申请/专利权人：默克专利股份公司

申请日：2019-10-22

公开（公告）日：2024-03-05

公开（公告）号：CN112867715B

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04;C07D519/00;A61P31/00;A61P35/00

优先权：["20181025 EP 18306389.0"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.05#授权;2021.11.12#实质审查的生效;2021.05.28#公开

摘要：本发明涉及如本文所述和定义的式I的新型5‑氮杂吲唑衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及包含此类化合物的药物组合物。已经发现根据本发明的5‑氮杂吲唑衍生物是高效的双重A2AA2B腺苷受体拮抗剂，并因此可以用作治疗剂，特别是在治疗或预防过度增生性或感染性疾病或障碍中。

主权项：1.式I的化合物 其中：R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个基团R11取代；或者，可替代地，R1A和R1B各自独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-COC1-5烷基、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述-COC1-5烷基的烷基部分各自任选地被一个或多个基团R12取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R13取代；每个R11独立地选自C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-C0-3亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SH,-C0-3亚烷基-SC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH2,-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-卤素,-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-CF3,-C0-3亚烷基-CN,-C0-3亚烷基-NO2,-C0-3亚烷基-CHO,-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-COOH,-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NH2,-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NH-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NH2,-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-碳环基,和-C0-3亚烷基杂环基，其中所述-C0-3亚烷基-碳环基的碳环基部分和所述-C0-3亚烷基-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-OH,-OC1-5烷基,-OC1-5亚烷基-OH,-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-SH,-SC1-5烷基,-NH2,-NHC1-5烷基,-NC1-5烷基C1-5烷基,卤素,C1-5卤代烷基,-O-C1-5卤代烷基,-CF3,-CN,-NO2,-CHO,-CO-C1-5烷基,-COOH,-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-C1-5烷基,-CO-NH2,-CO-NHC1-5烷基,-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-CO-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-NH-CO-O-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-NH-C1-5烷基,-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-SO2-NH2,-SO2-NHC1-5烷基,-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-SO2-C1-5烷基,-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-SO-C1-5烷基,-SO2-C1-5烷基,环烷基,和杂环烷基；每个R12独立地选自-OH,-OC1-5烷基,-OC1-5亚烷基-OH,-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-SH,-SC1-5烷基,-NH2,-NHC1-5烷基,-NC1-5烷基C1-5烷基,卤素,C1-5卤代烷基,-O-C1-5卤代烷基,-CF3,-CN,-NO2,-CHO,-CO-C1-5烷基,-COOH,-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-C1-5烷基,-CO-NH2,-CO-NHC1-5烷基,-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-CO-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-NH-CO-O-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-NH-C1-5烷基,-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-SO2-NH2,-SO2-NHC1-5烷基,-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-SO2-C1-5烷基,-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-SO-C1-5烷基,-SO2-C1-5烷基,环烷基,和杂环烷基；每个R13独立地选自C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-C0-3亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SH,-C0-3亚烷基-SC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH2,-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-卤素,-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-CF3,-C0-3亚烷基-CN,-C0-3亚烷基-NO2,-C0-3亚烷基-CHO,-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-COOH,-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NH2,-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NH-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NH2,-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-环烷基,和-C0-3亚烷基-杂环烷基；R2和R4各自独立地选自氢,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-C0-3亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SH,-C0-3亚烷基-SC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH2,-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-卤素,-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-CF3,-C0-3亚烷基-CN,-C0-3亚烷基-NO2,-C0-3亚烷基-CHO,-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-COOH,-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NH2,-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NH-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NH2,-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-碳环基,和-C0-3亚烷基-杂环基，其中所述-C0-3亚烷基-碳环基的碳环基部分和所述-C0-3亚烷基-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