申请/专利权人：华东理工大学

申请日：2017-06-09

公开（公告）日：2024-04-12

公开（公告）号：CN109020992B

主分类号：C07D493/20

分类号：C07D493/20;C07D519/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.12#授权;2019.01.11#实质审查的生效;2018.12.18#公开

摘要：本发明涉及有机合成及药物中间体领域，具体是一种立体选择性制备β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐的方法：使用氨基保护的直链烷基醇胺类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性包括路易斯酸催化剂的催化下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单双青蒿对称及不对称烷基醚胺，经重结晶得到高非对映异构体的β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺，脱除胺基保护后，得到的β型单双青蒿对称及不对称烷基醚伯胺或仲胺与马来酸成盐，得相应光学纯的β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐，如式1和2。本发明的方法收率高且立体选择性高。

主权项：1.一种立体选择性制备β型的双青蒿烷基醚胺马来酸盐的方法，其包括以下步骤：（i）氨基保护反应：选择保护基团P3对醇胺类化合物进行保护，得到含有保护基团的胺基醇，如式（4）所示： （ii）缩合反应：用由步骤（i）所得含有保护基团的胺基醇类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性催化剂的作用下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的双青蒿烷基醚胺，如式（6）所示： 所得α、β型混合的双青蒿烷基醚胺经重结晶得到相应的光学纯的β型的双青蒿烷基醚胺；（iii）脱保护反应：对步骤（ii）所得光学纯的β型的双青蒿烷基醚胺在0℃~30℃的温度范围内进行脱保护反应，得到相应的光学纯的β型的双青蒿烷基醚胺，如式（8）所示： 脱保护试剂选自于三甲基碘硅烷、CAN、四丁基氟化铵、DBU；（iv）成盐反应：对由步骤（iii）所得光学纯的β型的双青蒿烷基醚胺与马来酸成盐，得到光学纯的β型的双青蒿烷基醚胺马来酸盐，如下式（10）所示： 式中，m为1，2，3或4；n为1，2，3或4；X为12，1或2；P3为芴甲氧羰基；所得光学纯的β型的双青蒿烷基醚胺马来酸盐经重结晶得到纯品。

全文数据：一种立体选择性制备β型单双青蒿烷基醚胺马来酸盐的方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成及药物中间体领域，具体地说，是一种立体选择性制备β型青蒿单双对称及不对称烷基醚胺马来酸盐的方法。背景技术[0002]青蒿素是20世纪70年代从药用植物黄花蒿中分离得到的抗疟疾药物。到目前为止，它是世界上有效治疗疟疾的药物之一，在临床上发挥着巨大的作用。至今已有五个抗疟类新药青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、复方蒿甲醚9种剂型，并在世界各国销售。经过研究发现，青蒿素结构中的双氧桥是关键的药效团，是其发挥作用必不可少的重要组分。从青蒿素被发现以来，对其与其衍生物抗疟活性的研究一直是医学界一大热点，同时科学家也期望发现新的青蒿素衍生物并探究其活性。[0003]青蒿素及其衍生物除了具有抗疟疾活性外还具有免疫抑制活性。通过对青蒿素进行结构改造，并发现其水溶性衍生物马来酸盐具有较好的免疫抑制活性，有望成为治疗红斑狼疮的候选药物。同时在对青蒿素类化合物进行进一步活性研究时发现，其具有潜在的抗肿瘤活性，例如抑制肿瘤血管生成、阻断肿瘤细胞的侵袭转移、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡等等。[0004]发现的另一种新型的水溶性青蒿素衍生物β型双蒿烷基醚胺马来酸盐，其活性研究表明可抑制白血病细胞增殖、诱导细胞凋亡；具有较好的临床开发价值，用于治疗白血病，特别是治疗急性白血病。[0005]这些活性化合物的立体化学特点要求较高非对映立体选择性。以往的合成方法收率较低且立体选择性不高。发明内容[0006]为了解决上述问题，本发明提供一种立体选择性制备β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐的方法:使用氨基保护的直链烷基醇胺类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性包括路易斯酸催化剂的催化下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单双青蒿对称及不对称烷基醚胺，经重结晶得到高非对映异构体的β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺，脱除胺基保护后，得到的β型单双青蒿对称及不对称烷基醚伯胺或仲胺与马来酸成盐，得相应光学纯的β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐，如下式⑴和2。