申请/专利权人：安徽九方制药有限公司

申请日：2018-09-13

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN108815384B

主分类号：A61K36/898

分类号：A61K36/898;A61K31/606;A61P1/04;A61P1/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.19#授权;2018.12.11#实质审查的生效;2018.11.16#公开

摘要：本发明提供用于治疗溃疡性结肠炎的组合物，所述组合物包括氨基水杨酸类药物和虎地肠溶制剂。通过临床实验证明两者联合使用，不是各自分别发挥作用，而且发挥了协同作用。联合用药疗效优于各自单独用药疗效，联合用药可以提高疾病的愈合情况。

主权项：1.美沙拉秦肠溶片和虎地肠溶胶囊联合在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用；所述虎地肠溶胶囊来源于安徽九方制药有限公司生产，0.4g粒，批准文号为国药准字Z20020035，由朱砂七525g、虎杖525g、白花蛇舌草1050g、北败酱1050g、二色补血草1050g、地榆炭1050g、白芨420g、甘草350g组成；所述美沙拉秦肠溶片来源于黑龙江天宏药业股份有限公司生产，0.25g片，3g天，批准文号为国药准字H20103359；所述美沙拉嗪肠溶片和虎地肠溶胶囊的服用方式为：早、中、晚饭前1h分别服用：虎地肠溶胶囊，一次4粒，每日3次；美沙拉秦肠溶片，一次4片，一日3次，用药六周。

