申请/专利权人：兴和株式会社

申请日：2015-12-11

公开（公告）日：2020-07-28

公开（公告）号：CN107106569B

主分类号：A61K31/551(20060101)

分类号：A61K31/551(20060101);A61K9/08(20060101);A61K31/5575(20060101);A61K47/14(20060101);A61P27/02(20060101);A61P27/06(20060101);A61P43/00(20060101)

优先权：["20141212 JP 2014-252182"]

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2022.11.18#未缴年费专利权终止;2017.09.22#实质审查的生效;2017.08.29#公开

摘要：本发明提供一种抑制含有卤代异喹啉衍生物的水性组合物在高温保存时变色的技术。一种水性组合物，其含有下述通式1[式中，X表示卤原子]所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、以及前列腺素类。

主权项：1.前列腺素类在抑制水性组合物变色中的用途，其特征在于：所述水性组合物含有下述通式1所示的化合物或其盐或者它们的水合物， 式中，X表示卤原子，使所述水性组合物含有前列腺素类。

全文数据：组合物技术领域[0001]本发明涉及水性组合物等。背景技术[0002]已知以下结构式：[0003][0004]所示的Ripasudil化学名：4一氟一5—{[2S—2—甲基一1，4一二氮杂环庚烷一1一基]磺酰基}异喹啉和以下结构式：[0005][0006]所示的4一溴一5—{[2S—2—甲基一1，4一二氮杂环庚烷一1一基]磺酰基}异喹啉等卤代异喹啉衍生物具有Rho激酶抑制作用等的药理作用例如专利文献1、2，对于眼疾病的预防和治疗有用。具体报道了例如适用于高眼压症和青光眼等的预防或治疗例如专利文献3、或者老年性黄斑变性等眼底疾病的预防或治疗例如专利文献4。[0007]因此，确立将这些卤代异喹啉衍生物作为例如眼科用剂等稳定地制剂化的技术，是极为有用的。[0008]另外，在专利文献5中记载了Ripasudil⑶一（一）一1—4—氟一5—异喹啉磺酰基）一2—甲基一1，4一高哌嗪或其盐或者它们的溶剂合物与拉坦前列素等前列腺素类的组合。但是，专利文献5中只是公开了将含有0.4%Ripasudi1的溶液和含有0.05%拉坦前列素的滴眼液向食蟹猴的同一眼中依次滴加，对于同时含有这两种成分的水性组合物或将其收纳在容器中、以及其经时的保存稳定性等完全没有公开。[0009]现有技术文献[0010]专利文献[0011]专利文献1:日本专利第4212149号公报[0012]专利文献2:国际公开第2006115244号小册子[0013]专利文献3:国际公开第2006068208号小册子[0014]专利文献4:日本专利第5557408号公报[0015]专利文献5:国际公开第2012105674号小册子发明内容[0016]发明所要解决的技术问题[0017]眼科用剂通常是含有水的组合物水性组合物）。本发明的发明人将作为卤代异喹啉衍生物的Ripasudil作为眼科用剂等制剂化时，制备含有Ripasudil的水性组合物，确认其保存稳定性，判断由于在高温下保存，会出现水性组合物随着时间而变色的问题。[0018]因此，本发明的课题在于提供一种抑制含有卤代异喹啉衍生物的水性组合物在高温保存时变色的技术。[0019]用于解决技术问题的手段[0020]因此，本发明的发明人为了解决上述技术问题进行了深入研究，发现通过使含有Ripasudil等卤代异喹啉衍生物的水性组合物进一步含有比马前列素、拉坦前列素等前列腺素类，能够抑制高温保存时的变色，从而完成了本发明。[0021]S卩，本发明提供一种水性组合物，其含有下述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、以及前列腺素类。[0022][0023][式中，X表不齒原子。][0024]另外，本发明还提供一种抑制水性组合物变色的方法，其包括使含有上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物含有前列腺素类的工序。[0025]发明效果[0026]根据本发明，能够抑制含有Ripasudil等卤代异喹啉衍生物的水性组合物在高温保存时变色。具体实施方式[0027]本说明书例如公开了以下方式的发明，但完全不限定于这些方式。[0028][1]—种水性组合物，其含有下述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、以及前列腺素类。[0029][0030][式中，X表不齒原子。][0031][2]如[1]所述的水性组合物，其中，上述通式⑴所示的化合物是Ripasudil。[0032][3]如[1]或[2]所述的水性组合物，其中，前列腺素类为选自异丙基乌诺前列酮、他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的I种以上。[0033][4]如[1]或[2]所述的水性组合物，其中，前列腺素类为选自他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0034][5]如[1]〜[4]中任一项所述的水性组合物，其为眼科用剂。[0035][6]如[5]所述的水性组合物，其为滴眼剂。[0036][7]如[1]〜[6]中任一项所述的水性组合物，其为选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病的预防和或治疗剂。[0037][8]如[1]〜[7]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自αΐ受体阻断剂、α2受体激动剂、邱且断剂、碳酸脱氢酶抑制剂、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。[0038][9]如[1]〜[7]中任一项所述的水性组合物，其还含有选自尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻吗洛尔和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0039][10]—种医药制剂，其通过将[1]〜[9]中任一项所述的水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中而成。[0040][11]如[10]所述的医药制剂，上述聚烯烃系树脂为聚乙烯或聚丙烯。[0041][12]如[10]或[11]所述的医药制剂，其中，上述聚烯烃系树脂制容器为滴眼剂用容器。