申请/专利权人：鲁南制药集团股份有限公司

申请日：2017-10-31

公开（公告）日：2024-04-12

公开（公告）号：CN109718379B

主分类号：A61K47/38

分类号：A61K47/38;A61K47/40;A61K31/58;A61K9/48;A61K9/12

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.12#授权;2020.10.30#实质审查的生效;2019.05.07#公开

摘要：本发明属于医药技术领域，具体涉及一种环黄芪醇制剂，含有环黄芪醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。制备方法为将环黄芪醇加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌，通过珠磨机研磨，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后制成胶囊剂、颗粒剂、片剂或药学上可接受的其他剂型。本发明与现有技术相比，药物稳定性良好，溶出迅速，工艺简单。

主权项：1.一种环黄芪醇制剂，其特征在于，制备方法包括如下步骤：1将适量的环黄芪醇加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混悬液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上；环黄芪醇与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.01-0.1；环黄芪醇与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-10。

全文数据：一种环黄芪醇制剂技术领域本发明属于医药技术领域，具体涉及一种环黄芪醇制剂。背景技术据估计，通过组合化学筛选出的活性物质至少40％为水难容性药物。难容性不仅是厨房开发和临床试验方面的难题，也为筛选新化合物的药理性质添加了障碍。增加口服生物利用度的一个常用方法是将药物粉末微粉化，然而现在很多溶解性较差的药物，采用微粉化技术并不能有效提高溶出速率，随之而来的步骤是将微粉化转为纳米化。20世纪90年代初期，Nanosystems公司首次推出纳米晶以增强药物的口服生物利用度，同时陆续上市适合静脉或肺部给药的纳米混悬液。药物纳米晶DrugNanocrystals是指平均粒径在1000nm以下的“纯”的固体药物粒子。环黄芪醇cycloastragenol,CAG为从黄芪中分离得到的一种三萜皂苷类化合物，是黄芪甲苷的主要水解代谢产物，是黄芪甲苷的苷元，具有相对较小的分子量和较强的亲脂性，其化学结构式如下：发明内容对于难容性药物，一般通过增加比表面积来提高药物溶解度。环黄芪醇水溶性差，可以尝试采用微粉化处理，但发明人发现，在粉碎至5微米左右时，环黄芪醇溶解度仅略有增加，不符合预期要求。发明人考虑到可以采用湿法研磨技术，将药物粒度减小至200nm左右，经过试验，溶解度增加较为明显。湿法研磨需要用到表面活性剂十二烷基硫酸钠、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵等，作为电荷保护剂，均具有一定毒性。另外还需选用立体保护剂如羟丙基纤维素、聚维酮、吐温等。实验中如不添加电荷保护剂，药物粒度只能研磨至600nm左右，主要是研磨后，药物聚集引起。因此使用湿法研磨技术虽然能够增加药物溶解度，但需要使用具有毒性的电荷保护剂以及其他立体保护剂等。为提高药物服用的安全性，发明人尝试采用湿法研磨技术，但不添加电荷保护剂。经过大量探索性实验，意外发现，选用安全性好的羧甲基纤维素钠作为增稠剂，不但起到立体保护剂的作用，同时由于钠离子的存在，也起到了电荷保护剂的作用。实验表明，药物粒子可以研磨至170nm，溶解度也大幅提高，但是在进一步加工为片剂或胶囊后，进行溶出度测试时，药物溶出缓慢，原因可能是羧甲基纤维素钠作为强效粘合剂，延缓了药物释放。解决药物溶出缓慢问题，一般需要加入崩解剂，但对于本发明效果不明显。经过大量试验，发明人意外发现，羟丙基β环糊精与羧甲基纤维素钠合用，改善药物溶出效果最好，实验表明，药物溶出迅速。本发明具体通过以下技术方案实现：一种环黄芪醇制剂，制剂中含有环黄芪醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法包括如下步骤：1将适量的环黄芪醇加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。所述的环黄芪醇制剂，其特征在于，所述的制备方法步骤1环黄芪醇粉碎过100-120目筛。所述的环黄芪醇制剂,其特征在于，环黄芪醇与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.01-0.1。所述的环黄芪醇制剂,其特征在于，环黄芪醇与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-10。上述技术方案药物溶出度98.3％以上。所述的环黄芪醇制剂，环黄芪醇与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.01-0.06，优选1:0.04。所述的环黄芪醇与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-5，优选1:3。上述技术方案药物溶出度99.1％以上。所述的环黄芪醇制剂，可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。一种制备所述胶囊剂的方法，将微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。一种制备所述颗粒剂的方法，微晶纤维素丸芯，分装即得。本发明提供的环黄芪醇制剂，具有以下优点：1、环黄芪醇结合一定比例的羧甲基纤维素钠和羟丙基β环糊精，采用湿法研磨技术，增加药物溶出度。2、湿法研磨未采用具有一定毒性的表面活性剂，安全性更高3、该制作方法操作简单，适用于工业大生产。具体实施方式以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1制备工艺：环黄芪醇粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝230nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例2制备工艺：环黄芪醇粉碎过120目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝210nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例3制备工艺：环黄芪醇粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝190nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例4制备工艺：环黄芪醇粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝320nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例1制备工艺：环黄芪醇粉碎过100目筛，加入到十二烷基硫酸钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝520nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例2制备工艺：环黄芪醇粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝260nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例3制备工艺：环黄芪醇粉碎过100目筛，加入到十六烷基三甲基溴化铵、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝420nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例4制备工艺：环黄芪醇粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝2.1微米，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。验证实施例环黄芪醇制剂的溶出度测定实验：采用高效液相色谱法对制剂的溶出度进行测定，溶出度测定方法参照中国药典2010年版二部附录XC第二法。各实施例测定结果本发明实施例1-4，药物混悬液粒径小，药物溶出快,加速考察后，溶出变化不明显；实施例4药物粒子能够研磨至300nm，与实施例1-3比较，溶出度稍低。对比实施例1，用十二烷基硫酸钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，药物溶出慢，并且加速考察后，溶出下降明显，原因是十二烷基硫酸钠用量少，药物在混悬液中容易聚集，且制成的制剂放置后，药物同样聚集引起溶出变慢；对比实施例2，用羟丙基纤维素代替羟丙基β环糊精，混悬液粒径差不多，但溶出慢；对比实施例3，用十六烷基三甲基溴化铵代替羧甲基纤维素钠，效果与十二烷基硫酸钠差不多；对比实施例4，用羧甲基淀粉钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，原因可能是羧甲基淀粉钠不具有助悬剂作用，导致药物溶出偏慢。

权利要求：1.一种环黄芪醇制剂，其特征在于，制剂中含有环黄芪醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。2.根据权利要求1所述的环黄芪醇制剂,其特征在于，所述制剂的制备方法包括如下步骤：1将适量的环黄芪醇加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。3.根据权利要求1所述的环黄芪醇制剂,其特征在于，环黄芪醇与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.01-0.1。4.根据权利要求1所述的环黄芪醇制剂,其特征在于，环黄芪醇与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-10。5.根据权利要求1所述的环黄芪醇制剂，其特征在于，环黄芪醇与羧甲基纤维素钠重量比是1:0.01-0.06。6.根据权利要求1所述的环黄芪醇制剂，其特征在于，环黄芪醇与羟丙基β环糊精的重量比是1:1-5。7.根据权利要求1所述的环黄芪醇制剂，其特征在于，所述的制备方法步骤1环黄芪醇粉碎过100-120目筛。8.根据权利要求1-8任一项所述的环黄芪醇制剂，其特征在于，所述的制剂可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。9.一种制备权利要求8所述的胶囊剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。10.一种制备权利要求8所述的颗粒剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯分装，即得。

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