[0008]本发明的第一方面，提供一种立体选择性制备β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐的方法，包括以下步骤：[0009]αβ型单双青蒿（对称及不对称）烷基醇胺的氨基保护：选择不同的保护基团Protectivegroups，Ρ对醇胺类化合物进行保护，得到含有保护基团的胺基醇，如下式⑶和⑷所示：[0011]当P1=H时，P2为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2,4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团；[0012]当P\P2辛H时，P\P2为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2,4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团的任意两个的组合，或P1-P2为[00M]其中R为H、-NO2、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN及-NHCOCH3等基团的组合包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；[0016]其中，P3为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基（Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2，4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团；[0017]ii缩合反应：[0018]1用（i所得含有保护基团的胺醇类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性包括路易斯酸催化剂的作用下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单青蒿烷基醚胺，如下式⑶所示：[0020]当P1=H时，P2为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2,4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团；[0021]当Ρ\Ρ2辛H时，Ρ\Ρ2为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2,4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团的任意两个的组合，或P1-P2为[0023]其中R为H、-NO2、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN及-NHCOCH3等基团的组合包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；[0024]2用（i所得含有保护基团的胺醇类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性包括路易斯酸催化剂的作用下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的双青蒿对称及不对称烷基醚胺，如下式6所示：[0026]其中，P3为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基（Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2，4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团；[0027]所述α、β型混合的青蒿烷基醚胺经重结晶得到光学纯的β型青蒿烷基醚胺；[0028]iii脱保护反应：[0029]1对ii所得光学纯的β型单青蒿烷基醚胺进行脱保护反应，得到光学纯的β型单青蒿烷基醚胺，如下式⑵所示：[0031]当P1=H时，P2为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2,4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团；[0032]当Ρ\Ρ2辛H时，Ρ\Ρ2为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2,4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团的任意两个的组合，或P1-P2为[0034]其中R为H、-NO2、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN及-NHCOCH3等基团的组合包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；[0035]2对（ii所得光学纯的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺进行脱保护反应，得到光学纯的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺，如下式8所示：8[0037]其中，P3为苄基Bn、叔丁氧羰基Boc、苄氧羰基Cbz、三氟乙酰基（Tfa、笏甲氧羰基Fmoc、三甲基硅乙氧羰基Teoc、甲（或乙）氧羰基、2，4_二甲氧基苄基DMB及对甲氧基苄基PMB等适用于该反应的氨基保护基团；[0038]iv成盐反应：[0039]1对vi所得光学纯的不含保护基团的单β型单青蒿烷基醚胺与马来酸成盐，得到光学纯的β型单青蒿烷基醚胺马来酸盐，如下式9所示：[0041]2对vi所得光学纯的不含保护基团的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺与马来酸成盐，得到光学纯的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐，如下式10所示：[0043]所述β型青蒿烷基醚胺马来酸盐经过重结晶得到化合物纯品。[0044]在优选实施例方法中，在步骤i中，在溶剂和碱存在的条件下对醇胺类化合物进行氨基保护，得到含有保护基团的单双对称及不对称烷基胺。[0045]在优选实施例方法中，在步骤（i中，所用保护试剂有溴化苄BnBr、二碳酸二叔丁酯（Boc20、氯甲酸苄酯CbzCl、三氟乙酸酐TFAA、对甲氧基苯甲基氯PMBCl、氯甲酸-9-芴基甲酯FmocCl、三甲基硅基乙氧羰基氯TeocCl、2,4_二甲氧基苄基氯DMBCl、甲（或乙氧羰基氯及邻苯二甲酸酐等适用该反应的保护试剂。[0046]在优选实施例方法中，在步骤⑴中，所用碱包括:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、双三甲基硅基氨基钠及双三甲基硅基氨基钾等适用于该反应的有机或者无机碱。[0047]在优选实施例方法中，在步骤（i中，醇胺类化合物、碱及氨基保护试剂三组分的摩尔比为1:2.0〜10:2〜5，反应温度为-10°：〜50°：。[0048]在优选实施例方法中，在步骤（i中，反应用溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙醚、1，4_二氧六环、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯及乙腈等适用于该反应的有机溶剂。[0049]在优选实施例方法中，在步骤ii所用酸性包括路易斯酸催化剂包括但不限于三氟化硼乙醚络合物及三氟醋酸；反应中乙酰双氢青蒿素、含有保护基团的醇胺及酸性催化剂三组分的摩尔比为1.0:1.0〜5.0:0.4〜1，反应温度为-10°C〜30°C;且反应用溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷或乙醚等适用于该反应的有机溶剂，重结晶用溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇及甲醇等适用于该步重结晶的溶剂，且α、β混合物中β型产物通常占90%及以上。[0050]在优选实施例方法中，在步骤iii中，脱除胺基保护的试剂包括：（1四烷基氟化胺类:如四甲基氟化胺、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵等可用于脱除笏甲氧羰基及三甲基硅乙氧羰基等基团；⑵有机胺类:如哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU及三乙胺等可用于脱除笏甲氧羰基及三氟乙酰基；（3烷基硅烷类，如三甲基碘硅烷，可以用于脱除甲乙）氧羰基、窃甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基及叔丁氧羰基；⑷酸性试剂：如对甲苯磺酸、甲磺酸等可用于脱除2,4_二甲氧基苄基及三甲基硅乙氧羰基等基团；（5氧化性试剂:如硝酸铈铵CAN、DDQ及二碘化钐等试剂可用于脱除对甲氧基苄基、2,4_二甲氧基苄基及苄基等基团；（6其他脱保护试剂，水合肼、甲胺醇溶液及硼氢化钠等可用于脱除邻芳基苯甲酰基。[0051]在优选实施例方法中，在步骤iii中，β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺与脱保护试剂的摩尔比为1.〇:1.〇〜10.0,反应温度为〇°C〜30°C，反应用溶剂为1,4-二氧六环、氯仿、乙腈、二氯甲烷、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醇等适用于该反应的有机溶剂。[0052]在优选实施例方法中，在步骤（iv中，所用酸为马来酸，β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺与马来酸的摩尔比为1.〇:1.〇〜1〇.〇，反应温度为-1〇°C〜15°c，且反应所用溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙醚等适用于该反应的溶剂;重结晶所用溶剂为：乙醇正己烷，乙醇正庚烷，乙醇环己烷，乙醇石油醚等适用于该步重结晶的溶剂。[0053]本发明优点在于：[0054]本发明提供了一种高立体选择性制备β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐的方法，与现有技术相比，本发明的方法收率高且立体选择性高。附图说明[0055]图1为双青蒿乙醚胺双马来酸盐核磁共振氢谱。具体实施方式[0056]下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。[0057]实施例1:氨基保护反应[0058]1反应方程式：[0000]实验操作:取乙醇胺5.OmL,82.8mmol于IOOmL圆底烧瓶中，并加入50mL二氯甲烧溶解成均相并加入三乙胺23mL，165.7mmol。冰浴冷却至TC，并向该溶液中缓慢滴加二碳酸二叔丁酯（28.5mL，124.2mmol。加毕，将反应升至室温，继续搅拌。TLC跟踪反应，待原料消耗完全后，加入去离子水30mL淬灭反应，静置分层。有机相用饱和食盐水30mL洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后在减压下蒸除溶剂，所得剩余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物纯品12.7g，收率为95%。[0061]1HNMR400MHz,CDCl3:δ1·37s，9H,3.18-3·6m，4H，3·93s，lH，5.42s，lH.13CNMR100MHz，CDC13:δ28·6,48·7,79·5，116·3，134·0，155·4·[0062]2反应方程式：[0064]实验操作：取二乙醇胺（3.lmL，0.05mol于IOOmL圆底烧瓶中，并加入50mL二氯甲烷溶解成均相并加入N，N-二异丙基乙胺（16.5mL，0.Imol。冰浴冷却至0°C，并向该溶液中缓慢滴加对甲氧基苄氯（10.2mL，0.075mol的二氯甲烷溶液（20mL。加毕，将反应升至室温，继续搅拌。TLC跟踪反应，待原料消耗完全后，加入去离子水20mL淬灭反应，静置分层。有机相用饱和食盐水30mL洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后在减压下蒸除溶剂，所得剩余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物纯品8.3g，收率为92%。[0065]1HNMR400MHz,CDCl3:δ2·73-2.76m，4H,3.62-3·65ιή，2H，3·70s，2H，3·78s，3H,6.86-6.84m，2H,7.21-7.20m，2H·[0066]3反应方程式：[0068]实验操作:取乙醇胺2.5mL，41.4mmol于IOOmL圆底烧瓶中，并加入50mL二氯甲烧溶解成均相并加入碳酸氢钠（13.8g，0.17mol。冰浴冷却至0°C，并向该溶液中缓慢滴加氯甲酸-9-芴基甲酯9.6g，37.3mmol。加毕，将反应升至室温，继续搅拌。TLC跟踪反应，待原料消耗完全后，加入去离子水30mL淬灭反应，静置分层。有机相用饱和食盐水30mL洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后在减压下蒸除溶剂，所得剩余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物纯品9.5g，收率为90%。[0069]1HNMR400MHz，CDC13:S2.06t，J=4.8Hz，lH，3.40-3.30m，2H,3.77-3.67m，2H,4.22t,J=6.5Hz,lH,4.43d,J=6.7Hz,2H,5.15s,lH,7.32t,J=7.4Hz,2H,7.41t,J=7.4Hz,2H,7.59d,J=7.5Hz,2H,7.77d,J=7.5Hz,2H.13C匪R100MHz，CDCl3,:δ43.45,47.24,62.36,66.76,125.00,1127.05,127.70,141.33,143.86,157.14，19.98.[0070]⑷反应方程式：[[0072]实验操作:取乙醇胺5.OmL,82.8mmol于IOOmL圆底烧瓶中，并加入50mL二氯甲烧溶解成均相并加入三乙胺23mL，165.7mmol。冰浴冷却至TC，并向该溶液中缓慢滴加氯甲酸乙酯（17.3mL，124.2mmol。加毕，将反应升至室温，继续搅拌。TLC跟踪反应，待原料消耗完全后，加入去离子水30mL淬灭反应，静置分层。有机相用饱和食盐水30mL洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后在减压下蒸除溶剂，所得剩余物通过硅胶柱层析纯化得到化合物纯品10.Ig，收率为92%。[0073]1HNMR400MHz，CDC13:Sl.24t，J=7.1Hz，3H，3.49t，J=6.6Hz，2H，3.48t，J=6·6,2Η，4.23q，J=7.1Hz，2H·[0075]实验操作：称取乙醇胺衍生物（5·Og，37·6mmol和碳酸钠（5·18g，48·9mmol于250mL圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环水90mL,1:1，室温下搅拌形成悬浮液。另取氯甲酸-9-芴基甲酯8.7g，33.8mmol溶于30ml甲苯中，并且用滴液漏斗缓慢滴加到上述反应液中（滴加的过程中控制内温不超过25°C，全部加入后，继续搅拌过夜。TLC跟踪反应，原料消耗完全后，浓盐酸调节pH到3,并用乙酸乙酯50mL萃取两次，分离有机相，用饱和食盐水洗涤50mL两次，无水硫酸钠干燥20g，浓缩得粗品10.8g，收率为90%。[0076]5反应方程式：[0078]实验操作:称取二乙醇胺5.0g，47.56mmol和碳酸纳6.55g，61.83mmol于250mL圆底烧瓶中，加入I，4-二氧六环水90mL,I:I，室温下搅拌形成悬浮液。另取氯甲酸-9-芴基甲酯（I1.07g，42.80mmol溶于30ml甲苯中，并且用滴液漏斗缓慢滴加到上述反应液中滴加的过程中控制内温不超过25°C，全部加入后，继续搅拌过夜。TLC跟踪反应，原料消耗完全后，浓盐酸调节pH到3，并用乙酸乙酯（50mL萃取两次，分离有机相，用饱和食盐水洗涤50mL两次，无水硫酸钠干燥20g，浓缩得粗品12g，收率为95.5%。