[0042][13]—种抑制水性组合物变色的方法，其包括使含有上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物含有前列腺素类的工序。[0043][14]如[13]所述的方法，其中，上述通式（1所示的化合物是Ripasudi1。[0044][15]如[13]或[14]所述的方法，其中，前列腺素类为选自异丙基乌诺前列酮、他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0045][16]如[13]或[14]所述的方法，其中，前列腺素类为选自他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0046][17]如[13]〜[16]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物是眼科用剂。[0047][18]如[17]所述的方法，其中，上述眼科用剂是滴眼剂。[0048][19]如[13]〜[18]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物是选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病的预防和或治疗剂。[0049][20]如[13]〜[19]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自αΐ受体阻断剂、α2受体激动剂、β阻断剂、碳酸脱氢酶抑制剂、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。[0050][21]如[13]〜[19]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻吗洛尔和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0051][22]如[13]〜[21]中任一项所述的方法，其还包括将水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中的工序。[0052][23]如[22]所述的方法，其中，上述聚烯烃系树脂为聚乙烯或聚丙烯。[0053][24]如[22]或[23]所述的方法，其中，上述聚烯烃系树脂制容器是滴眼剂用容器。[0054][25]—种抑制水性组合物析出结晶的方法，其包括使含有上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物含有前列腺素类的工序。[0055][26]如[25]所述的方法，其中，上述通式⑴所示的化合物是Ripasudi1。[0056][27]如[25]或[26]所述的方法，其中，前列腺素类是选自异丙基乌诺前列酮、他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0057][28]如[25]或[26]所述的方法，其中，前列腺素类是选自他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0058][29]如[25]〜[28]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物是眼科用剂。[0059][30]如[29]所述的方法，其中，上述眼科用剂是滴眼剂。[0060][31]如[25]〜[30]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物是选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病的预防和或治疗剂。[0061][32]如[25]〜[31]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自αΐ受体阻断剂、α2受体激动剂、β阻断剂、碳酸脱氢酶抑制剂、拟交感神经药、拟副交感神经药、钙拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂中的1种以上。[0062][33]如[25]〜[31]中任一项所述的方法，其中，上述水性组合物还含有选自尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻吗洛尔和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0063]在上述通式（1中，作为卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子等。在上述通式1中，作为卤原子，优选氟原子、溴原子，特别优选氟原子。[0064]另外，在上述通式（1中，取代有甲基的构成高哌嗪环的碳原子是不对称碳。因此，出现立体异构，但通式⑴所示的化合物也包括任意的立体异构体，可以是单一的立体异构体，也可以是各种立体异构体的任意比例的混合物。作为上述通式（1所示的化合物，优选绝对构型是S构型的化合物。[0065]作为上述通式（1所示的化合物的盐，只要是药学上允许的盐即可，没有特别限定，具体可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐;乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐等，优选盐酸盐。[0066]并且，上述通式⑴所示的化合物或其盐可以为水合物、醇合物等溶剂合物，优选为水合物。[0067]作为上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，具体可以列举例如Ripasudil化学名：4一氟一5—{[2S—2—甲基一1，4一二氮杂环庚烷一1一基]磺酰基}异喹啉）或其盐或者它们的溶剂合物、4一溴一5—{[2S—2—甲基一1，4一二氮杂环庚烷一1一基]磺酰基}异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物等。[0068]作为上述通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物。优选Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物、4—溴一5—{[2S—2—甲基一1，4—二氮杂环庚烷一1一基]磺酰基}异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物，更优选Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物，进一步优选Ripasudil或其盐酸盐或者它们的水合物，特别优选以下结构式所示的Ripasudil盐酸盐水合物®ipasudil1盐酸盐2水合物）。