申请/专利权人：上海源赏生物科技有限公司

申请日：2021-11-05

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN114196736B

主分类号：C12Q1/6837

分类号：C12Q1/6837;C12Q1/6883;G16B20/50;G16B30/00;G16B40/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.02#授权;2022.05.13#实质审查的生效;2022.03.18#公开

摘要：本发明提供了一种同步检测多种出生缺陷遗传病全染色体基因分型芯片及其方法和应用。该芯片用于检测由基因拷贝数变异和单核苷酸变异引起的多种出生缺陷遗传病。本发明在全基因组水平覆盖的基因拷贝数变异探针基础上，针对性选择基因组不重要区域减少或不设计探针，并针对性对相关单倍体剂量不足及三倍体剂量敏感性致病基因进行加密，在相关常见出生缺陷遗传病基因相关单核苷酸变异位点设计探针，增加相应基因区域探针密度，从而在减少临床意义不明基因拷贝数变异检出的同时，增加致病性基因单核苷酸变异检出，延展传统芯片的高性能，提高检出有效性，提高临床对于出生缺陷相关基因拷贝数变异和单核苷酸变异疾病的诊断、治疗、预后及遗传咨询水平。

主权项：1.一种同步检测多种出生缺陷遗传病全染色体基因分型芯片，所述出生缺陷遗传病由基因拷贝数变异和单核苷酸变异引起，其特征在于：所述芯片包括genome_framework探针组和special_gene探针组；所述genome_framework探针组覆盖染色体全基因组，探针总数为643228个，探针平均分布密度为1个5Kb；所述genome_framework探针组包括针对常染色体以及针对性染色体设计的骨架探针；所述骨架探针减少去除各条染色体首、末端区域，着丝粒区域和其他无基因区域探针；所述genome_framework探针组包括针对16个单基因水平的所述基因拷贝数变异区域设计的探针，探针平均分布密度≥15个5Kb；所述16个单基因为VHL、QDPR、SMN1、CYP21A2、HBB、PTS、PAH、ATP7B、GCH1、HBA1、HBA2、NF1、PHEX、DMD、OTC和MECP2；所述genome_framework探针组包括针对致病性单倍剂量不足基因以及三倍剂量敏感基因的所述基因拷贝数变异区域设计的探针，探针平均分布密度≥1个5Kb；所述致病性单倍剂量不足基因以及三倍剂量敏感基因为350个，为AHDC1、ARID1A、ASH1L、CAMTA1、FH、FLG、GATAD2B、GLMN、IRF6、LHX4、LMNA、NFIA、PBX1、POGZ、SDHB、SDHC、SF3B4、SLC2A1、ZBTB18、BAG3、BMPR1A、EMX2、GATA3、KAT6B、KIF11、PAX2、PTEN、RPS24、WAC、ZMYND11、ALX4、ARCN1、ATM、CDKN1C、EXT2、FZD4、HMBS、KCNQ1、KCNQ1OT1、KMT2A、LRP5、MEN1、MYBPC3、PAX6、PHF21A、SDHAF2、SDHD、SHANK2、WT1、ACVRL1、ARID2、CDKN1B、GRIN2B、HMGA2、KMT2D、LEMD3、MED13L、PTHLH、PTPN11、RPS26、SLC17A8、SOX5、TBX3、BRCA2、CHAMP1、EDNRB、NBEA、POLR1D、RB1、ZIC2、BMP4、CHD8、DICER1、FOXG1、GPHN、PAX9、AAGAB、CHD2、FBN1、IGF1R、MEIS2、RPS17、SIN3A、SMAD3、SPRED1、TCF12、UBE3A、ANKRD11、CDH1、CREBBP、CTCF、FOXC2、FOXF1、PKD1、SALL1、SETD1A、SH2B1、TSC2、AXIN2、BRCA1、BRIP1、COL1A1、EFTUD2、FLCN、HNF1B、KANSL1、PAFAH1B1、PMP22、RAD51C、RAD51D、RAI1、RNF135、TBX4、TP53、ASXL3、DSC2、GATA6、SETBP1、SMAD4、TCF4、TGIF1、CACNA1A、CIC、ERF、KMT2B、LDLR、RPS19、SMARCA4、STK11、APOB、BARD1、BCL11A、CFC1、COL3A1、CUL3、GIGYF2、GLI2、MBD5、MSH2、MSH6、MYCN、MYT1L、NCKAP1、NRXN1、PAX3、PAX8、SATB2、SCN1A、SCN2A、SIX3、SOX11、SPAST、TBR1、TRIP12、ZEB2、ADNP、ASXL1、GDF5、GNAS、JAG1、KCNQ2、SALL4、APP、DSCAM、DYRK1A、RUNX1、SON、CHEK2、EP300、NF2、SHANK3、SMARCB1、SOX10、TBX1、TCF20、TNRC6B、BAP1、CTNNB1、FOXL2、FOXP1、GATA2、MITF、MLH1、SCN5A、SETD2、SETD5、SLC6A1、SOX2、TBL1XR1、TGFBR2、ZIC1、ZIC4、ANK2、NAA15、NR3C2、PITX2、PKD2、APC、CTNND2、FGF10、GABRA1、LMNB1、MEF2C、NKX2-