-OH,-OC1-5烷基,-OC1-5亚烷基-OH,-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-SH,-SC1-5烷基,-NH2,-NHC1-5烷基,-NC1-5烷基C1-5烷基,卤素,C1-5卤代烷基,-O-C1-5卤代烷基,-CF3,-CN,-NO2,-CHO,-CO-C1-5烷基,-COOH,-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-C1-5烷基,-CO-NH2,-CO-NHC1-5烷基,-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-CO-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-NH-CO-O-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-NH-C1-5烷基,-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-SO2-NH2,-SO2-NHC1-5烷基,-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-SO2-C1-5烷基,-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-SO-C1-5烷基,-SO2-C1-5烷基,环烷基,和杂环烷基；R3选自氢,C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-C1-5亚烷基-OH,-C1-5亚烷基-OC1-5烷基,-C1-5亚烷基-OC1-5亚烷基-OH,-C1-5亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-C1-5亚烷基-SH,-C1-5亚烷基-SC1-5烷基,-C1-5亚烷基-NH2,-C1-5亚烷基-NHC1-5烷基,-C1-5亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基,-C1-5亚烷基-卤素,C1-5卤代烷基,-C1-5亚烷基-O-C1-5卤代烷基,-C1-5亚烷基-CF3,-C1-5亚烷基-CN,-C1-5亚烷基-NO2,-C1-5亚烷基-SiC1-5烷基3,-C1-5亚烷基-OC1-5亚烷基-SiC1-5烷基3,-C1-5亚烷基-CHO,-C1-5亚烷基-CO-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-COOH,-C1-5亚烷基-CO-O-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-O-CO-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-CO-NH2,-C1-5亚烷基-CO-NHC1-5烷基,-C1-5亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-C1-5亚烷基-NH-CO-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-NH-CO-O-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-O-CO-NH-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-SO2-NH2,-C1-5亚烷基-SO2-NHC1-5烷基,-C1-5亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-C1-5亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-SO-C1-5烷基,-C1-5亚烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-5亚烷基-碳环基,和-C0-5亚烷基-杂环基，其中所述-C0-5亚烷基-碳环基的碳环基部分和所述-C0-5亚烷基-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-OH,-OC1-5烷基,-OC1-5亚烷基-OH,-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-SH,-SC1-5烷基,-NH2,-NHC1-5烷基,-NC1-5烷基C1-5烷基,卤素,C1-5卤代烷基,-O-C1-5卤代烷基,-CF3,-CN,-NO2,-CHO,-CO-C1-5烷基,-COOH,-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-C1-5烷基,-CO-NH2,-CO-NHC1-5烷基,-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-CO-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-NH-CO-O-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-NH-C1-5烷基,-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-SO2-NH2,-SO2-NHC1-5烷基,-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-SO2-C1-5烷基,-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-SO-C1-5烷基,-SO2-C1-5烷基,环烷基,和杂环烷基；环A是双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或多个基团RA取代；且每个RA独立地选自C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-C0-3亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OH,-C0-3亚烷基-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SH,-C0-3亚烷基-SC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH2,-C0-3亚烷基-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-卤素,-C0-3亚烷基-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-O-C1-5卤代烷基,-C0-3亚烷基-CF3,-C0-3亚烷基-CN,-C0-3亚烷基-NO2,-C0-3亚烷基-CHO,-C0-3亚烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-COOH,-C0-3亚烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NH2,-C0-3亚烷基-CO-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NH-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NH2,-C0-3亚烷基-SO2-NHC1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NH-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-SO2-C1-5烷基,-C0-3亚烷基-碳环基,和-C0-3亚烷基-杂环基，其中所述-C0-3亚烷基-碳环基的碳环基部分和所述-C0-3亚烷基-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基,C2-5烯基,C2-5炔基,-OH,-OC1-5烷基,-OC1-5亚烷基-OH,-OC1-5亚烷基-OC1-5烷基,-SH,-SC1-5烷基,-NH2,-NHC1-5烷基,-NC1-5烷基C1-5烷基,卤素,C1-5卤代烷基,-O-C1-5卤代烷基,-CF3,-CN,-NO2,-CHO,-CO-C1-5烷基,-COOH,-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-C1-5烷基,-CO-NH2,-CO-NHC1-5烷基,-CO-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-CO-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-C1-5烷基,-NH-CO-O-C1-5烷基,-NC1-5烷基-CO-O-C1-5烷基,-O-CO-NH-C1-5烷基,-O-CO-NC1-5烷基-C1-5烷基,-SO2-NH2,-SO2-NHC1-5烷基,-SO2-NC1-5烷基C1-5烷基,-NH-SO2-C1-5烷基,-NC1-5烷基-SO2-C1-5烷基,-SO-C1-5烷基,-SO2-C1-5烷基,环烷基,和杂环烷基；或其药学上可接受的盐。

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