[0079]1HNMR400MHz，CDC13:3.19d，J=3.6Hz，2H，3.40m，J=4.0Hz，4H，3.77d，J=8·0Ηζ，2Η，4.23t，J=5.2Hz，lH,4.56-4.58m，lH,7.30-7.34m，2H,7.36-7.41m，2H,7.56d,J=7.6Hz,2H,7.76d,J=7.6Hz,2H.[0080]实施例2:缩合反应[0081]I反应方程式：[0083]实验操作：称取化合物乙酰双氢青蒿素（3.3g，10.Ommol溶解于20mL二氯甲烷中，向该溶液中加醇胺类化合物（I.6g，10.Ommol。冰浴冷却至0-5°C，在搅拌下滴加BF3.Et2O0.5mL，4.Ommo1的二氯甲烷溶液2mL，然后慢慢升温至20-25°C，TLC及时跟踪反应，大约4小时后反应达到平衡。将反应液依次用水注意测定洗涤水的pH值），饱和碳酸氢钠水溶液洗，再水洗至中性，最后用饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得产物纯品2.2g，收率为51%。[0084]1HNMR400MHz，CDCl3:δ〇·93-〇·97πι，7Η,1.25-1.36m，2H，1.38s，9H，1.43s,3H,1.48-1.56m,2H,1.62-1.67m,lH,1.73-1.79m,2H,1.81-1.92m,lH,2.03-2.07m,lH,2.21-2.24m,lH,2.34-2.42m,1H,2.67-2.69m,1H,3.63-3.91m,4H,4.85d,J=3.2Hz,lH,5.44s,lH.[0085]2反应方程式：[0087]实验操作：称取化合物乙酰双氢青蒿素（I.6g，5.Ommo1溶解于20mL二氯甲烷中，向该溶液中加醇胺类化合物（〇.9g，5.Ommol。冰浴冷却至0-5°C，在搅拌下滴加BF3.Et2O0.25mL，2.0mmol，然后慢慢升温至20-25°C，TLC及时跟踪反应，大约4小时后反应达到平衡。将反应液依次用水注意测定洗涤水的pH值），饱和碳酸氢钠水溶液洗，再水洗至中性，最后用饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得产物940mg，收率为42%。[0088]4匪1?4001!^，〇：13^0.89-0.95111，7!1，1.22-1.31111，2!1，1.438,3!1，1.45-1.52m，2H,1.58-1·63ιή，1H,1.69-1.75m，2H,1.79-2.05m，2H,2.13-2·20ιή，1H，2.30-2.65m，2H,3.62-3.65m，lH，3.69-3.72m，2H，3.76-3.79m，2H,3.83s，3H，3.85-3.91m,lH,4.82d,J=3.2Hz,1H,5.50s,lH,6.84-6.86m,2H,7.20-7.24m,2H.[0089]3反应方程式：[[0091]实验操作：称取化合物乙酰双氢青蒿素（I.6g，5.OmmoI溶解于20mL二氯甲烷中，向该溶液中加醇胺类化合物〇.9g，5.0mmol。冰浴冷却至0-5°C，在搅拌下滴加三氟乙酸0.15mL，2.Ommol的二氯甲烷溶液2mL，然后慢慢升温至20-25°C，TLC及时跟踪反应，大约4小时后反应达到平衡。将反应液依次用水注意测定洗涤水的pH值），饱和碳酸氢钠水溶液洗，再水洗至中性，最后用饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得产物890mg，收率为40%。[0092]核磁数据同实验操作⑶。[0093]⑷反应方程式：[0095]实验操作:称取化合物乙酰双氢青蒿素3.3g，10.Ommol溶解于20mL二氯甲烷中，向该溶液中加醇胺类化合物（2.8g，10.Ommol。冰浴冷却至0-5°C，在搅拌下滴加BF3.Et2O0.5mL，4.Ommo1的二氯甲烷溶液2mL，然后慢慢升温至20-25°C，TLC及时跟踪反应，大约4小时后反应达到平衡。将反应液依次用水注意测定洗涤水的pH值），饱和碳酸氢钠水溶液洗，再水洗至中性，最后用饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得产物纯品2.75g，收率为50%。[0096]4匪1?4001!^，〇：13^0.85-0.90111，7!1，1.21-1.31111，2!1，1.388,3!1，1.42-1.50m,2H,1.56-1.62m,lH,1.67-1.73m,2H,1.75-2.01m,2H,2.10-2.21m,lH,2.32-2.63m,2H,3.60-3.62m,1H,3.68-3.70m,2H,3.84-3.90m,1H,4.22tJ=6.5Hz,lH,4.43d,J=6.7Hz,2H,4.85d,J=3.2Hz,1H,5.52s,lH,7.30t,J=7.4Hz,2H,7.36t,J=7.4Hz,2H,7.59d,J=7.5Hz,2H,7.75d,J=7.5Hz,2H.[0097]5反应方程式：[0099]实验操作:称取化合物乙酰双氢青蒿素3.2g，10.Ommol溶解于20mL二氯甲烷中，向该溶液中加醇胺类化合物3.6g，10.Ommol。冰浴冷却至0-5°C，在搅拌下滴加BF3.Et2O0.5mL，2.Ommo1的二氯甲烷溶液2mL，然后慢慢升温至20-25°C，TLC及时跟踪反应，大约4小时后反应达到平衡。将反应液依次用水注意测定洗涤水的pH值），饱和碳酸氢钠水溶液洗，再水洗至中性，最后用饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得产物纯品2.7g，收率为44%。