗传参数的所述评估是通过对每个所述遗传参数获得的个体评估取平均值来计算的，每个所述个体评估是基于比例来获取的，所述比例为在一个时间段Δt内，当所述时间段Δt趋于零时，观察到的事件和在所述时间段Δt开始时处于风险中的可能事件的数目之间的比例；其中所述第二系列环境、个体和或临床参数的评估是通过对每个所述环境、个体和或临床参数获得的个体评估取平均值来计算的，每个所述个体评估是基于比例来获取的，所述比例为在一个时间段Δt内，当所述时间段Δt趋于零时，观察到的事件和在所述时间段Δt开始时处于风险中的可能事件的数目之间的比例。10.根据任一前述权利要求中所述的方法，其中，根据通过本发明的方法所述风险因子HR是否大于给定的预定阈值t3、t2或t1，其中t3t2t1，来分别评估所述风险因子是高、中还是低。

百度查询： 司斐股份有限公司 评估年龄相关性黄斑变性发病风险的生物计算机分析方法

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD