申请/专利权人：北京六合宁远医药科技股份有限公司

申请日：2023-12-27

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN117800909A

主分类号：C07D217/02

分类号：C07D217/02

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.19#实质审查的生效;2024.04.02#公开

摘要：一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法，其利用专用过滤装置以进行，其特征在于，以间甲氧基苯甲醛，氨基乙醛缩二甲醇为基础原料，经7‑甲氧基异喹啉、7‑羟基异喹啉、7‑氨基异喹啉、7‑溴异喹啉、7‑氰基异喹啉、异喹啉‑7‑甲酸、异喹啉‑7‑甲酸甲酯、异喹啉‑7‑甲醇、邻苯二甲基保护异喹啉‑7‑甲胺的粗品过渡；得到最终产物，异喹啉‑7‑甲胺。

主权项：1.一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗；过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“n”形外缘；上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“n”形外缘相配合的倒U槽外缘；过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配；过滤瓶侧方具有抽吸口；合成方法包括以下步骤：1在一四口瓶中，先加入3000mL甲苯并保持搅拌，保持室温下搅拌加入405-410g的间甲氧基苯甲醛，添加间甲氧基苯甲醛1.535eq的氨基乙醛缩二甲醇，再分批加入600mL的甲苯，升温至回流温度，并搅拌反应不少于4h，并持续用分水器分水，直至无水分为止，将体系降温至5℃，滴加不少于间甲氧基苯甲醛的3eq的三氟乙酸酐，再逐滴滴加不少于间甲氧基苯甲醛的2.9eq的三氟化硼乙醚，将体系降温至10℃之下并保持，搅拌反应70h以上；后处理：反应混合物保持搅拌下，滴加加入1000mL的2N盐酸中，完毕后搅拌不少于5min，分液，有机相再用200mL的2N盐酸搅拌反应不少于15min，分液后，将水相合并，用氨水调节pH值至8.5-9.5，每次用2L的乙酸乙酯萃取三次，旋转蒸干溶剂，残余物用不少于1.5kg的100-200目的硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1，得到步骤1产物，7-甲氧基异喹啉。2在一四口瓶中，先加入1450mL的40％质量分数的氢溴酸，再保持搅拌下分批加入145-155g的步骤1产物，升温至回流温度，反应不少于22h，直至TLC显示反应完全，将体系冷却，倒入不少于2.5L的常温水中，再用固体碳酸钠调节pH值至8，抽滤得到固体滤饼，将固体水洗多次，烘干得到步骤2产物，7-羟基异喹啉；3取一洗净的高压釜，在其中加入95-105g的步骤2产物，以及170-180g的一水亚硫酸铵，再向其中加入不少于600mL的氨水，并200～600mlmin的速度通入氨气不少于10min，封闭高压釜并升温至165℃，保持温度并反应不少于40h，冷却至室温，开釜，抽滤混合物，得到步骤3产物，7-氨基异喹啉；4在一两升四口瓶中，加入330-340g的40％质量分数的氢溴酸和330-340mL水，保持搅拌下加入79-81g的步骤3产物，以及步骤3产物等效1.2eq的溴化铜，加完后将体系用冰水混合物降至0℃并保持搅拌，将步骤3产物等效的1.51eq的亚硝酸钠溶解在70-80mL水中，逐滴滴加入反应混合物中，滴毕，保持体系温度在0-5℃并保持搅拌反应不少于3h，用氨水调节pH值至11，加入300mL的乙酸乙酯，萃取后，有机相抽滤，固体用300mL乙酸乙酯浸泡不少于30min，将水相萃取，合并乙酸乙酯相，旋蒸后100-200目500g硅胶过柱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1，得步骤4产物的7-溴异喹啉；5在一四口瓶中，先加入900mLN,N-二甲基甲酰胺并保持搅拌，通入氮气保护并保持，依次分批加入44-46g的步骤4产物，以及步骤4产物等效2eq的氰化亚铜，步骤4产物等效111eq的碘化钾，加完后搅拌不少于10min，体系升温至150℃并反映不少于4h，撤去加热，将反应混合物全部倒入2L的15％质量分数的氨水中，再每次用500mL的乙酸乙酯萃取三次，每次用200mL饱和食盐水洗涤两次，用30g无水硫酸钠干燥不少于30min，减压浓缩，得步骤5产物，7-氰基异喹啉；6取15-17g的步骤5产物，分批加入不少于48mL的50％浓硫酸中，搅拌不少于5min，升温体系至150℃并反应不少于2h，冷却至室温，倒入不少于140mL水中，搅拌并抽滤，再用50mL水洗涤粗品，烘干得到步骤6产物，异喹啉-7-甲酸；7在一四口瓶中，先加入200mL无水甲醇，用足量冰水混合物保温在0℃并保持搅拌，加入14-16g的步骤6产物，并滴入步骤6产物克数同等的毫升数的氯化亚砜，滴完后将体系升温至回流温度，反应不少于15h，反应完全后，冷却至室温，减压浓缩，得到步骤7产物，异喹啉-7-甲酸甲酯；8在一四口瓶中，加入300mL四氢呋喃，保持搅拌下加入14-16g的步骤7产物，用冰水混合物降温至0℃并保持，分批加入步骤7产物等效1.5eq的氢化铝锂，经TLC反应完全后，用冰盐浴降温至0℃以下，滴加9g水淬灭，再滴加不少于50mL的2N的氢氧化钠水溶液，体系稳定后抽滤，滤饼用不少于90mL的乙酸乙酯淋洗，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥30min，再次抽滤，浓缩得到步骤8产物，异喹啉-7-甲醇；9在一四口瓶中，加入80mL的四氢呋喃和240mL甲苯，保持搅拌下加入15-17g的步骤8产物，以及步骤8产物等效2eq的三苯基磷和等效1.2eq的邻苯二甲酰亚胺，降温到0℃，配制100mL甲苯溶解的等效1.5eq的偶氮二甲酸二异丙酯，逐滴滴加入四口瓶中，滴完后搅拌反应1小时，直至TLC显示反应完全，抽滤，滤饼每次用100mL的乙酸乙酯洗涤两次，得到步骤9产物，邻苯二甲基保护异喹啉-7-甲胺的粗品；10在一四口瓶中，放入240mL无水甲醇和240mL四氢呋喃，将41-43g的步骤9产物分散其中，配制37-39mL的80％水合肼溶解于170mL甲醇的溶液A，将溶液A逐滴滴加到体系中，搅拌反应20min以上，直至不再析出固体，将体系旋干，用200g的100-200目硅胶进行柱层析，用乙酸乙酯：甲醇：三乙胺＝100:10:1-100:20:1作为洗脱剂，得到最终产物，异喹啉-7-甲胺；前述1-5中的抽滤，其步骤具体为：A准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“n”型外缘之外，将上圈部的倒U槽外缘与“n”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置；B过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤；C后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼；D完全处理步骤：反复重复步骤B-C，直至反应混合物抽滤完毕。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 北京六合宁远医药科技股份有限公司 一种含氮芳香杂环甲胺的合成方法

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD