申请/专利权人：想象制药公司

申请日：2017-11-13

公开（公告）日：2024-04-30

公开（公告）号：CN110087666B

主分类号：A61K38/00

分类号：A61K38/00;C07K14/00;C07K14/435

优先权：["20161113 US 62/421,332"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.30#授权;2019.10.18#实质审查的生效;2019.08.02#公开

摘要：本发明提供了一种组合物，其包含治疗有效量的对应于SEQIDNO:1、2、3或4中的一种或多种的多肽、肽或类似物，和或多种药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂、和或药学上可接受的赋形剂。本发明的多肽治疗剂可以配制成作为口服制剂、肠胃外制剂、局部制剂、水性制剂、固体制剂、冻干制剂或透皮制剂施用给需要治疗的受试者。还公开了用于治疗受试者中的糖尿病、和或高血糖症、和或高胆固醇血症、和或高血压、和或代谢综合征中的至少一种的方法，其包括：向受试者施用本发明的多肽或本发明的制剂。

主权项：1.根据SEQIDNO:1或2的肽在制备用于在糖尿病受试者中提供肝葡萄糖生成降低、和或胆固醇水平降低、和或胰高血糖素水平降低、和或胰岛素抗性降低、和或血压降低的组合物中的应用。

全文数据：用于治疗糖尿病、高血压和高胆固醇血症的组合物和方法背景技术当不加控制时，糖尿病或单纯糖尿病会导致高血糖症，或高血糖。随着时间的推移，高血糖症会对身体的许多系统造成严重损害，尤其是神经和血管。有多种糖尿病变异型。在1型糖尿病中，胰腺产生很少或几乎不产生胰岛素。1型糖尿病的治疗需要胰岛素注射。在最常见类型的糖尿病，2型糖尿病中，胰腺无法产生足够量的胰岛素，或者由于细胞抗性产生的胰岛素效果较差，或二者兼而有之。世界卫生组织规定，2型代表全世界90％的糖尿病病例。治疗2型糖尿病包括健康饮食和身体活动，以及药物和胰岛素治疗。糖尿病慢性高血糖症的并发症包括内皮损伤、增生性视网膜病、神经病变、肾病、高血压和缺血性心脏病。糖尿病是导致心脏病、中风、肾衰竭、失明和截肢的主要原因之一，因此它对所有工业国家的经济都是一种消耗。通常在2型糖尿病的情况下，药物干预是治疗所必需的。对于2型糖尿病有许多类型的批准药物，诸如磺酰脲类、二肽基肽酶IVDPP-IV抑制剂、氯茴苯酸类、双胍类、噻唑烷二酮类和α-葡糖苷酶抑制剂。然而，这些药物会产生不良副作用，包括胃部不适、低血糖症、体重增加、肝脏问题、皮疹、头痛和呼吸道感染。此外，这些药物通常一起用作组合疗法以便更有效。然而，多种药物的使用增加了不希望的副作用的可能性。近50％的2型糖尿病患者最终需要施用胰岛素。胰岛素施用仍然是1型糖尿病的唯一治疗选择。此外，胰岛素治疗I型糖尿病无法避免由于难以确定改变生理状况所需的确切胰岛素剂量所致的由高血糖和低血糖的每日循环引起的长期并发症。高血压、高胆固醇和高血糖通常存在于患有两种类型糖尿病的个体中，尤其是2型糖尿病中。高血压、高胆固醇和糖尿病的组合会显著增加心脏病发作或中风的风险。目前，用于治疗这三种疾病高血压、高胆固醇和糖尿病的药物有着不同程度的副作用。因此，具有降低血糖也调节血压和胆固醇，而没有在目前可用的药物中看到的副作用的治疗组合物将是有用的。这种组合物可用于治疗高血压、胆固醇以及糖尿病。发明内容本发明涉及用于治疗临床疾病的新型药物组合物和方法，该临床疾病包括与高血压和升高的血糖水平高血糖症相关的那些疾病，诸如：糖尿病、中风、外周血管疾病、肺动脉高血压、代谢综合征、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。出乎意料的是，已经发现，相应与40s核糖体蛋白S2“RPS2”的活性区序列同源的多肽作为口服和静脉内给药的治疗剂是有益的，如其促进血糖水平降低、胰岛素抗性降低、肝葡萄糖生成降低、胰高血糖素水平降低、血压降低收缩和舒张水平以及血液胆固醇水平降低的能力所证明的。本文提供了涉及包含RPS2多肽、RPS2肽类似物和或其混合物的药物组合物的方法和组合物。在一个实施方式中，RPS2多肽包含SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，RPS2多肽包含与SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在另一个实施方式中，RPS2多肽与SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列具有至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在一个实施方式中，RPS2多肽包含SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列2。在另一个实施方式中，RPS2多肽包含与SEQIDNO:2所示氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在另一个实施方式中，RPS2多肽与SEQIDNO:2中所示的氨基酸序列具有至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在一个实施方式中，RPS2多肽包含SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列3。在另一个实施方式中，RPS2多肽包含与SEQIDNO:3所示氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在另一个实施方式中，RPS2多肽与SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列具有至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在第一方面中，本发明提供了一种分离多肽，其包含40s核糖体蛋白S2RPS2或其片段或类似物，40s核糖体蛋白S2RPS2或其片段或类似物包含与SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明提供了一种分离多肽，其由40s核糖体蛋白S2RPS2或其片段组成，40s核糖体蛋白S2RPS2或其片段包含与SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明提供了一种分离多肽，其包含40s核糖体蛋白S2RPS2或由40s核糖体蛋白S2RPS2组成，40s核糖体蛋白S2RPS2包含与SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明提供了一种分离多肽，其包含40s核糖体蛋白S2RPS2片段或由40s核糖体蛋白S2RPS2片段组成，40s核糖体蛋白S2RPS2片段包含与SEQIDNO:2中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明提供了一种分离多肽，其包含40s核糖体蛋白S2RPS2片段或由40s核糖体蛋白S2RPS2片段组成，40s核糖体蛋白S2RPS2片段包含与SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明提供了一种分离多肽，其包含40s核糖体蛋白S2RPS2片段或由40s核糖体蛋白S2RPS2片段组成，40s核糖体蛋白S2RPS2片段包含与SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列具有至少50％序列一致性的氨基酸序列。在一个实施方式中，RPS2或其片段与SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列具有至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在一个实施方式中，RPS2与SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列具有至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在一个实施方式中，RPS2片段与SEQIDNO:2中所示的氨基酸序列具有至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在一个实施方式中，RPS2片段与SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列具有至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在一个实施方式中，RPS2片段与SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列具有至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。在一个实施方式中，RPS2或其片段包含SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，RPS2包含SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，RPS2片段包含SEQIDNO:2中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，RPS2片段包含SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，RPS2片段包含SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，RPS2或其片段由SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列组成。