申请/专利权人：达纳-法伯癌症研究所公司

申请日：2022-08-01

公开（公告）日：2024-05-03

公开（公告）号：CN117980290A

主分类号：C07C255/49

分类号：C07C255/49;A61K31/33;C07C255/50;C07D213/02;A61K31/41

优先权：["20210802 US 63/228,303","20220614 US 63/352,063"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.05.03#公开

摘要：描述了治疗以异常B细胞淋巴瘤6BCL6活性为特征的疾病或病症的化合物、组合物和方法。

主权项：1.一种具有由式I表示的结构的化合物： 或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：X1是N、CH、CCl、CF或CCN；每个X2独立地是CH2、S、CHF、CHCl、CHOH或CF2；R1是氢、＝O、-CN、–C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、–NR7R8、–COR9、–CONR10R11或L1Y1，其中所述烷基、苯基或杂环基任选地被一个或更多个选自以下的基团取代：卤基、–COOH、–OH、–NH2、C1-C6烷基、–COO–C1-C6烷基、–CONC1-C6烷基2、–O–C1-C6烷基、–NC1-C3烷基2、苯基和任选地被一个或更多个选自卤基和C1-C6烷基的基团取代的4元至6元杂环基；R7是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R8是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或六元杂环基；R9是-C1-C3烷基-NC1-C3烷基2、C3-C6环烷基或5元至6元杂环基，其中所述杂环基任选地被C1-C3烷基取代；R10是氢、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；R11是任选地被–NH2、–O-C1-C6烷基、–O-C1-C6烷基–NH2或–O-C1-C6烷基–O-C1-C6烷基–NH2取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；L1是不存在、C1-C6亚烷基或C3-C7碳环基；其中所述亚烷基或碳环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的RA基团取代；每个RA独立地是氧代、烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、碳环基、杂环基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰氨基、卤代烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、杂环烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基或氧膦基；Y1是–CN、–OH、卤基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、4元至7元杂环基、C3-C6碳环基、–NR7’R8’、–COR9、–CONR10R11；其中所述烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个选自C1-C4烷基、卤基、C1-C4卤代烷基、–CN、–OH和–NH2的相同或不同的基团取代；R7'和R8'每个独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7碳环基、4元至7元杂环基、C6-C10芳基或单环或双环5元至10元杂芳基；其中，所述烷基、羧基、杂环基、芳基或杂芳基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的RA基团取代，或R7'和R8'与它们所连接的氮原子形成一个3元到7元杂环基，其中所述杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的RA基团取代，或者L1是与R7’结合形成4元至6元杂环基的C2-C4亚烷基；R1’是不存在、氢、-CN、-C≡CH、-OH、-SH、-NH2、-COOH、卤基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基、5元至8元杂环基、-NR7R8、-COR9或-CONR10R11；其中所述烷基、苯基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的RA基团取代，或者R1’和L1与它们所连接的相同碳原子一起形成螺C3-C7碳环基或4元至7元杂环基；其中所述碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的RA基团取代； 是X3和X4独立地是CR12或N；X5是CH或N；R12是氢、C1-C4烷基、卤基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、硝基、氰基、NHC1-C4烷基或NC1-C4烷基2；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C6碳环基、4元至7元杂环基、C3-C7碳环基C1-C6烷基或4元至7元杂环基C1-C6烷基；其中所述烷基、碳环基或杂环基进一步任选地被一个或更多个相同或不同的R13基团取代，其中R13是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、氨基、羟基、卤代烷基、NHC1-C6烷基或NC1-C6烷基2、C3-C6碳环基或4元至7元杂环基，或者R2是–L2-Y2-Z；L2是不存在或者任选地被一个或更多个选自C1-C2烷基和氧代的取代基取代的C1-C5亚烷基；Y2是不存在、O、S、SO、SO2、NR’、CO、COO、OCO、CONR’、NR’CO、NR’CONR’、NR’COO、OCONR’、SO2NR’或NR’SO2；每个R’独立地是氢或C1-C4烷基；Z是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳环基或3元至10元杂环基；其中Z任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、卤基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4氨基烷基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、脲基、NRrRs、ORr、CORr、COORr、OCORr、CONRrRs、NRrCORr、SO0-2Rr、SO2NRrRs、NRrSO2Rr、SiRrRsRt和CH21-3NRrRs；其中Rr、Rs和Rt各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或Rr和Rs与其所连接的氮原子一起形成4元至9元杂环基，该杂环基任选地被一个或更多个选自C1-C4烷基、卤基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、氨基、氰基和羟基的取代基取代；R3是–L3CR14R15R16或–CH＝CH–R16；L3是不存在、O、S、C1-C4亚烷基、-O-C1-C4亚烷基或-S-C1-C4亚烷基；R14是氢或C1-C4烷基；R15是氢或C1-C4烷基，或R14和R15与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5碳环基、4元至7元杂环基或C＝O；R16是C1-