申请/专利权人：山东齐都药业有限公司;山东大学

申请日：2023-12-08

公开（公告）日：2024-03-12

公开（公告）号：CN117362279B

主分类号：C07D405/06

分类号：C07D405/06;A61P9/10;A61P7/02;A61K31/443

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.12#授权;2024.01.26#实质审查的生效;2024.01.09#公开

摘要：本发明属于医药化工技术领域，具体涉及PAR‑1抑制剂、其手性合成方法、及其盐晶型的制备方法与用途。本发明所述的PAR‑1抑制剂，结构式如下所示：，采用五个步骤制得，然后将其溶于溶剂，加入酸溶液，降温析晶，得到PAR‑1抑制剂盐晶型。本发明提供的PAR‑1抑制剂，具有靶点明确、作用机制清晰、结构新颖、安全性高、活性高的特点，其手性合成方法得到构型翻转化合物；本发明还提供PAR‑1抑制剂的硫酸盐晶型的制备方法，制备的晶型稳定，将本发明制备的PAR‑1抑制剂应用在治疗血栓性疾病中，价值高。

主权项：1.一种PAR-1抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）以穿心莲内酯为起始原料，经多步反应制得中间体Ⅱ，中间体Ⅱ的结构式如下所示：；（2）将中间体Ⅱ加入反应瓶中，加入三氟乙醇溶解，依次加入乙酸铵，手性催化剂，连通氢气钢瓶，换气3次，80℃搅拌10h，反应完成，抽滤除去反应体系中的催化剂粉末，用乙酸乙酯洗涤，在35℃、≤-0.08MPa条件下减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ粗品，结构式如下所示： ；所述的手性催化剂为RuR-BINAPOAc2、RuS-BINAPOAc2、RuS-SegphosOAc2中的一种；（3）将化合物Ⅲ粗品用二氯甲烷溶解，并转移至圆底烧瓶中，加氯甲酸乙酯，0℃搅拌下缓慢加入三乙胺，加料完毕，室温搅拌2h，加水搅拌5min，搅拌完成，将体系转移至分液漏斗中，静置分层，放出下层有机相，上层水相加二氯甲烷萃取，萃取完成，弃去水相，合并有机相，有机相加水洗涤，转移至锥形瓶中，无水硫酸钠干燥有机相，干燥结束，抽滤，减压蒸馏，粗品用柱层析分离纯化，得到白色固体化合物，即化合物Ⅳ，化合物Ⅳ的结构式如下所示： ；（4）将化合物Ⅳ加入反应瓶中，加入对甲苯磺酸，再加丙酮和水，80℃下加热搅拌4h，反应完成后，加饱和碳酸氢钠溶液搅拌5min，并转移至分液漏斗中，加乙酸乙酯摇匀，静置分层，放出上层有机相，无水硫酸钠干燥，干燥结束，抽滤，减压蒸馏，粗品用柱层析分离纯化，得到白色固体化合物，即化合物Ⅴ，化合物Ⅴ的结构式如下所示： ；（5）将化合物Ⅴ加入反应瓶中，加四氢呋喃溶解，-20℃下搅拌5min，缓慢滴加二异丙基氨基锂，加料完毕，反应1h，加入化合物VI，0℃下搅拌2h，反应完成，加饱和氯化铵水溶液搅拌5min，并转移至分液漏斗中，摇匀，静置分层，放出上层有机相，下层水相加丙烯酸乙酯萃取，萃取完成，弃去水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏，粗品用无水乙醇精制，得到白色固体化合物，即PAR-1抑制剂；所述的化合物Ⅵ的结构式如下所示：；所述的PAR-1抑制剂结构式如下所示： 。

全文数据：

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