申请/专利权人：珠海润都制药股份有限公司

申请日：2022-06-16

公开（公告）日：2024-04-05

公开（公告）号：CN115260094B

主分类号：C07D217/20

分类号：C07D217/20

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.05#授权;2022.11.18#实质审查的生效;2022.11.01#公开

摘要：本发明公开了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法，本发明合成方法是以6,7位酚羟基带有R保护基的6,7‑二羟基‑3,4‑二氢异喹啉（A）作为原料，对甲基苯甲醚（B）经强碱性混合催化剂体系（LiK）进行苄基金属化后与A反应，得到化合物6,7位酚羟基带有R保护基的6,7‑二羟基‑1‑（4‑甲氧基苄基）‑1,2,3,4‑四氢异喹啉（C），接下来采用酸脱掉化合物C的保护基团R并用碱中和得到去甲乌药碱，最后盐酸化并提纯结晶得到盐酸去甲乌药碱（D）。本发明合成方法过程安全，获得目标产物纯度高且反应步骤少，生产成本低，能适应产品的市场需求，具有良好的工业应用前景。

主权项：1.一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸去甲乌药碱如式D所示，其合成路线如下所示： 具体制备方法包括步骤如下：（1）在强碱性LiK混合催化剂体系下，将反应温度降温至-78℃，逐滴滴加化合物B对甲苯甲醚，搅拌5~15min后，加入溶剂，并滴加化合物A，之后升温反应，反应结束后反应体系加稀盐酸淬灭，经过萃取、干燥、过滤、减压浓缩，再重结晶得到化合物C；所述强碱性LiK混合催化剂中的Li试剂为双（三甲基硅基）氨基锂，所用强碱性LiK混合催化剂中的K试剂为叔丁醇钾；所述对甲苯甲醚与反应溶剂的体积比为1:15-1:40；（2）将化合物C加入酸反应液中进行脱保护，脱去保护基团R，结束后经后处理得到目标产物盐酸去甲乌药碱；所述保护基团R为甲基、乙基中的一种；步骤1）中，所述溶剂为无水四氢呋喃和无水甲基叔丁基醚中的一种；步骤1）中，所用强碱性LiK混合催化剂中Li试剂和K试剂摩尔比为1:1；所述化合物A与化合物B的摩尔比为1：（1~3）；步骤1）中，所述反应的温度为-70~0℃，所述反应的时间为2-24h。

全文数据：

权利要求：

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