在一个实施方式中，RPS2由SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列组成。在一个实施方式中，RPS2片段由SEQIDNO:2中所示的氨基酸序列组成。在一个实施方式中，RPS2片段由SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列组成。在一个实施方式中，RPS2片段由SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列组成。在第二方面中，本发明提供了一种包含至少一种根据本发明的多肽的制剂。根据本发明的至少一种多肽可以是至少一种根据第一方面的多肽。在一个实施方式中，制剂是口服药物制剂。在一个实施方式中，制剂是药物肠胃外制剂。在一个实施方式中，制剂是药物局部制剂。在一个实施方式中，制剂包含一种或多种药学上可接受的载体和或一种或多种药学上可接受的稀释剂和或一种或多种药学上可接受的赋形剂。制剂可包含一种或多种药学上可接受的载体。制剂可包含一种或多种药学上可接受的稀释剂。制剂可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方式中，制剂是水性药物制剂。在水性药物制剂中，肽可以以0.05至5μgL的浓度存在。例如，肽可以以0.08至3μgL的浓度或可以以0.1至1μgL的浓度存在。肽可以以至少0.05μgL的浓度，例如至少0.7、0.1或0.15μgL的浓度存在。肽可以以不大于5μgL，例如不大于4、3或2μgL例如，不大于1μgL的浓度存在。水性药物制剂可包含缓冲剂。缓冲液可具有约7至约8的pH，例如缓冲液可具有约7.2至约7.6的pH，例如缓冲液可具有生理pH约7.4的pH，例如pH为从7.3至7.5。缓冲液可以是磷酸盐缓冲盐水磷酸盐缓冲液，phosphatebufferedsaline。在第三方面中，本发明提供了包含本发明的多肽或本发明的制剂的药物。本发明的多肽可以是第一方面的至少一种多肽。本发明的制剂可以是第二方面的制剂。在第四方面中，本发明提供了一种用于治疗疾病的方法的本发明的多肽或本发明的制剂。本发明的多肽可以是第一方面的至少一种多肽。本发明的制剂可以是第二方面的制剂。该疾病可以是1型和或2型糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高血压和代谢综合征中的至少一种。该疾病可以是1型和或2型糖尿病。这种疾病可以是高血糖症。这种病可以是高胆固醇血症。这种疾病可以是高血压。这种疾病可以是代谢综合征。在第五方面中，本发明提供了一种本发明的多肽或本发明的制剂，用于在治疗1型和或2型糖尿病的方法中的用途。本发明的多肽可以是至少一种第一方面的多肽。本发明的制剂可以是第二方面的制剂。该用途可以提供肝葡萄糖生成降低、和或胆固醇水平降低、和或胰高血糖素水平降低、和或血压降低。该用途可以提供肝葡萄糖生成降低。该用途可以提供胆固醇水平降低。该用途可以提供胰高血糖素水平降低。该用途可以提供血压降低。在第六方面中，本发明提供了至少一种根据本发明的多肽用于制备用于治疗1型和或2型糖尿病的药物中的用途。根据本发明的多肽可以是至少一种第一方面的多肽。在第七方面中，本发明提供了至少一种根据本发明的多肽用于制备用于治疗高血糖症、和或高胆固醇血症、和或高血压和或代谢综合征中的至少一种的药物中的用途。根据本发明的多肽可以是至少一种第一方面的多肽。该药物可以治疗高血糖症。该药物可治疗高胆固醇血症。该药物可治疗高血压。该药物可治疗代谢综合征。在第八方面中，本发明提供了一种用于治疗受试者中的糖尿病，和或高血糖症，和或高胆固醇血症，和或高血压中的至少一种的方法，包括：向受试者施用本发明的多肽或本发明的制剂。本发明的多肽可以是至少一种第一方面的多肽。本发明的制剂可以是第二方面的制剂。该方法可包括施用有效量的所述多肽或所述制剂。该方法可以治疗糖尿病例如，1型和或2型糖尿病。该方法可以治疗高血糖症。该方法可以治疗高胆固醇血症。该方法可以治疗高血压。本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的RPS2多肽或肽类似物，RPS2多肽或肽类似物对应于SEQIDNO:1、2、3或4中的一种或多种，和或多种药学上可接受的载体、和或一种或多种药学上可接受的稀释剂、和或一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的多肽治疗剂可以配制成作为口服制剂、肠胃外制剂、局部制剂、水性制剂、固体制剂、冻干制剂或透皮制剂施用给需要治疗的受试者。附图说明图1是示出了用静脉内10μg和口服200μg施用的二甲双胍和或IMG-1治疗的糖尿病动物Zucker糖尿病大鼠动物模型的体重之间的关系的图，示出了动物中的体重增加是一致的。图2是示出了与对照和二甲双胍相比，用IMG-1制剂口服和IV治疗糖尿病动物导致正常血糖水平的图。图3是示出了与对照和二甲双胍相比，用IMG-1制剂口服和IV治疗糖尿病动物导致正常血压收缩和舒张水平的图。