申请/专利权人：江苏集萃分子工程研究院有限公司;苏州领峰生物医药有限公司

申请日：2024-01-19

公开（公告）日：2024-04-09

公开（公告）号：CN117586170B

主分类号：C07D209/12

分类号：C07D209/12;C07D217/06;C07D217/16

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.09#授权;2024.03.12#实质审查的生效;2024.02.23#公开

摘要：本发明公开了吲哚啉酰基衍生物及异喹啉甲酰基衍生物的合成方法，以（S）‑吲哚啉‑2‑羧酸或S‑‑‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑羧酸为起始原料，经硼氢化钠还原羧酸、超声辅助叔丁氧羰基酸酐Boc保护亚氨基氮、微波辅助铜粉催化氧化羟甲基，从而制备对应的甲酰基衍生物。合成亚氨基氮Boc保护产物过程中，以超声辅助反应进行，可以有效的克服位阻影响，使得反应更为容易，缩短了反应时间，提高了反应收率。以微波辅助铜粉氧化铜催化反应的进行，可大大降低同类反应中醇羟基氧化成醛所需的温度，也避免了使用价格昂贵，后处理复杂的氧化剂。

主权项：1.一种吲哚啉酰基衍生物的合成方法，其特征在于其步骤包括：（1）（S）-吲哚啉-2-羧酸经硼氢化钠还原，再加入甲醇反应，生成（S）-吲哚啉-2-甲醇；（2）（S）-吲哚啉-2-甲醇与二碳酸二叔丁酯在超声辅助下进行反应，制得（S）-2-羟甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯；（3）用铜粉与氧化铜的混合物对（S）-2-羟甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯进行氧化，氧化过程中用微波辅助反应，制得（S）-2-甲酰基-吲哚啉-1-羧酸叔丁酯；其中，步骤（1）具体为氮气保护下，将（S）-吲哚啉-2-羧酸溶解于四氢呋喃中，搅拌下分批加入硼氢化钠，加毕，滴入碘的四氢呋喃溶液，滴加毕搅拌至体系红色消失，继续升温回流；回流毕，冷至室温，滴加甲醇至无气泡产生；减压脱溶，加入二氯甲烷溶解残余物，以氢氧化钾水溶液洗涤有机相，分去水相，有机相以无水硫酸钠干燥后减压脱溶，所得羧基还原物粗品以甲苯重结晶，得到（S）-吲哚啉-2-甲醇；所述步骤（1）中（S）-吲哚啉-2-羧酸与硼氢化钠的摩尔比例为1：2.4~1：2.5；步骤（2）具体为将步骤（1）所得（S）-吲哚啉-2-甲醇溶解于甲醇中，分批加入二碳酸二叔丁酯，于超声反应器内，超声辅助反应进行，控制反应温度不超过28℃，反应至TLC监测原料消失；减压脱溶，得亚氨基氮Boc保护产物（S）-2-羟甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯；步骤（2）中（S）-吲哚啉-2-甲醇与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：1~1：1.1，超声功率为200~400W，反应温度为20~28℃；步骤（3）具体为将步骤（2）所得（S）-2-羟甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯溶解于DMF中，加入铜粉与氧化铜的混合物，鼓入空气，微波辅助反应进行，控制反应温度在148~153℃之间；反应冷却至室温，滤去铜粉与亚铜粉固体残渣，将反应液滴入水中，以甲基叔丁基醚萃取，分去水层，所得有机相以无水硫酸钠干燥后减压脱溶，即得目标产物（S）-2-甲酰基-吲哚啉-1-羧酸叔丁酯；所述步骤（3）中铜粉与氧化铜混合物与（S）-2-羟甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯重量比为10%~30%，其中铜粉与氧化铜重量比为1：2~1：2.5，微波功率为400~500W，反应时间在1~2小时。

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