全文数据：用于治疗溃疡性结肠炎的组合物技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗溃疡性结肠炎的组合物。背景技术[0002]慢性非特异性溃疡性结肠炎简称溃疡性结肠炎ulcerativecolitis,UC是一种主要累及直肠、结肠黏膜与黏膜下层的慢性非特异性炎症，以腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重为主要临床表现，病程迀延不愈，可长达十几年甚至几十年，亦有发生癌变的可能性。该病属于中医“肠僻”“泄泻”“痢疾”范畴。其病因复杂、病程长、难治愈，目前化药疗效有限，常用药物为氨基水杨酸类，有时需要使用激素或者免疫抑制剂，药物副作用大，患者服药依从性差，造成病情迀延不愈，严重影响患者生活质量。近年来，多种原因综合导致溃疡性结肠炎的发病率和发病人数都显著提高，但是到目前为止，治疗溃疡性结肠炎的药物品种有限，疗效不确切，部分患者需要加用激素、免疫抑制剂等药物治疗，且服用周期长，治疗费用高，患者治疗依从性差，严重影响了溃疡性结肠炎患者的临床预后。[0003]UC可发生于任何年龄，青壮年期多见，男女性别差异不大，发病高峰年龄为20〜49岁。临床以持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重为主要表现，病程多在4〜6周以上。可伴有皮肤黏膜、关节、眼和肝胆等肠外表现。其中皮肤黏膜表现如口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病;关节损害如外周关节炎、脊柱关节炎等；眼部病变如虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等;肝胆疾病如脂肪肝、原发性硬化性胆管炎、胆石症等。黏液脓血便是UC的最常见症状。[0004]据推测中国溃疡性结肠炎ulcerativecolitis,UC患病率为11.610万，目前尚无大样本人群的流行病学资料，据南昌市统计，UC患者占结肠镜检查总人群的1.37%，宁夏自治区统计2014年UC患者占全年消化科住院总人数的3.27%。中医药治疗本病具有较好的疗效。[0005]根据UC黏液脓血便的临床表现及反复发作、迀延难愈的病情特点，属于中医“久痢”范畴。其病因素体脾气虚弱是发病基础，感受外邪、饮食不节洁）、情志失调等是主要的发病诱因。其病位在大肠，与脾、肝、肾、肺诸脏的功能失调有关。其病机为本虚标实。病理因素主要有:①湿邪热）；②瘀热；③热毒;④痰浊;⑤气滞;⑥血瘀等。病理特征表现:活动期多属实证，主要病机为湿热蕴肠，气血不调，而重度以热毒、瘀热为主，反复难愈者应考虑痰浊血瘀的因素。缓解期多属虚实夹杂，主要病机为脾虚湿恋，运化失健。部分患者可出现肝郁、肾虚、肺虚、血虚、阴虚和阳虚的临床证候特征。临床上应注意区分不同临床表现的病机侧重点，如脓血便的主要病机是湿热蕴肠，脂膜血络受伤。泄泻实证为湿热蕴肠，大肠传导失司；虚证为脾虚湿盛，运化失健。便血实证为湿热蕴肠，损伤肠络，络损血溢;虚证为湿热伤阴，虚火内炽，灼伤肠络或脾气亏虚，不能统血，血溢脉外。腹痛实证为湿热蕴肠，气血不调，肠络阻滞，不通则痛;虚证为土虚木旺，肝脾失调，虚风内扰，肠络失和。难治性UC的病机关键主要为脾肾两虚，湿浊稽留，气血同病，寒热错杂，虚实并见。[0006]西医治疗:UC的治疗目标是诱导并维持临床缓解、促进黏膜愈合、防止并发症和改善患者生存质量;治疗需根据分级、分期、分段的不同而制定。活动期轻度UC选用氨基水杨酸制剂（SASP或5-ASA;中度UC用氨基水杨酸类制剂效果不佳者，改用口服皮质类固醇激素，激素抵抗或发生依赖可用免疫抑制剂，以上无效是可推荐使用抗TNF-α;重度UC住院治疗补液，静脉激素治疗。缓解期应继续维持治疗至少1年或长期维持，激素不能作为维持治疗的药物。氨基水杨酸制剂、硫唑嘌呤类药物、生物制剂类药物和肠道益生菌可维持治疗。[0007]中医治疗:辩证论治，大肠湿热证需清热化湿，调气和血;热毒炽盛证需清热祛湿，凉血解毒;脾虚湿蕴证需益气健脾，化湿和中；寒热错杂证需温中补虚，清热化湿;肝郁脾虚证需疏肝理气，健脾化湿;脾肾阳虚证需健脾补肾，温阳化湿。[0008]虎地肠溶胶囊由朱砂七525g、虎杖525g、白花蛇舌草1050g、北败酱1050g、二色补血草1050g、地榆炭）1050g、白芨420g、甘草350g煎煮提取、浓缩、制膏，制成胶囊1000粒，每粒相当于生药6.02g。中药组合物申请已获得专利授权。本品有清热、利湿、凉血的功效。于2002年获得国家药监局批准（国药准字为Z20020035，用于非特异性溃疡性结肠炎、慢性细菌性痢疾湿热蕴结证，症见腹痛，下痢脓血，里急后重；用法用量为口服，一次4粒，一日3次。[0009]美沙拉秦缓释颗粒是颗粒剂，为抗溃疡药。其通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。