申请/专利权人：艾美科健(中国)生物医药有限公司

申请日：2022-07-11

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN115197242B

主分类号：C07D501/04

分类号：C07D501/04;C07D501/34

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.09#授权;2022.11.04#实质审查的生效;2022.10.18#公开

摘要：本发明公开了一种制备头孢泊肟酯杂质I的方法。本发明将化合物A（AE活性酯）在N,N‑二异丙基乙胺催化下，和氯甲酸异丙酯反应生成中间体1；中间体1和化合物B（7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸，7‑AMCA）在三乙胺催化下反应生成中间体2；中间体2和头孢泊肟酯侧链在1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯DBU作用下反应生成头孢泊肟酯杂质I。该方法操作简单，无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质I纯度在94.0%以上。

主权项：1.一种头孢泊肟酯杂质I的制备方法，其特征在于，具体合成路线如下： ；包括以下步骤：中间体1的制备氮气保护下，以有机溶媒作为反应溶剂，加入化合物A，然后加入N,N-二异丙基乙胺，保持温度在-5℃~15℃，滴加氯甲酸异丙酯，反应4~8h；反应完成后，加入水，25℃～30℃搅拌15min，分液，取水相，滴加85%甲酸溶液调节pH至2.2~2.5，养晶30min后抽滤，干燥得到中间体1；中间体2的制备取步骤（1）制备的中间体1，加入到四氢呋喃和水的混合物中，保持反应温度在5℃~35℃，加入化合物B，滴加三乙胺，反应3~6h；反应完成后，加入乙酸乙酯，25℃～30℃搅拌15min，分液，取下层水相，滴加0.2molL盐酸溶液调节pH至2.8~3.2，养晶60min后抽滤，干燥得到中间体2；所述中间体1：化合物B：四氢呋喃：水：三乙胺的质量比为1：0.6~1.0：6~10：5~8：0.35~0.55；杂质I的制备以N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，氮气保护下，加入中间体2和头孢泊肟酯侧链，保持反应温度为-30℃~10℃，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU，搅拌反应2小时；加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌0.5小时，静置，分液，浓缩有机相至基本无液滴出现，加入甲醇和1molL盐酸溶液，将其滴加至水中，滴加结束后，搅拌养晶30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯杂质I。

全文数据：

权利要求：

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