申请/专利权人：杭州紫晶医药科技有限公司;杭州英创医药科技有限公司

申请日：2022-08-29

公开（公告）日：2024-04-19

公开（公告）号：CN117916230A

主分类号：C07D401/12

分类号：C07D401/12;C07D209/14;C07D405/14;C07D403/14;C07D401/14;A61K31/454;A61K31/404;A61P35/00

优先权：["20210827 CN 2021109982405","20210930 CN 2021111652742"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.05.07#实质审查的生效;2024.04.19#公开

摘要：本发明提供了作为p53调节剂的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式I所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物。所述的化合物可以用于治疗或预防与p53的活性或表达量相关的疾病或病症。

主权项：一种如下式I所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物： 式I中：A环选自芳基或杂芳基；B环选自芳基或杂芳基；C环选自C 3-8环烷基或4-至12-元杂环基； D选自化学键、-C≡C-、-CR a＝CR a-、或C 3-6环状基团； E选自化学键、-CR aR a q-、-O-、-NR b-、C 3-6环状基团、或3-至6-元杂环状基团； F选自化学键、-NR b-、-O-、或-CR aR a q-； U选自化学键、-NR c-、-O-、-NR cCOR c-、-NR cCO-； 上述各个R a各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、OR b、CN、NR bR b；各个R b和R c各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基；除一般取代基外，所述的环烷基或杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子； R 1选自氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、COR d、或SO 2R d；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、COOR b；R d选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；除一般取代基外，所述的环烷基或杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；R b的定义如上所述； 各个R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、或NR bR b；R b的定义如上所述； R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、OR b、SR b、NR bR b、COR d、COOR b、CONR bR b、CONOR bR b、NR bCOR d、NR bSO 2R d、SO 2R d、SONR bR d、SOR d、NR bSO 2R d、SO 2NR bR b、NR bSO 2NR bR b、POR fR f、PONR bR bR f、或POOR bR f；各个R b和R d的定义如上所述；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；所述的环状结构任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；R b的定义如上所述； 各个R 4各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4卤代烯基、C 2-4炔基、C 2-4卤代炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、C 2-4烯基-O-、C 2-4卤代烯基-O-、C 2-4炔基-O-、C 2-4卤代炔基-O-、C 3-6环烷基-O-、3-至8-元杂环基-O-、CN、SR b、NR bR b、COR d、COOR b、CONR bR b；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、COOR b；各个R b和R d的定义如上所述； 或R 4和E中的R a与与其相连接的F和B环上的环原子一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构； 或R 4和F中的R b与与其相连接的B环上的环原子一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构； R 5选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、COR d、COOR b、CONR bR b、CONR bOR b、NR bCOR d、NR bSO 2R d、SO 2R d、SONR bR d、SOR d、NR bSO 2R d、SO 2NR bR b；各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R d选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基；上述R 5、R b、R d中的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b；或上述R 5中的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、COOR b；各个R b的定义如上所述； 各个R 6各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、SR b、NR bR b；各个R b的定义如上所述；m选自0、1、2、3、或4； n选自0、1、2、3、或4；p选自0、1、2、3、或4；q选自0、1、2、或3；其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO 2、OR b、SR b、NR bR b、COR d、COOR b、CONR bR b、NR bCOR d、NR bSO 2R d、或SO 2R d，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个R d各自独立选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基； 除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元优选为5-至12-元杂芳香基团；环状结构为单环、并环、稠环或杂环，所述的环状结构可以是饱和或者部分不饱和的但并非芳香性的。

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