图4是示出了与对照和二甲双胍相比，用IMG-1制剂口服和IV治疗糖尿病动物导致HbA1c水平降低的柱状图。图5是示出了用IMG-1制剂口服和IV治疗糖尿病动物不影响胰岛素水平mcUmL的柱状图。图6是示出了与对照和二甲双胍相比，用IMG-1制剂口服和IV治疗糖尿病动物导致胰高血糖素水平降低的柱状图。图7是示出了与未处理对照相比，从施用IMG-1口服和静脉内的糖尿病动物测量的平均胆固醇水平mgdL较低的柱状图。处理的动物平均14090mmHg，14195mmHg，且二甲双胍治疗的为14299mmHg。图3示出了用IMG-1治疗的动物与对照和二甲双胍治疗的动物相比的收缩压和舒张压水平；IMG-1治疗使糖尿病动物模型中的血压正常化。为了评估HbA1c水平，在第0天、第15天和在第35天处死时对所有动物进行抽血。对收获的血液和血清进行生物测定。在所有三个时间点测量所有动物的血红蛋白A1cHbA1c水平。如图4所示，平均Hb1Ac水平在第0天没有显著差异在9.7和10.8之间；在第15天，与未治疗组和二甲双胍组相比，IMG-1治疗组的HblAc水平显著降低10.2IV和9.5POvs12.1未治疗和11.0二甲双胍，并且到第35天IMG-1治疗的动物比未治疗和二甲双胍治疗的动物12.3未治疗和11.8二甲双胍以及它们自己的初始起始水平10.4IV和10.5PO具有显著降低的水平7.4IV和7.5PO。与Hb1Ac水平一起，在三个时间点测量所有动物的胰岛素水平。如图5所示，但与图4中所示的HblAc水平不同，在三个时间点中的任何一个时间点，未治疗组和IMG-1治疗组之间的胰岛素水平没有显著差异。此外，在对照中看到的结果与文献一致。尽管IMG-1、二甲双胍和对照动物的胰岛素水平没有变化，但在第15天，IV和POIMG-1治疗的动物的胰高血糖素水平显著降低分别从115pgml和119pgml到90pgml和92pgml和3589pgml和92pgml；在整个研究中，对照和二甲双胍治疗的动物在胰高血糖素水平上没有显著差异。图6示出了IMG-1降低糖尿病动物模型中的胰高血糖素水平；与对照相比，胰高血糖素水平的降低在口服和IV施用IMG-1之间是一致的。在连续接触饮用水中的IMG-1或未治疗n＝4后，在单次剂量注射20μg的IMG-1后48小时评估ZDF大鼠的胆固醇水平。与未治疗的组群相比，IMG-1治疗的动物具有显著降低的胆固醇水平。图7示出了IMG-1减少糖尿病动物模型中的胆固醇；未治疗的动物的胆固醇水平为224mgdL，而IMG-1治疗的动物的胆固醇水平分别为171mgdLIV和156mgdL口服。实施例2：I型糖尿病动物模型由于IMG-1示出了使血糖水平正常化并且在2型糖尿病动物模型中降低HA1C，因此确定IMG-1是否可以影响1型糖尿病动物模型中的血糖水平。通过使用链脲佐菌素STZ可以在小鼠中诱导糖尿病，该链脲佐菌素是对胰腺β细胞具有优先毒性的化合物，并且是用于在啮齿动物中诱导实验性糖尿病的广泛使用的化学品。STZ是由细菌链霉菌achromogens产生的抗生素，并含有葡萄糖分子呈脱氧形式，其与高反应性甲基亚硝基脲部分连接，其对胰腺β细胞发挥细胞毒性作用。为了研究IMG-1在STZ诱导的糖尿病模型中的功效，在3-4个月时，通过IP注射对20雄性C57BL6J小鼠施用STZ5天，以促进高血糖症的发展。STZ注射后，在禁食4小时后测量预治疗基线血糖水平，并用于选择小鼠进入2个研究组：对照组安慰剂，n＝7和IMG-1组n＝8组。将动物治疗3周，每天一次口服强饲对照或33μgIMG-1PO。在治疗阶段期间，以2-3天的间隔测量空腹血糖水平，并且还测量胰岛素和胰高血糖素水平。在STZ治疗后18天，示出了对照组动物的空腹血糖水平从216mgdl升高至319mgdl，并且对照组动物之一约14％由于发育停滞必须被安乐死。然而，IMG-1组的血糖水平仅示出了葡萄糖水平略微增加，从209mgdl至237mgdl，并且到第18天示出了IMG-1组具有比对照动物显著更低的血糖水平，如图8所示。实施例3：毒理学和PK研究使用斯普拉格-杜勒模型来获得IMG-1制剂的清除率和毒理学。用20μg活性化合物对应于SEQIDNO:1通过静脉内施用治疗三只雄性斯普拉格-杜勒大鼠，然后每隔一段时间抽血，具体为：施用IMG-1后0、5分钟min、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、2小时h、4小时、6小时、24小时和48小时。在施用后直至2小时在所有三只动物的血液中检测到活性化合物，第三只动物在治疗后直至4小时示出了可检测水平，如图9中在6小时的时间段内测量的IMG-1活性化合物的血清水平pgmL所示。与活性化合物水平一起，在斯普拉格-杜勒模型中评估血糖水平。虽然IMG-1施用显著降低了ZDF大鼠的血糖水平，但施用于斯普拉格-杜勒大鼠的单剂量IMG-1制剂20μg在48小时内没有促进低血糖症如图9所示，如斯普拉格-杜勒动物在48小时时间内的血糖水平所示。为了评估IMG-1制剂的毒性，用斯普拉格-杜勒大鼠进行中试剂量-发现毒性测定。测试由5组组成，其中每组3只雌性动物和3只雄性动物。治疗组给予单剂量的以下IMG-1浓度之一：1.0ug、10ug、100ug或1000μg。对照组未接受任何治疗。在施用后4小时每1小时进行临床观察，并且对于所有5组每天进行总共14天的临床观察。对于5组治疗组和未治疗组中的每一组，在施用后7和14天抽血。在任何动物中均未观察到不良临床观察结果。测量肌酸酐水平以评估肾功能并测量丙氨酸转氨酶水平以评估5组中每一组的肝功能。在肌酸酐和丙氨酸转氨酶水平中观察到用IMG-1制剂治疗的动物和未治疗的动物之间没有可辨别的差异，分别如图10和图11所示。实施例4：胰岛素钳夹研究用于量化胰岛素分泌和抗性的最广泛接受的研究方法是血糖正常性胰岛素钳夹技术方法，其测量动物代谢葡萄糖的程度或动物对胰岛素的敏感程度。利用该程序，输注外源胰岛素，以便在禁食时保持恒定的血浆胰岛素水平，而通过以不同的速率输注葡萄糖将葡萄糖固定在基础水平在100-150mgdl之间。为了评估IMG-1治疗的动物n＝8与对照n＝8中的胰岛素作用和葡萄糖代谢，饮食诱导的肥胖DIOC57BL6J小鼠经历2小时的高胰岛素血症-正常血糖钳夹程序。在钳夹之前，与PBS治疗的动物相比，在钳夹试验前48小时和24小时通过尾静脉静脉内施用2μgIMG-1制剂每只动物。IMG-1治疗的动物在钳夹期间具有比PBS治疗的动物30mgkgmL显著更高的稳态葡萄糖输注速率38.8mgkgmL。如图12所示，用IMG-1治疗降低了DIO小鼠的胰岛素抗性。在用IMG-1治疗的所有动物中，肝葡萄糖生成HGP也被显著抑制，如图13所示。此外，在高胰岛素血症-正常血糖钳夹期间，在所有IMG-1治疗的动物中肝胰岛素作用HGP的抑制百分比增加。然而，IMG-1不影响任何治疗动物的全身葡萄糖周转、糖酵解或糖原合成，如图14所示，示出了对照动物和治疗动物之间的葡萄糖周转、糖酵解和糖原合成水平几乎相等。钳夹程序的结果还表明，在钳夹测定期间，IMG-1或PBS治疗的动物中骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖代谢没有显著差异，如图15所示，其示出了未治疗和治疗的动物之间的骨骼肌葡萄糖摄取和白色脂肪组织葡萄糖摄取几乎相同。实施例5：RPS2活性区域的鉴定用羟胺NH2OH消化全长纯化的RPS2蛋白，其在两个位置切割RPS2：P1位的Asn处的氨基酸134和P1'处的Gly，产生两个亚基，命名为大约13kDa的RPS2-短IMG-1s，和大约18kDa的RPS2长IMG-1L。将得到的片段在非变性聚丙烯酰胺凝胶上分离，观察，然后从凝胶中电洗脱。将片段用于制备用于在细胞培养基中测试的制剂。人真皮微血管内皮细胞CADMECHMVEC提供了一个很好的模型系统来研究内皮功能和疾病的许多方面，特别是与微脉管系统有关的那些。MTT测定法是用于评估细胞代谢活性的比色测定法。在限定条件下，NADPH-依赖性细胞氧化还原酶可反映存在的活细胞数。这些酶能够将四唑鎓染料MTT3-4,5-二甲基噻唑-2-基-2,5-二苯基四唑溴化物还原成其不溶的甲瓒，其具有紫色。为了评估IMG制剂对细胞活性的影响，用各种制剂之一处理CADMEC培养物，例如可从CellApplications,Inc.获得的培养物：0.5μgmL全长蛋白质称为IMG-1、0.5μgmLC末端片段称为IMG-1L、或0.5μgmLN末端片段称为IMG-1s。使处理过的培养物生长72小时。细胞生长72小时后，用10μL的12mM的MTT处理100μL的细胞培养物，并在37℃下孵化4小时。在用MTT孵化4小时后，将100μL的SDS-HCl溶液加入到MTT处理的细胞培养物中，以使晶体溶解，并进一步孵化另外4小时。然后使用微孔板吸收分光光度计类似于BioRad的xMarkTM在570nm处读取吸光度。如图17所示，在72小时，用IMG-1和IMG-1L制剂治疗的细胞中的相对光学OD显著增加分别为164％和157％，而IMG-1S没有出现影响细胞生长，且未处理的水平符合IMG-1S制剂。IMG-1L对应于全长蛋白质的C末端的片段；而IMG-1S的制剂对应于全长蛋白质的N-末端片段。因此，RPS2的C-末端及其片段和或类似物与全长RPS2蛋白一起具有治疗价值。示例性的IMG-1制剂本发明提供了一种药物组合物，其包含一种或多种对应于SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、和或SEQIDNO:4中的一种或多种的多肽、肽和或类似物。包含对应于SEQID:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、和或SEQIDNO:4的纯化或合成肽或肽类似物的本发明制剂可以根据本领域普通技术人员可获得的方法配制。在一个实施方式中，药物制剂包含RPS2多肽或类似物，或其活性肽区，对应于SEQIDNo:1-4之一，在小于20μg和多达150μg的范围内，如固体剂型或溶液。在一个实施方式中，制剂包含以0.05至5μgL的浓度存在的肽；在另一个实施方式中，制剂包含以0.1至1μgL的浓度存在的肽；在另一个实施方式中，制剂包含对口服制剂以50-150μgkg的浓度存在的肽和对于静脉内制剂以5-15μgkg的浓度存在的肽。活性成分的浓度和相应的剂量将部分取决于受试者的体重、施用途径、待治疗的症状病症和症状的严重程度。在一个实施方式中，本发明的药物制剂还包含一种或多种吸收促进剂，其包括洗涤剂、表面活性剂、胆汁盐、Ca2+螯合剂、脂肪酸、中链甘油酯、酰基肉碱、烷酰基胆碱、N-乙酰化α-氨基酸、N-乙酰化非α-氨基酸、壳聚糖、粘膜粘附聚合物和磷脂中的一种或多种。在一个实施方式中，可用于本发明的示例性赋形剂包括：缓冲剂、盐、表面活性剂、多元醇二糖多糖、氨基酸和抗氧化剂。保持pH水平在4.7至7.4的示例性的缓冲液包括：乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐和羟甲基氨基甲烷Tris。示例性的表面活性剂包括：聚山梨醇酯80吐温80、聚山梨醇酯20吐温20和泊洛沙姆188。冻干冷冻干燥制剂可以使用多元醇二糖多糖例如甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和葡聚糖40中的一种或其混合物。糖为冻干制剂提供了容量，并且已知其用作治疗性蛋白质的稳定剂。氯化钠NaCl通常与蛋白质制剂一起使用。示例性的抗氧化剂包括：抗坏血酸、蛋氨酸和乙二胺四乙酸EDTA。在另一个实施方式中，本发明的药物制剂还包含通过一种或多种亲脂部分的表面修饰。在另一个实施方式中，药物制剂包含任选与一种或多种载体分子的浓溶液共同施用的活性剂。在另一个实施方式中，药物制剂还包含一种或多种包含聚丙烯酸或纤维素衍生物的合成生物粘附聚合物。基于聚丙烯酸的聚合物的实例包括但不限于卡波姆、聚卡波非、聚丙烯酸PAAc、聚丙烯酸酯、聚甲基乙烯基醚-共-甲基丙烯酸、聚2-羟乙基甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氰基丙烯酸异己酯和聚氰基丙烯酸异丁酯。纤维素衍生物包括但不限于羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和甲基羟乙基纤维素。此外，半天然生物粘附聚合物包括壳聚糖和各种树胶如瓜尔胶、黄原胶、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇。在另一个实施方式中，本发明的药物制剂还包含胃肠粘膜粘附贴剂系统GI-MAPS，其包含具有包含在肠溶胶囊中的分层膜的活性剂，其中背衬层包含水不溶性聚合物、乙基纤维素EC；表面层，其包含肠溶性pH敏感性聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，EudragitL100或S100；包含粘合剂层的涂层；和中间层、含肽层、由附着在背衬层上的纤维素膜制成。口服施用后，表层在靶向的肠道部位溶解并粘附在小肠壁上，通过粘附在粘膜上，在胃肠粘膜的靶部位上形成封闭空间。结果，活性剂和吸收增强剂共同存在于封闭空间中，并且在系统内部和肠细胞之间形成高浓度梯度，这有助于增强肽的吸收。对于本领域技术人员来说显而易见的是，关于上述任何实施方式描述的特征可以在不同实施方式之间互换地应用。上述实施方式是说明本发明的各种特征的实例。在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包括comprise”和“包含contain”及其变体意味着“包括但不限于”，并且它们不旨在并且不排除其他部分、添加剂、组分或步骤。在本说明书的整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数形式包含复数形式。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书应被理解为考虑复数以及奇点。结合本发明的特定方面、实施方式或实施例描述的特征、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方式或实施例，除非与其不相容。本说明书中公开的所有特征包括任何所附权利要求、摘要和附图和或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了至少一些这样的特征和或步骤是互斥的的组合。本发明不限于任何前述实施方式的细节。本发明扩展到本说明书中公开的特征包括任何所附权利要求、摘要和附图中的任何新颖的或任何新颖组合，或如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的或任何新颖的组合。读者的注意力针对与关于本申请的本说明书同时或在其之前提交的并且与本说明书一起公开供公众查阅的所有论文和文件，并且所有这些论文和文件的内容通过引证结合于此。序列表想象制药公司用于治疗糖尿病、高血压和高胆固醇血症的组合物和方法3001WO02450013.0000362421,3322016-11-135PatentIn版本3.51293PRT智人1MetAlaAspAspAlaGlyAlaAlaGlyGlyProGlyGlyProGlyGly151015ProGlyMetGlyAsnArgGlyGlyPheArgGlyGlyPheGlySerGly202530IleArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArg354045GlyAlaArgGlyGlyLysAlaGluAspLysGluTrpMetProValThr505560LysLeuGlyArgLeuValLysAspMetLysIleLysSerLeuGluGlu65707580IleTyrLeuPheSerLeuProIleLysGluSerGluIleIleAspPhe859095PheLeuGlyAlaSerLeuLysAspGluValLeuLysIleMetProVal100105110GlnLysGlnThrArgAlaGlyGlnArgThrArgPheLysAlaPheVal115120125AlaIleGlyAspTyrAsnGlyHisValGlyLeuGlyValLysCysSer130135140LysGluValAlaThrAlaIleArgGlyAlaIleIleLeuAlaLysLeu145150155160SerIleValProValArgArgGlyTyrTrpGlyAsnLysIleGlyLys165170175ProHisThrValProCysLysValThrGlyArgCysGlySerValLeu180185190ValArgLeuIleProAlaProArgGlyThrGlyIleValSerAlaPro195200205ValProLysLysLeuLeuMetMetAlaGlyIleAspAspCysTyrThr210215220SerAlaArgGlyCysThrAlaThrLeuGlyAsnPheAlaLysAlaThr225230235240PheAspAlaIleSerLysThrTyrSerTyrLeuThrProAspLeuTrp245250255LysGluThrValPheThrLysSerProTyrGlnGluPheThrAspHis260265270LeuValLysThrHisThrArgValSerValGlnArgThrGlnAlaPro275280285AlaValAlaThrThr2902158PRT智人2GlyHisValGlyLeuGlyValLysCysSerLysGluValAlaThrAla151015IleArgGlyAlaIleIleLeuAlaLysLeuIleValProValArgArg202530GlyTyrTrpGlyAsnLysIleGlyLysProHisThrValProCysLys354045ValThrGlyArgCysGlySerValLeuValArgLeuIleProAlaPro505560ArgGlyThrGlyIleValSerAlaProValProLysLysLeuLeuMet65707580MetAlaGlyIleAspAspCysTyrThrSerAlaArgGlyCysThrAla859095ThrLeuGlyAsnPheAlaLysAlaThrPheAspAlaIleSerLysThr100105110TyrSerTyrLeuThrProAspLeuTrpLysGluThrValPheThrLys115120125SerProTyrGlnGluPheThrAspHisLeuValLysThrHisThrArg130135140ValSerValGlnArgThrGlnAlaProAlaValAlaThrThr145150155375PRT智人3SerIleValProValArgArgGlyTyrTrpGlyAsnLysIleGlyLys151015ProHisThrValProCysLysValThrGlyArgCysGlySerValLeu202530ValArgLeuIleProAlaProArgGlyThrGlyIleValSerAlaPro354045ValProLysLysLeuLeuMetMetAlaGlyIleAspAspCysTyrThr505560SerAlaArgGlyCysThrAlaThrLeuGlyAsn657075487PRT智人4GlyHisValGlyLeuGlyValLysCysSerLysGluValAlaThrAla151015IleArgGlyAlaIleIleLeuAlaLysLeuSerIleValProValArg202530ArgGlyTyrTrpGlyAsnLysIleGlyLysProHisThrValProCys354045LysValThrGlyArgCysGlySerValLeuValArgLeuIleProAla505560ProArgGlyThrGlyIleValSerAlaProValProLysLysLeuLeu65707580MetMetAlaGlyIleAspAsp855134PRT智人5MetAlaAspAspAlaGlyAlaAlaGlyGlyProGlyGlyProGlyGly151015ProGlyMetGlyAsnArgGlyGlyPheArgGlyGlyPheGlySerGly202530IleArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArgGlyArg354045GlyAlaArgGlyGlyLysAlaGluAspLysGluTrpMetProValThr505560LysLeuGlyArgLeuValLysAspMetLysIleLysSerLeuGluGlu65707580IleTyrLeuPheSerLeuProIleLysGluSerGluIleIleAspPhe859095PheLeuGlyAlaSerLeuLysAspGluValLeuLysIleMetProVal100105110GlnLysGlnThrArgAlaGlyGlnArgThrArgPheLysAlaPheVal115120125AlaIleGlyAspTyrAsn130

权利要求：1.一种分离的多肽，其包含40s核糖体蛋白S2RPS2或其片段或由40s核糖体蛋白S2RPS2或其片段组成，所述40s核糖体蛋白S2RPS2或其片段包含与SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列具有至少50％的序列一致性的氨基酸序列。2.如权利要求1所述的多肽，其中所述RPS2或其片段与SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列具有至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列一致性。3.如权利要求1或权利要求2所述的多肽，其中所述RPS2或其片段包含SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列。4.如前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述RPS2或其片段由SEQIDNO:1、2、3或4中所示的氨基酸序列组成。5.一种制剂，其包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的多肽。6.如权利要求5所述的制剂，其中所述制剂是口服药物制剂。7.如权利要求5所述的制剂，其中所述制剂是药物肠胃外制剂。8.如权利要求5至7中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种药学上可接受的载体和或一种或多种药学上可接受的稀释剂和或一种或多种药学上可接受的赋形剂。9.如权利要求5至8中任一项所述的制剂，其中所述制剂是水性药物制剂。10.如权利要求9所述的制剂，其中所述肽以0.05至5μgL的浓度存在。11.如权利要求9所述的制剂，其中所述肽以0.1至1μgL的浓度存在。12.如权利要求9-11中任一项所述的制剂，其中所述水性药物制剂包含缓冲液，任选地具有生理pH的缓冲液。13.如权利要求12所述的制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲液。14.一种药物，其包含权利要求1至4中任一项所述的多肽或权利要求5至13中任一项所述的制剂。15.如权利要求1至4中任一项所述的多肽或如权利要求5至13中任一项所述的制剂，用于在治疗疾病的方法中的用途。16.如权利要求1至4中任一项所述的多肽或如权利要求5至13中任一项所述的制剂，用于在治疗1型和或2型糖尿病的方法中的用途。17.如权利要求16所述的多肽或制剂，其中所述用途提供肝葡萄糖生成降低、和或胆固醇水平降低、和或胰高血糖素水平降低、和或胰岛素抗性降低、和或血压降低。18.如权利要求1至4中任一项所述的多肽或如权利要求5至13中任一项所述的制剂，用于在治疗高血糖症、和或高胆固醇血症、和或高血压、和或代谢综合征中的至少一种的用途。19.至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的多肽用于制备用于治疗1型和或2型糖尿病的药物的用途。20.至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的多肽用于制备用于治疗高血糖症、和或高胆固醇血症、和或高血压、和或代谢综合征中的至少一种的药物的用途。21.一种用于治疗受试者中的糖尿病、和或高血糖症、和或高胆固醇血症、和或高血压中的至少一种的方法，其包括：向所述受试者施用如权利要求5至13中任一项所述的制剂。

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