申请/专利权人：中国科学院上海药物研究所

申请日：2023-08-10

公开（公告）日：2024-02-23

公开（公告）号：CN117586340A

主分类号：C07K5/062

分类号：C07K5/062;C07D471/10;A61K38/05;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/00;A61P37/06

优先权：["20220810 CN 2022109563849"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.03.19#实质审查的生效;2024.02.23#公开

摘要：本发明公开了一类靶向降解METTL3的双功能化合物和药物组合物及应用，具体地，本发明公开了具有通式I的基于靶向抑制和降解METTL3的蛋白水解靶向嵌合PROTAC分子、制备方法及用途。本发明化合物在一端上含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合METTL3靶蛋白抑制剂的部分，使得所述靶蛋白被置于所述连接酶附近，以实现所述靶蛋白的泛素化、降解和抑制。本发明化合物展现出与所述靶蛋白的降解或抑制相关的广泛范围的药理活性。用本发明的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的融合与过表达的疾病或病症。

主权项：1.一种如下式I所示的靶向METTL3的PROTAC类化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子： 其中，METTL3inhibitors为可以结合METTL3蛋白的抑制剂，其通过基团X与Linker形成共价连接；所述的Linker是连接臂，其通过共价键与X和E3ligaseligand相连，且所述的Linker选自以下结构： 其中，D、E各自独立地为-CO-或化学键；F、G各自独立地为CH或N；n、k各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；j、s和t各自独立地为0、1或2；且所述的Linker不为化学键；所述的E3ligaseligand是ECV延伸蛋白BC、Cullen-2、VHLE3泛素连接酶复合体的底物识别组分VHL的小分子配体，其选自下组： 或所述的E3ligaseligand是E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白的小分子配体，其具有下式所示的结构： W选自下组：CH2、C＝O、SO2、NH、或NC1-C4烷基；Y1、Y2和Y3各自独立地选自O或S；R1选自下组：H、D、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基；Z选自下组：化学键、O、NH、C1-C4亚烷基；所述的基团X选自下组：化学键、-CH2p-取代或未取代的苯基、-CH2p-取代或未取代的4-6元杂环、-CH2p-取代或未取代的5-6元杂芳环；其中，所述的杂环为饱和或部分不饱和非芳香性结构，且所述的杂环或杂芳环各自独立地含有1-3个选自N、O或S的杂原子；p为0、1、2、3、4或5。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 中国科学院上海药物研究所 一类靶向降解METTL3的双功能化合物和药物组合物及应用

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