申请/专利权人：成都丽凯手性技术有限公司

申请日：2021-07-12

公开（公告）日：2024-04-16

公开（公告）号：CN113480521B

主分类号：C07D401/12

分类号：C07D401/12;C07C303/32;C07C309/29

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.16#授权;2022.11.11#实质审查的生效;2021.10.08#公开

摘要：本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀的全合成方法，属于有机合成技术领域，其步骤包括：以4‑氯苯基2‑吡啶基‑甲醇为起始原料，依次通过加成反应、醚化反应、脱保护基反应、手性拆分、缩合反应、水解反应等；本发明的合成方法，原料廉价易得，不需要昂贵的手性催化剂，合成方法更为简单，条件温和，副反应少，成本低，同时利于环境保护，适合规模化生产光学纯抗过敏药物苯磺酸贝他斯汀。

主权项：1.一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1以化合物1为起始原料，在强碱作用下与三氯乙腈加成生成化合物2，其中，所述强碱为氢氧化钾；反应溶剂为二氯甲烷，4-氯苯基2-吡啶基-甲醇与三氯乙腈的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为-10～20℃，反应时间为0～2小时；2化合物2在酸性催化试剂作用下与N-乙氧羰基-4-羟基哌啶发生醚化反应得到化合物3，其中，所述酸性催化试剂为三氟甲磺酸；溶剂为二氯甲烷，化合物2与N-乙氧羰基-4-羟基哌啶的摩尔比为0.8～3，反应温度为-20～0℃，反应时间为0.5～3小时；3化合物3在碱性试剂作用下脱掉保护基，得到消旋中间体化合物4，其中，所述碱性试剂为氢氧化钾；反应溶剂为乙醇，化合物3与催化剂的摩尔比为1:15～1:30，反应温度为0℃至回流，反应时间为12～30小时；4消旋中间体化合物4使用手性拆分剂拆分，得到化合物5，其中，所述手性拆分试剂为D-DBTA，溶剂为乙醇；化合物4与手性拆分剂摩尔比为0.5～1.2，反应温度为回流后降至0℃，反应时间为4～8小时；5化合物5与卤代丁酸乙酯在含有促进剂的溶液中发生缩合反应，得到化合物6，其中，所述卤代丁酸乙酯中的卤原子为氯、溴中的一种，所述促进剂为碳酸钾；溶剂为丙酮，化合物5与卤代丁酸乙酯的摩尔比为1～3，化合物5与促进剂的摩尔比为1～3，反应温度为0～65℃，反应时间为6～24小时；6化合物6在亲核试剂作用下水解得到化合物7，其中，所述亲核试剂为氢氧化钠，溶剂为乙醇，化合物6与亲核试剂的摩尔比为1:2～1:5，反应温度为10～60℃，反应时间为5～20小时；7化合物7与苯磺酸成盐，得到化合物8，即苯磺酸贝他斯汀，溶剂为乙腈，化合物7与苯磺酸的比例为1:0.5～1:3，反应温度为0℃到回流，反应时间为1～9小时，降温析晶时间为8～24小时；反应式如下： 。

全文数据：

权利要求：

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