可用于治疗溃疡性结肠炎、Crohn病节段性肠炎也称局限性肠炎。[0010]美沙拉秦口服在结肠释放后转化为阿司匹林，乙酸水杨水杨酸一部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出。另一部分由肠黏膜吸收，约40%与血浆蛋白结合，在体内代谢生成乙酰化物，此乙酰化物约80%与血浆蛋白结合，从尿中排出，半衰期为5〜IOh，很少透过胎盘和进入乳汁。美沙拉秦缓释片由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒直径为0.7〜Imm组成。在胃中开始崩解，微颗粒通过幽门进入小肠，无需胃排空，无药物大量倾释现象，无血药峰浓度，在胃中残留时间短，服药后20min内血中即可测出美沙拉秦。在肠道内（自十二指肠至结肠）以常速持续均匀地释放美沙拉秦。在肠道传递时间的降低对美沙拉秦的释放影响极小，且吸收相对没有改变，不受肠内菌群的影响。口服美沙拉秦约50%在小肠内释放，50%在大肠内释放。缓释片还可防止美沙拉秦在近端小肠被过早吸收，从而保证它在远端小肠具有较高的生物利用度。因美沙拉秦在整个肠道的均匀释放，故可安全、有效地治疗慢性肠道炎症性疾病。美沙拉秦栓剂由缓释微囊组成，可直接到达作用部位，缓慢释放，局部浓度高，栓剂形成与生理结构吻合，可有效的治疗溃疡性结肠炎。发明内容[0011]为了解决上述问题，本发明提供一种治疗溃疡性结肠炎的组合物，所述组合物包括氨基水杨酸类药物和虎地肠溶制剂。[0012]在一种实施方式中，所述氨基水杨酸类药物是美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦和巴柳氮中的一种或多种。[0013]在一种实施方式中，所述氨基水杨酸类药物是美沙拉嗪。[0014]在一种实施方式中，所述虎地肠溶制剂是虎地肠溶胶囊制剂、丸剂、片剂、膏剂或栓剂。[0015]在本发明中将治疗溃疡性结肠炎的西药联合使用，通过临床实验证明两者联合使用，不是各自分别发挥作用，而且发挥了协同作用。联合用药疗效优于各自单独用药疗效，联合用药可以提高疾病的愈合情况。具体实施方式[0016]为了使本领域技术领域人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合下面结合实施例对本发明作进一步说明，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本申请保护的范围。下面结合实施例对本发明作进一步描述。[0017]—.实验目的[0018]以美沙拉秦肠溶片为对照，客观评价虎地肠溶胶囊及虎地肠溶胶囊和美沙拉秦肠溶片联合用药治疗活动期溃疡性结肠炎湿热蕴结证的临床应用有效性和安全性。[0019]二.实验组别设计[0020]试验组:虎地肠溶胶囊[0021]阳性对照组:美沙拉秦肠溶片。[0022]联合用药组:虎地肠溶胶囊+美沙拉秦肠溶片[0023]选择依据：阳性对照药采用同类可比、公认有效、择优的原则，选用目前指南推荐用于治疗溃疡性结肠炎的氨基水杨酸制剂一美沙拉秦肠溶片；同时为探索、评价中西药联合治疗的特点，加设联合用药组。[0024]三.治疗方案[0025]1.试验药物名称及规格[0026]1虎地肠溶胶囊（安徽九方制药有限公司生产，0.4g粒，批准文号：国药准字Z20020035；[0027]2美沙拉秦肠溶片（黑龙江天宏药业股份有限公司生产，0.25g片，3g天，批准文号：国药准字H20103359;[0028]3虎地肠溶胶囊模拟剂和美沙拉秦肠溶片模拟剂均由安徽九方制药有限公司提供。[0029]2.服药方法[0030]①试验组:早、中、晚饭前Ih分别服用:虎地肠溶胶囊，一次4粒，每日3次;美沙拉秦肠溶片模拟剂，一次4片，一日3次。[0031]②阳性对照组:早、中、晚饭前Ih分别服用:虎地肠溶胶囊模拟剂，一次4粒，每日3次;美沙拉秦肠溶片，一次4片，一日3次。[0032]③联合用药组：早、中、晚饭前Ih分别服用：虎地肠溶胶囊一次4粒，一日3次；口服美沙拉秦肠溶片，一次4片，一日3次。[0033]四.评价标准[0034]1临床有效[0035]总Mayo评分从基线水平降低多30%或多3分，同时伴有便血亚评分降低多1分或便血亚评分的绝对分为0分或1分。[0036]⑵临床缓解[0037]总Mayo评分1分。[0038]3内镜应答[0039]Mayo评分内镜亚评分相对于基线下降至少1分。[0040]⑷黏膜愈合[0041]Mayo评分内镜亚评分的绝对分为0分或1分。[0042]五.疗效数据统计和分析[0043]表1三组患者主要疗效指标Mayo评分临床疗效分析疗后做肠镜患者）（FAS[0047]表格2三组患者主要疗效指标Mayo评分临床疗效分析疗后做肠镜患者）（PPS[0050]表3三组患者主要疗效指标Mayo评分临床疗效分析所有人群不考虑肠镜）（FAS[0054]表格4三组患者主要疗效指标Mayo评分临床疗效分析（所有人群不考虑肠镜）PPS[0057]疗效分析[0058]根据人群是否有做肠镜检查将人群分为两层:疗后已做肠镜检查的人群和所有人群计算Mayo评分不考虑肠镜）。