[0069][0070]上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物是公知的，能够由公知的方法制造。具体而言，例如，Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物能够由国际公开第1999020620号小册子、国际公开第2006057397号小册子记载的方法等制造。另外，4一溴一5—{[2S—2—甲基一1，4一二氮杂环庚烷一1一基]磺酰基}异喹啉或其盐或者它们的溶剂合物能够由国际公开第2006115244号小册子记载的方法等制造。[0071]水性组合物中的上述通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的含量没有特别限定，可以根据适用疾病和患者的性别、年龄、症状等适当研究而确定，从获得优异的药理作用的观点出发，相对于水性组合物总容量，换算为通式（1所示的化合物的游离体时，优选含有〇.〇1〜lOwv%，更优选含有0.02〜8wv%，特别优选含有0.04〜6wv%。其中，在作为通式（1所示的化合物使用Ripasudil的情况下，从获得优异的药理作用的观点出发，相对于水性组合物总容量，优选含有Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为〇.05〜5wv%，更优选含有0.1〜3wv%，特别优选含有0.15〜2wv%。[0072]在本说明书，“前列腺素类”是指前列腺素或其衍生物，具体可以列举例如异丙基乌诺前列酮化学名：（+-异丙基Z-7-[IR,2R，3R，5S-3，5-二羟基-2-3-氧代癸基环戊基]庚-5-烯酸酯）、他氟前列素化学名：1-甲基乙基（5Z-7-[IR,2R，3R，5S-2-[IE-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3，5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸酯）、曲伏前列素化学名：异丙基5Z-7-IR，2R，3R，5S-3，5-二羟基-2-[IE，3R-3-羟基-4-[3-三氟甲基苯氧基]丁-1-烯基]环戊基庚-5-烯酸酯）、比马前列素化学名：（5Z-7—{IR,2R，3R，5S-3，5-二羟基-2-[IE，3S-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-1-基]环戊基}-N-乙基庚-5-烯酰胺）、拉坦前列素化学名：（+_异丙基⑵_7_[1R，2R，3R，5S_3,5_二轻基_2_[3R_3_轻基_5_苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯或它们的药学上允许的盐、以及这些化合物或药学上允许的盐与水、醇等的溶剂合物，可以使用这些之中的1种或组合使用2种以上。[0073]作为前列腺素类，优选选自他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0074]其中，这些前列腺素类是公知的，可以由公知的方法制造，也可以使用市售品。[0075]另外，前列腺素类除了具有抑制高温保存时变色的作用之外，还具有抑制低温保存时析出结晶的作用。含有以Ripasudil为代表的通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物，存在低温保存时析出结晶的问题，如试验例2中具体的公开可知，通过使水性组合物进一步含有拉坦前列素，与不含拉坦前列素的情况相比，能够抑制低温保存时的结晶析出。因此，含有通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、以及前列腺素类的水性组合物，能够抑制高温保存时的变色，并且还能够抑制低温保存时的结晶析出，因而具有保存稳定性优异的优点。[0076]水性组合物中的前列腺素类的含量没有特别限定，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于水性组合物总容量优选含有0.00005〜I.Owv%，更优选含有O·00025〜O·25wv%，特别优选含有O·00075〜O·075wv%。[0077]另外，水性组合物中的上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与前列腺素类的含有质量比率没有特别限定，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为通式（1所示化合物的游离体的1质量份，优选含有前列腺素类0.0001〜4质量份，更优选含有0.00125〜1.25质量份，特别优选含有0.005〜0.5质量份。其中，在通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物是Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于将Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物换算为游离体的1质量份，优选含有前列腺素类0.0005〜2质量份，更优选含有0.0025〜0.75质量份，特别优选含有0.0075〜0.25质量份。[0078]特别是在前列腺素类为他氟前列素或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于水性组合物总容量，换算为他氟前列素的游离体时，优选含有0.0001〜0.02WV%，更优选含有0.0005〜O.Olwv%，特别优选含有0.001〜0.005WV%。[0079]另外，水性组合物中的上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与他氟前列素或其盐或者它们的溶剂合物的含有质量比率没有特别限定，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为通式（1所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有他氟前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.0001〜0.025质量份，更优选含有0.0007〜0.015质量份，特别优选含有0.002〜0.005质量份。