申请/专利权人：浙江车头制药股份有限公司

申请日：2021-12-31

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN114671915B

主分类号：C07F9/6561

分类号：C07F9/6561;C07B53/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.09#授权;2023.11.03#著录事项变更;2022.07.15#实质审查的生效;2022.06.28#公开

摘要：本发明公开了一种高非对映异构体膦酰氯的制备方法，其包括如下步骤：1式I所示的单苯基替诺福韦与氯化亚砜在溶剂A中发生卤代反应生成式II所示的单苯基替诺福韦膦酰氯外消旋体，去除溶剂A得到单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的固体或浆液；2步骤1得到的单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的固体或浆液加入溶剂C进行搅拌打浆，得到均一固体浆液；3步骤2得到的单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的浆液用溶剂B进行置换，得到均一的单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的浆液；4步骤3所得单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的浆液，经溶剂B介导的不对称转化反应得到高非对映异构体含量的单苯基替诺福韦膦酰氯。本发明显著提高了非对称转化反应的反应速率。

主权项：1.一种高非对映异构体膦酰氯的制备方法，包括如下步骤：1式I所示的单苯基替诺福韦与氯化亚砜在溶剂A中发生卤代反应生成式II所示的单苯基替诺福韦膦酰氯外消旋体，充分反应后所得反应混合物去除溶剂A，得到单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的固体或浆液；所述溶剂A选自乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种的任意组合；2步骤1得到的单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的固体或浆液，加入无水溶剂C进行搅拌打浆，打浆温度为20℃～60℃，打浆时间为0.5～2小时，得到均一固体浆液；所述无水溶剂C选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙基苯、环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚中一种或多种溶剂任意组合；3步骤2得到的单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的浆液用无水溶剂B进行置换，得到均一的单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的浆液；所述的无水溶剂B是单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体经不对称转化得到高非对映异构体含量的单苯基替诺福韦膦酰氯的反应使用的介导溶剂，选自甲苯、二甲苯、乙基苯或氯苯，置换后浆液中溶剂A和溶剂C残留含量分别不超过10％；4步骤3所得单苯基替诺福韦膦酰氯消旋体的浆液，经无水溶剂B介导的不对称转化反应得到高非对映异构体含量的单苯基替诺福韦膦酰氯，所得高非对映异构体膦酰氯中两种非对映异构体比例SPRP≥92％；

全文数据：

权利要求：

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