C6烷基、–NR17R18、–OR17、–COR17、–COOR17、–NR18COR17、–CONR17R18、–SO–C1-C6烷基、–SO2–C1-C6烷基、–PO–C1-C6烷基2、–CNHNH2、–C1-C4烷基–NR18COR17或4元至7元杂环基；R17是氢、3元至6元杂环基或C1-C4烷基，其任选地被一个或更多个选自OH、Cl、F、CF3、NC1-C4烷基2、C3-C6碳环基、3元至6元杂环基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的相同或不同的基团取代；R18是氢或C1-C4烷基；R4是氢、甲基、–CH21-3W1W2或W1是CR19R19’或CO；R19和R19’独立地是氢、C1-C2烷基、氟、羟基、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、氨基、NHC1-C2烷基或NC1-C2烷基2，或R19和R19'与它们所连接的碳原子一起形成CO、C3-C6碳环基或任选地被一个或更多个独立选自C1-C2烷基、卤基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基氨基、氨基、氰基和羟基的取代基取代的3元至6元杂环基；W2是氰基、羟基、5元或6元杂芳基、苯基、CO-C1-C2烷基、SO2-C1-C2烷基、COOCH3、CONHCH3、CR20R21R22、氨基、NHC1-C2烷基或NC1-C2烷基2：R20是氢、C1-C2烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；R21是氢、C1-C2烷基、氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基或–Y3-L4-Z2；Y3是不存在、O、S、SO、SO2、NR’、CO、COO、OCO、CONR’、NR’CO、SO2NR’或NR’SO2；L4是不存在或C1-C2亚烷基；Z2是氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、苯基、C3-C6碳环基或4元至6元杂环基，其中Z2任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C4烷基、卤基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、COR'、COOR'、OCOR'、CONR'R'和NR'COR'，其中每个R'独立地是氢或C1-C4烷基；或R20和R21与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6碳环基或3元至6元杂环基，其任选地被一个或更多个选自C1-C2烷基、卤基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基氨基、氨基、氰基和羟基的取代基取代；R22是C1-C2烷基、-COOR"、OR"、-CONR"、NR"R"、苯基或5元杂芳基，其中每个R"独立地是氢或C1-C2烷基；A”是C4-C6碳环基或任选地被一个或更多个独立地选自C1-C2烷基、卤基、羟基、氧代、氰基和C1-C2烷氧基的取代基取代的4元至6元杂环基；W3是NR23或CR24R24’；R23是氢、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、-COCH3或–COO-C1-C4烷基；R24和R24’独立地是氢、C1-C2烷基、环丙基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基、-COOR”、NR”R”、苯基或5元杂芳基；R5是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或氰基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或更多个选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C2烷氧基、氨基、NHC1-C2烷基、NC1-C2烷基2、C1-C2氨基烷基和卤基的取代基取代；R5’是氢、C1-C4烷基、氰基、C1-C4卤代烷基或–Y4-L5-Z3；Y4是不存在、COO或CONR”；L5是不存在或C1-C2亚烷基；Z3是氢、C1-C6烷基、苯基、C3-C6环烷基或4元至6元杂环基，其中Z3任选地被一个或更多个独立地选自C1-C2烷基、卤基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基、氨基、硝基、氰基和羟基的取代基取代，或R5和R5’和它们所连接的碳原子一起形成C4-C6碳环基或4元至6元杂环基；A’是6元或7元杂环基，其中除了R5和R5’之外，该杂环基还任选地被一个或更多个独立地选自氧代、C1-C2烷基、环丙基、螺-环丙基、卤基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基、氨基、氰基和羟基的取代基取代；X6是CR25或N；R25是氢、氟、氯或甲基；R6是氢、C1-C2烷基、C3-C4环烷基、C1-C2卤代烷基、氰基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；R6’是C1-C4烷基、氰基、C1-C4卤代烷基或–Y5-L6-Z4；Y5是不存在、CO、COO、OCO、CONR”或SO2NR”；L6是不存在或者任选地被一个或更多个选自C1-C2烷基和氧代的取代基取代的C1-C2亚烷基；Z4是氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、苯基、C3-C6碳环基、C3-C6环烯基或4元至6元杂环基，其中Z4任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、氨基、硝基、氰基、羟基、CORu、COORu、OCORu、CONRuRu和NRuCORu，其中每个Ru独立地是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或；Z4是–Q-L7-W4，其中Q是不存在、O、NH或NC1-C2烷基；L7是不存在或者任选地被一个或更多个选自氧代和C1-C2烷基的取代基取代的C1-C2亚烷基；W4是C1-C4烷基、苯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或5元或6元杂环基，其中W4任选地被一个或更多个独立地选自C1-C4烷基、卤基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、氨基、硝基、氰基和羟基的取代基取代，或R6和R6’与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10碳环基或4元至10元杂环基，其任选地被一个或更多个独立地选自氧代、C1-C2烷基、卤基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基氨基、氨基、硝基、氰基或羟基的取代基取代；或者C3-C10碳环基或4元至10元杂环基任选地与5元或6元杂芳基或苯环稠合，并且所述5元或6元杂芳基或苯环任选地被C1-C2烷基、卤基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基氨基、氨基、硝基、氰基或羟基取代；且R6”是氢、C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、氰基、硝基、乙炔基、苯基或5元或6元杂芳基，其中所述烷基、苯基或杂芳基任选地被一个或更多个独立选自卤基、羟基和氨基的取代基取代。

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