申请/专利权人：南京道尔医药研究院有限公司

申请日：2023-07-12

公开（公告）日：2024-04-26

公开（公告）号：CN117069695B

主分类号：C07D401/12

分类号：C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.26#授权;2023.12.05#实质审查的生效;2023.11.17#公开

摘要：本发明公开了一种钾离子竞争性酸阻滞剂固体游离形态及其制备方法，1‑[5‑2‑氟苯基‑1‑[吡啶‑3‑基磺酰基]‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺的结晶，其结构式如式II所示：本发明的式II化合物的A型结晶是新型的、稳定性高的晶型。特别是，本发明式II化合物的结晶在一定条件下保存时，具有类似物质analogs的生成少、保存稳定性高的优点，因此是作为原料药中间体的理想结晶形态。另外，本发明式II化合物的结晶的制造方法是工业上有利的制造方法，可以以短工序且收率良好地制造作为药物有用的式II化合物。

主权项：1.一种1-[5-2-氟苯基-1-[吡啶-3-基磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的结晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将1-[5-2-氟苯基-1-[吡啶-3-基磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物加入到溶剂中，加热混合溶液；将混合溶液降温至10~20℃搅拌；通过搅拌混合溶液3小时使晶体熟化，并将所得固体过滤；将收获的固体在40℃下真空干燥，得到1-[5-2-氟苯基-1-[吡啶-3-基磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的A型结晶；所述溶剂为丙酮、正庚烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的一种或多种；所述1-[5-2-氟苯基-1-[吡啶-3-基磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物的制备方法如下：（1）制备4-2-氟苯基-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯：向250mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯12.8g,110mmol和四氢呋喃80mL，分批加入乙醇钠7.5g,110mmol，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮21.7g,100mmol的四氢呋喃20mL溶液，室温反应4小时；减压浓缩，加入水100mL，室温搅拌0.5小时，过滤得4-2-氟苯基-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯；（2）制备5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-吡咯-3-甲酸乙酯：向250mL的反应瓶中加入4-2-氟苯基-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯20.2g,80mmol、吡啶-3-磺酰胺15.2g,96mmol和冰醋酸100mL，100℃反应12小时，减压浓缩；加入水100mL，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；（3）制备5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-甲醇：向250mL的反应瓶中加入5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯22.5g,60mmol，在氮气保护下加入四氢呋喃100mL，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂4.6g,120mmol，室温反应6小时；用冰水20mL淬灭反应，减压浓缩，加入15%的氢氧化钠溶液20mL和水80mL，室温搅拌0.5小时，过滤得5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-甲醇；（4）制备1-[5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺：向250mL的反应瓶中加入5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-甲醇16.6g,50mmol、四氢呋喃70mL和三乙胺6.1g,60mmol，室温搅拌10min，分批加入对甲苯磺酰氯10.5g,55mmol，室温反应6小时；减压浓缩，加入水100mL，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应；向250mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃100mL和三乙胺6.1g,60mmol，室温搅拌10min，加入40%的甲胺水溶液4.7g,60mmol，室温反应6小时；减压浓缩，加入水100mL，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。

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