5、PURA、RASA1、SPINK1、TRIO、ARID1B、EYA4、FOXC1、HIVEP2、PHIP、SYNGAP1、TFAP2B、AUTS2、CAMK2B、ELN、GLI3、KCNH2、KMT2C、MNX1、PMS2、SGCE、SHH、TWIST1、CHD7、EXT1、GATA4、KAT6A、TRPS1、ZFPM2、COL5A1、DMRT1、EHMT1、ENG、HNRNPK、LMX1B、NR5A1、PTCH1、STXBP1、TGFBR1、TSC1、ZNF462、ABCD1、ACSL4、AFF2、ANOS1、AP1S2、AR、ARHGEF9、ARX、ATP7A、ATRX、AVPR2、BCOR、BRWD3、BTK、CASK、CD40LG、CDKL5、CHM、CHRDL1、CLCN4、CLCN5、CNKSR2、COL4A5、CUL4B、CYBB、DCX、DDX3X、DLG3、EBP、EDA、EFNB1、F8、F9、FANCB、FGD1、FLNA、FMR1、FRMD7、FTSJ1、GDI1、GK、GLA、GPC3、GRIA3、HCCS、HDAC8、HPRT1、IDS、IKBKG、IL1RAPL1、IQSEC2、KDM5C、KDM6A、L1CAM、LAMP2、MAGT1、MID1、MTM1、NDP、NHS、NR0B1、NSDHL、NYX、OCRL、OFD1、OPHN1、PAK3、PCDH19、PDHA1、PGK1、PHF6、PIGA、PLP1、PORCN、PQBP1、PRPS1、PTCHD1、RAB39B、RP2、RPS6KA3、RS1、SH2D1A、SLC16A2、SLC35A2、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SMS、STS、SYN1、TBX22、TIMM8A、TRAPPC2、TSPAN7、UBE2A、UPF3B、USP9X、WDR45、XIAP、XIST、ZC4H2、ZDHHC9、ZIC3、ZNF711、SHOX和SRY；所述special_gene探针组覆盖190个重要出生缺陷遗传病基因的单核苷酸变异位点37083个，对应探针总数为330272个，平均每个所述单核苷酸变异位点设计9个重复探针；所述190个重要出生缺陷遗传病基因为ABCB1、ABCC8、ABCD1、ABCD4、ABCG5、ABCG8、ACADM、ACADS、ACADVL、ACAT1、ACE、ACSF3、AGL、AMH、AMHR2、APOA5、APOB、APOC3、AR、ARG1、ARSA、ARSB、ASS1、ATP7A、ATP7B、BCKDHA、BCKDHB、BMP1、BTD、CBS、CD320、CLCN5、COCH、COL1A1、COL1A2、COL2A1、COMP、CPS1、CPT1A、CPT2、CRHR1、CYP11B1、CYP17A1、CYP1A1、CYP21A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5、DBT、DIABLO、DLD、DMD、DMP1、DNAJC12、DRD2、DSPP、ELN、ENPP1、EPHX1、ETFA、ETFDH、FAH、FGF23、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FKBP5、G6PC、G6PD、GAA、GALC、GALE、GALK1、GALNS、GALT、GBA、GBE1、GCDH、GCH1、GCK、GJB2、GJB3、GLA、GLB1、GNPTAB、GNPTG、GNS、GUSB、GYS2、HADH、HBA1、HBA2、HBB、HEXA、HEXB、HGSNAT、HLA_B、HLCS、HNF4A、HPD、HSD3B2、HTR2C、HYAL1、IDS、IDUA、IFITM5、IFNL4、IVD、KCNJ11、LDLR、LHCGR、LIPI、LMBRD1、LPL、MC4R、MCCC1、MCCC2、MCEE、MCOLN1、MLYCD、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、MMUT、MT-CO1、MT-RNR1、MT-TH、MT-TL1、MT-TS1、MTHFR、MTR、MYO15A、MYO7A、NAGLU、NDN、NPC1、NPC2、NR0B1、NR5A1、OTC、PAH、PCBD1、PCCA、PCCB、PHEX、PHKA2、PHKB、PHKG2、PLA2G4A、PLP1、POLG、PPIB、PRPS1、PTS、PYGL、PYGM、QDPR、RP1、SDHA、SGSH、SLC16A1、SLC22A5、SLC25A13、SLC25A15、SLC25A20、SLC26A4、SLC34A3、SLC37A4、SLCO2B1、SMN1SMN2、SMPD1、SNRPN、SPR、SPRN、SRD5A2、SRY、STAR、SUMF1、TAT、TBX1、TECTA、TMC1、TPMT、TYRP1、UCP2、UGT1A、UGT1A4、VKORC1和WFS1；所述genome_framework探针组和special_gene探针组的核苷酸序列包括如SEQIDNo.1~SEQIDNo.720所示的探针序列。

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