[0100]1HNMR400MHz,CDCl3:δ〇·79-0.85m，7H,1.15-1·27ιή，2H,1.30t，J=3.8Hz，3H,1.39s，3H,1.39-1.47m，2H,1.53-1.60m，lH,1.65-1.71m，2H,1.73-1.98m，2H,2.08-2.17m，lH,2.31-2.60m，2H,3.58-3.60m，lH,3.65-3.69m，2H,3.85-3.92m,lH,4.12-4.15m,2H,4.20t,J=6.5Hz,1H,4.39d,J=6.7Hz,2H,4.82d,J=3.2Hz,lH,5.50s,lH,7.31t,J=7.4Hz,2H,7.39t,J=7.4Hz,2H,7.61d,J=7.5Hz,2H,7.79d,J=7.5Hz,2H.[0101]⑶反应方程式：主要产物[0103]实验操作:称取化合物1058.2g，25.Ommol溶解于20mL二氯甲烷中，向该溶液中加醇胺类化合物（I.6g，5.Ommol。冰浴冷却至0-5°C，在搅拌下滴加BF3.Et2O0.5mL，4.Ommol，然后慢慢升温至20-25°C，TLC及时跟踪反应，大约4小时后反应达到平衡。将反应液依次用水注意测定洗涤水的pH值），饱和碳酸氢钠水溶液洗，再水洗至中性，最后用饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得产物2.1g，收率为50%。[0104]1HNMR400MHz，CD2CI2:0.80-0.97m，14H,1.16-1.28m，5H,1.42-1·58ιή，9H,1.49-1.59m，2H,1.65-1.70m，4H,1.83-2.03m，3H,2.31-2.39m，2H,2.60-2.63m,lH,3.29-3.94m,5H,3.84-3.94m,1H,4.21-4.25m,1H,4.40-4.48m,2H,4.68-4.77m，lH,5.31-5.37m，2H,7.29-7.33m，2H,7.38-7.41m，2H,7.56-7.58m，2H，7.75-7.70m,2H.[0105]实施例3:脱保护反应[0106]I反应方程式：[0108]实验操作:称取化合物（I.7g，4mmol置于50mL圆底烧瓶中，并加入15mL乙腈。后向该溶液中加入三甲基碘化烷5.lmL，36mmol并在室温下搅拌过夜。待原料消耗完全后，加入甲醇并减压蒸除溶剂。向剩余物中加入ImolLNaOH溶液（20mL稀释并用乙酸乙酯萃取30mL，TLC检测，确认水相中不再含有产物），合并的有机相用饱和食盐水洗涤30mL两次，无水硫酸钠干燥IOg，滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，收率为85%。[0109]2反应方程式：[0111]实验操作：称取化合物（890mg，2mmol置于50mL圆底烧瓶中，并加入15mL乙腈和3mL去离子水。然后向该溶液中加入硝酸铈铵3.3g，6mmol。TLC跟踪反应，待原料消耗完全后，减压蒸除溶剂。向剩余物中加入去离子水（20mL稀释并用乙酸乙酯萃取（30mL，TLC检测，确认水相中不再含有产物），合并的有机相用饱和食盐水洗涤30mL两次，无水硫酸钠干燥IOg，滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，收率为87%。[0112]3反应方程式：[0114]实验操作：称取化合物（I.2g，3.33mmol置于IOOmL圆底烧瓶中，并加入25mLTHF使其全部溶解。然后向该溶液中加入四丁基氟化铵（I.4mL，0.5moI，在25°C下继续搅拌。TLC跟踪反应，待原料消耗完全后，加入去离子水20mL稀释并用乙酸乙酯萃取30mL，TLC检测，确认水相中不再含有产物），合并的有机相用饱和食盐水洗涤30mL两次，无水硫酸钠干燥IOg，滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，收率为90%[0115]⑷反应方程式：[0117]实验操作:称取化合物（I.83g，3.33mmol置于50mL圆底烧瓶中并加入30mL二氯甲烷室温下搅拌使其全部溶解，并向该溶液中加入DBU1.5mL，IOmmol并在室温下继续搅拌过夜。待原料消耗完全，加入去离子水20mL，静置分层。有机相用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠过滤。滤除干燥剂后减压蒸除溶剂，得黄色油状物，收率为92%。[0118]5反应方程式：[0120]实验操作:称取化合物3.1g，5mmol置于50mL圆底烧瓶中，并加入15mL乙腈。后向该溶液中加入三甲基碘化烷5.7mL，40mmol并在室温下搅拌过夜。待原料消耗完全后，加入甲醇并减压蒸除溶剂。向剩余物中加入ImolLNaOH溶液（20mL稀释并用乙酸乙酯萃取30mL，TLC检测，确认水相中不再含有产物），合并的有机相用饱和食盐水洗涤30mL两次，无水硫酸钠干燥IOg，滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，收率为85%。[0121]⑶反应方程式：[0123]实验操作:称取化合物800mg，0.94mmol置于50mL圆底烧瓶中，并加入8mLTHF使其全部溶解。然后向该溶液中加入四丁基氟化铵0.64mL，1.34mmol，在25°C下继续搅拌。