申请/专利权人：河南利华制药有限公司

申请日：2021-04-21

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN113512085B

主分类号：C07J17/00

分类号：C07J17/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.09#授权;2021.11.05#实质审查的生效;2021.10.19#公开

摘要：本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种糠酸莫米松的制备方法。包括以下步骤：化合物Ⅰ经过氰醇化反应得到化合物Ⅱ，然后化合物Ⅱ经过烷基化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过糠酰化反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ进行氯羟反应得到糠酸莫米松。本发明采用化合物Ⅰ经过氰醇化反应、烷基化反应、分子内取代反应、糠酰化反应、氯羟反应得到糠酸莫米松，得到糠酸莫米松质量和收率均具有明显的竞争力，质量收率高，纯度高，纯度达到99.20％以上，任何杂质含量均小于0.10％。本发明提供的糠酸莫米松的制备方法，采用易制备的化合物Ⅰ为原料，成本低、绿色环保。

主权项：1.一种糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，具体反应式如下： 化合物Ⅰ的制备过程如下：1在氮气保护下，将50g11α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮加入到300mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60~-50℃，分四次加入50g五氯化磷，每次间隔20分钟，加完五氯化磷反应3小时后加入50mL水，然后缓慢滴加150mL质量分数为30%的氢氧化钠水溶液，调节反应液pH值为6-7，静置分层，减压浓缩四氢呋喃层，回收溶剂，降温，过滤，滤饼干燥，得到消除物46g，质量收率为92%，纯度为98.3%；2氮气保护下，将45g消除物加入到150mL二氯甲烷中，加入10mL草酸二乙酯，控制反应温度为0-10℃，分两次加入20g甲醇钠，保温反应1小时，然后升温至20-25℃反应2小时，再加入10g碳酸钾和40mL碘甲烷，升温至30-40℃反应10小时，反应完毕，向反应液中滴加冰乙酸，调节反应液pH值为6-7，浓缩出溶剂，降温过滤，滤饼干燥，得到化合物Ⅰ41g，质量收率为91.1%，纯度为95.3%；由化合物Ⅰ为原料制备糠酸莫米松的过程如下：1将50g化合物Ⅰ加入到150mL甲醇中，搅拌均匀，加入50mL质量分数为10%的碳酸钠水溶液，控制温度为20-25℃，加入50mL丙酮氰醇，加完在25-30℃下反应10小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入500mL水，过滤，在60℃干燥10小时，得化合物Ⅱ48g，质量收率为96%，纯度为98.0%；2在氮气保护下，将45g化合物Ⅱ加入到225mL二氯甲烷中，加入13.5g咪唑，控制温度为0-5℃，滴加35mL氯甲基二甲基氯硅烷，1-2小时内滴加完，加完后在5-10℃下反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，向反应液中加入100mL质量分数为0.5%的碳酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机层减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇，过滤，滤渣在60℃下干燥10小时，得化合物Ⅲ56.2g，质量收率为124.9%，纯度为98.2%；3在氮气保护下，将55g化合物Ⅲ加入到275mL四氢呋喃中，搅拌降温至-60~-50℃，滴加150mL二异丙基氨基锂，2-3小时滴加完，加完在-60~-50℃反应2小时，TLC跟踪几乎无原料，控制温度在20℃以下，向反应液中滴加150mL盐酸，此时反应液的pH值为1.2，然后搅拌30分钟，再滴加氢氧化钾水溶液，调节反应液pH值为7-8，过滤，滤渣在60℃干燥10小时，得化合物Ⅳ44.2g，质量收率为80.4%，纯度为96.3%；4在氮气保护下，将40g化合物Ⅳ加入到240mL二氯甲烷中，降温至-5~0℃，加入40mL三乙胺，控制温度为0-10℃，缓慢滴加糠酰氯28mL，30分钟内滴加完，在0-10℃下保温反应10小时，TLC检测几乎无原料，向反应液中加入200mL2molL的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100mL二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，减压浓缩，回收溶剂，加入50mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，过滤，60℃干燥10小时，得化合物Ⅴ46.2g，质量收率为115.5%，纯度为98.8%；5将45g化合物Ⅴ加入到180mL丙酮中，搅拌降温至-5-0℃，加入2.25mL高氯酸，在-5~0℃下分四次加入36g二氯海因，每次间隔20分钟，加完在-5~0℃反应3小时，TLC跟踪几乎无原料，滴加45mL质量分数为30%的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌30分钟，浓缩出丙酮，过滤，在60℃干燥10小时，得到糠酸莫米松粗品48g，质量收率为106.6%，纯度为97.8%；将45g糠酸莫米松粗品加入到135mL二氯甲烷和90mL甲醇中，升温至35-40℃，搅拌溶清后，加入2.25g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液浓缩，离心出料，在60℃干燥10小时，得到糠酸莫米松精品42g，质量收率为93.3%，纯度为99.42%，任何杂质含量均小于0.10%。

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