[0059]1.疗后已做肠镜检查的人群[0060]疗后做肠镜受试者，试验组有51例，阳性药对照组有56例，联合用药组有58例。基线时平均分试验组FASPPS6.12±1.736.08±1.72分，阳性药对照组5.75±1.685.80±1.67分，联合用药组6.05±1.696.09±1.68分。[0061]用药6周后，Mayo评分在FAS和PPS中三组间差异有统计学意义P〈0.05，组间两两比较试验组和联合用药组、阳性药对照组和联合用药组比较差异有统计学意义（P〈0·0167AASPPS平均值试验组为3·71±2·103·70±2·12分，阳性药对照组为3·43土2.113·47±2·17分，联合用药组为2.45±2.032.49±2.02分。[0062]Mayo评分差值（基线-用药6周后）在FAS和PPS中三组间差异有统计学意义（Ρ〈0.05，组间两两比较试验组和联合用药组、阳性药对照组和联合用药组比较差异有统计学意义Ρ〈0.0167。三组差值均数FASPPS试验组为2.41±2.352.38±2.36分，阳性药对照组2.32±2.172.33±2.22分，联合用药组3.60±2.073.60±2.09分。三组组内配对非零检验有统计学意义Ρ〈〇.05。[0063]用药6周后，Mayo评分临床有效率在FAS和PPS中三组间差异有统计学意义（Ρ〈0.05，组间两两比较试验组和联合用药组、阳性药对照组和联合用药组比较有统计学意义Ρ〈0.0167。三组有效率FASPPS试验组为58.82%58%，阳性药对照组为60.71%58.82%，联合用药组为82.76%82.46%〇[0064]用药6周后，Mayo评分临床缓解率在FAS和PPS中三组间差异有统计学意义（Ρ〈0.05，其中组间比较阳性药对照组和联合用药组比较有统计学意义Ρ〈0.0167。三组缓解率FASPPS试验组为31.37%32.00%，阳性药对照组为30.36%29.41%，联合用药组为53.45%52.63%。[0065]2.所有人群计算Mayo评分不考虑肠镜）[0066]用药6周后，部分Mayo评分在FAS中三组间比较差异有统计学意义Ρ〈0.05，组间两两比较差异无统计学意义P〇.05，PPS中三组间比较差异无统计学意义P0.05。[0067]部分Mayo评分差值基线-用药6周后）在FAS和PPS中三组间比较差异有统计学意义（P〈0.05，组间两两比较阳性药对照组和联合用药组比较差异有统计学意义（P〈0.0167，三组组内配对非零检验有统计学意义P〈0.05。[0068]用药6周后，部分Mayo评分临床有效率在FAS和PPS中三组间比较差异无统计学意义P0·05。[0069]用药6周后，部分Mayo评分临床缓解率在FAS和PPS中三组间比较差异无统计学意义P0·05。[0070]六·试验结果[0071]由于短时间内两次肠镜检查受试者依从性较差，最终结果疗前疗后做肠镜的受试者，试验组有51例，阳性药对照组有56例，联合用药组有58例。主要疗效指标Mayo评分显示6周用药后改变值虎地肠溶胶囊与美沙拉秦肠溶片疗效相当，联合用药疗效优于两组单独用药疗效。排除肠镜检查的部分Mayo评分显示6周用药后改变值仅美沙拉秦肠溶片与联合用药组有差异，虎地肠溶胶囊与联合用药组无差异。由于两类分析样本量不同，不同的结果无法进一步分析，但最终结果均说明联合用药可以提高疾病的愈合情况。[0072]应该理解到披露的本发明不仅仅限于描述的特定的方法、方案和物质，因为这些均可变化。还应理解这里所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式方案的目的，而不是意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅受限于所附的权利要求。[0073]本领域的技术人员还将认识到，或者能够确认使用不超过常规实验，在本文中所述的本发明的具体的实施方案的许多等价物。这些等价物也包含在所附的权利要求中。

权利要求：1.用于治疗溃疡性结肠炎的组合物，其特征在于，所述组合物包括氨基水杨酸类药物和虎地肠溶制剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述氨基水杨酸类药物是美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦和巴柳氮中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述氨基水杨酸类药物是美沙拉嗪。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述虎地肠溶制剂是虎地肠溶胶囊制剂、丸剂、片剂、膏剂或栓剂。

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