TLC跟踪反应，待原料消耗完全后，加入去离子水20mL稀释并用乙酸乙酯萃取30mL，TLC检测，确认水相中不再含有产物），合并的有机相用饱和食盐水洗涤30mL两次，无水硫酸钠干燥IOg，滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，收率为88%。[0124]实施例4:成盐反应[0125]1反应方程式：[0127]实验操作:称取青蒿烷基乙醚胺（I.09g，3.3mmol，称取马来酸306mg，2.64mmol并用乙酸乙酯（10.OmL溶解，并缓慢滴加入上述所得化合物的乙酸乙酯溶液中。滴加完毕后，在TC下静置15min，然后过滤，滤饼干燥后用乙醇正己烷重结晶，得化合物纯品，收率为30%。[0128]1H匪R400MHz,CD2Cl2:δ〇·87-〇·94πι，7Η，1.2卜1.38m，2H,1.42s，3H，1.45-1.48m，2H,1.59-1.69m，2H,1.71-1.77m，lH,1.85-1.90m，lH,2.00-2.05m，1H,2.32-2.40m，lH,2.65-2.67m，lH,3.30-3.32m，2H，3.73-3.78m，lH,4.08-4.14m,lH,4.86d,J=3.2Hz,1H,5.45s,lH,6.23s,2H,8.14-8.16m,2H.[0129]13C匪R100MHz,CDCl3:δ12.83,20.31,24.49,24.67,26.09,30.75,34.54，36.33,37.23,39.92,44.15,52.41,65.03,80.96,88.03,102.69,104.26,135.90,170.06.[0130]2反应方程式：[0132]实验操作：称取青蒿烷基乙醚胺（1.09g，3.3mmol，冷却至室温以下，称取马来酸770mg，6.6mmo1并用乙酸乙酯（20.OmL溶解，并缓慢滴加入上述所得化合物的乙酸乙酯溶液中。滴加完毕后，在〇°C下静置15min，然后过滤，滤饼干燥后用乙醇正己烷重结晶，得化合物纯品，收率为25%。[0133]1H匪R400MHz,CD2Cl2:δ〇·92-〇·96πι，7Η，1.2卜1.38m，2H,1.42s，3H，1.45-1.48m，2H,1.59-1.69m，2H,1.71-1.77m，lH,1.85-1.90m，lH,2.00-2.05m，1H,2.32-2.40m，lH,2.65-2.67m，lH,3.30-3.32m，2H，3.73-3.78m，lH,4.08-4.14m,lH,4.86d,J=3.2Hz,1H,5.45s,lH,6.23s,4H,8.14-8.16m,4H.[0134]3反应方程式：[0136]实验操作：称取双青蒿烷基乙醚胺640mg，lmmol，冷却至室温以下，称取马来酸90mg，0.8mmo1并用乙酸乙酯（5mL溶解，并缓慢滴加入上述所得化合物的乙酸乙酯溶液中。滴加完毕后，在〇°C下静置15min，然后过滤，滤饼干燥后用乙醇正己烷重结晶，得化合物纯品300mg，收率为40%。[0137]1H匪R400MHz，CD2Cl2:0.92-0.96m，14H,1.24-1.37m，llH,1.43-1.51m，4H,1.60-1.64m，4H,1.74-1.79m，2H,1.87-1.92m，2H,2.01-2.07m，2H,2.29-1.37m，2H,2.62-2.65m，2H,3.40s，4H,3.83-3.86m，2H,4.10-4.15m，2H,4.82d，J=3.2Hz，2H,5.14s，2H,6.37s，4H·[0138]⑷反应方程式：[0140]实验操作：称取双青蒿烷基乙醚胺640mg，lmmol，冷却至室温以下，称取马来酸90mg，0.75mmo1并用乙酸乙酯5mL溶解，并缓慢滴加入上述所得化合物的乙酸乙酯溶液中。滴加完毕后，在〇°C下静置15min，然后过滤，滤饼干燥后用乙醇正己烷重结晶，得化合物纯品260mg，收率为35%。双青蒿乙醚胺双马来酸盐核磁共振氢谱见图1。[0141]1HNMR400MHz,CD2Cl2:0.89-0.96m,14H,1.21-1.4m,12H,1.42-1.58m,3H,1.69-1.79m,4H,1.86-1.91m,2H,1.99-2.05m,2H,2.32-2.41m,4H,3.22-3.34m,4H,4.05-4.07m,4H,4.53d,J=9.2Hz,2H,5.42s,2H,6.26s,4H.[0142]以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

权利要求：I.一种立体选择性制备β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：ίβ型单双青蒿对称及不对称烷基醇胺的氨基保护:选择不同的保护基团P对醇胺类化合物进行保护，得到含有保护基团的胺基醇，如下式3和⑷所示：当P1=H时，P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；当pi、PVh时，pi、P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4_二甲氧基苄基或对甲氧基苄基的任意两个的组合，或P1-P2为7其中R为H、-NO2、-CI、-F、-Br、-CF3、-CN及-NHCOCH3的组合，包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；其中，P3为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；ii缩合反应：1用（i所得含有保护基团的胺基醇类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性催化剂的作用下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的单青蒿烷基醚胺，如下式5所示：当P1=H时，P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；当pi、PVh时，pi、P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4_二甲氧基苄基或对甲氧基苄基的任意两个的组合，或P1-P2为其中R为H、-NO2、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN及-NHCOCH3的组合包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；2用（i所得含有保护基团的胺基醇类化合物与乙酰双氢青蒿素在酸性催化剂的作用下，立体选择性地生成β型为主要产物的α、β型混合的双青蒿（对称及不对称烷基醚胺，如下式⑹所示：其中，P3为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；所述α、β型混合的青蒿烷基醚胺经重结晶得到光学纯的β型青蒿烷基醚胺；iii脱保护反应：1对ii所得光学纯的β型单青蒿烷基醚胺进行脱保护反应，得到光学纯的β型单青蒿烷基醚胺，如下式⑺所示：当P1=H时，P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；当pi、PVh时，pi、P2为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2,4_二甲氧基苄基或对甲氧基苄基的任意两个的组合，或P1-P2为其中R为H、-NO2、-Cl、-F、-Br、-CF3、-CN及-NHCOCH3的组合包括其中一个或者两个以上以及取代基的位置不同的组合；2对（ii所得光学纯的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺进行脱保护反应，得到光学纯的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺，如下式8所示：其中，P3为苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基；iv成盐反应：1对vi所得光学纯的不含保护基团的单β型单青蒿烷基醚胺与马来酸成盐，得到光学纯的β型单青蒿烷基醚胺马来酸盐，如下式9所示：2对vi所得光学纯的不含保护基团的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺与马来酸成盐，得到光学纯的β型双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐，如下式10所示：υΐΝ丄乙乙i*|jI·»4：4：所述β型单双青蒿对称及不对称烷基醚胺马来酸盐经过重结晶得到化合物纯品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤i中，在溶剂和碱存在的条件下对醇胺类化合物进行氨基保护，得到含有保护基团的单双对称及不对称烷基胺。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤i中，所用碱包括:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、双三甲基硅基氨基钠或双三甲基硅基氨基钾;反应用溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙醚、1，4_二氧六环、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯或乙腈。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（ii中，所用酸性催化剂为三氟化硼乙醚络合物或三氟醋酸;反应用溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷或乙醚；重结晶用溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤iii中，脱保护的试剂包括四甲基氟化胺、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、昵啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、啦咯烷酮、DBU及三乙胺、三甲基碘硅烷、对甲苯磺酸，甲磺酸、CAN、DDQ、二碘化钐、水合肼或硼氢化钠。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤iii中，脱保护反应用溶剂为1，4_二氧六环、氯仿、乙腈、二氯甲烷、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或异丙醇。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤iv中，所用酸为马来酸，且反应所用溶剂为乙酸乙酯、或乙醚;重结晶所用溶剂为：乙醇正己烷，乙醇正庚烷，乙醇环己烷，或乙醇石油醚。

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