其中，在通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物是Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的游离体的1质量份，优选含有他氟前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.0005〜0.02质量份，更优选含有0.001〜0.01质量份，特别优选含有〇.003〜0.004质量份。[0080]另外，在前列腺素类是曲伏前列素或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于水性组合物总容量，换算为曲伏前列素的游离体时，优选含有0.0001〜〇.〇5wV%，更优选含有0.0005〜O.Olwv%，特别优选含有0.001〜0.005wv%。[0081]另外，水性组合物中的上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与曲伏前列素或其盐或者它们的溶剂合物的含有质量比率没有特别限定，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为通式（1所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有曲伏前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.00025〜〇.03质量份，更优选含有0.00075〜0.07质量份，特别优选含有0.0025〜0.03质量份。其中，在通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物是Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的游离体的1质量份，优选含有曲伏前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.0005〜0.1质量份，更优选含有0.001〜0.05质量份，特别优选含有〇.005〜0.02质量份。[0082]另外，在前列腺素类是比马前列素或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于水性组合物总容量，换算为马前列素的游离体时，优选含有O.OO1〜0.5wv%，更优选含有0.005〜O.lwv%，特别优选含有0.01〜0.05wv%。[0083]另外，水性组合物中的上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与比马前列素或其盐或者它们的溶剂合物的含有质量比率没有特别限定，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为通式（1所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有比马前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.001〜2质量份，更优选含有〇.0075〜0.75质量份，特别优选含有0.025〜0.3质量份。其中，在通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物是Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的游离体的1质量份，优选含有比马前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.005〜1质量份，更优选含有0.01〜0.5质量份，特别优选含有0.05〜0.1质量份。[0084]另外，在前列腺素类是拉坦前列素或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于水性组合物总容量，换算为拉坦前列素的游离体时，优选含有〇.0001〜〇.lwv%，更优选含有0.0005〜0.05wv%，特别优选含有0·001〜0·Olwν%。[0085]另外，水性组合物中的上述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物与拉坦前列素或其盐或者它们的溶剂合物的含有质量比率没有特别限定，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为通式（1所示的化合物的游离体的1质量份，优选含有拉坦前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为0.0005〜0.1质量份，更优选含有〇.0025〜0.04质量份，特别优选含有0.0075〜0.03质量份。其中，在通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物是Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的情况下，从抑制变色的作用和或抑制结晶析出的作用的观点出发，相对于换算为Ripasudil或其盐或者它们的溶剂合物的游离体的1质量份，优选含有拉坦前列素或其盐或者它们的溶剂合物以游离体换算计为O.OOl〜0.05质量份，更优选含有0.005〜0.02质量份，特别优选含有〇.〇1〜〇.〇15质量份。[0086]在本说明书中，“水性组合物”是指至少含有水的组合物，作为其性状，可以列举液态溶液或悬浊液）、半固态软膏），优选液态。其中，作为组合物中的水，例如可以使用精制水、注射用水、灭菌精制水等。[0087]水性组合物所含的水的含量没有特别限定，优选为5质量％以上，更优选为20质量％以上，进一步优选为50质量％以上，更进一步优选为90质量％以上，特别优选为90〜99.8质量％。[0088]水性组合物例如可以按照第十六次修正日本药典制剂总则等记载的公知的方法，制成各种剂型。作为剂型，例如可以列举注射剂、吸入液剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴耳剂、滴鼻液剂、灌肠剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶剂、口服液剂、糖浆剂等。作为剂型，从有效地利用通式（1所示的化合物所具有的药理作用的观点出发，优选眼科用剂，具体优选滴眼剂、眼软膏剂，特别优选滴眼剂。[0089]水性组合物除了含有上述物质以外，还可以根据剂型含有能够在医药品、类药品等中利用的添加物。作为这样的添加物，例如可以列举无机盐类、等渗剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、粘稠剂、表面活性剂、增溶剂、悬浊剂、清凉剂、分散剂、保存剂、油性基剂、乳剂性基剂、水溶性基剂等。[0090]作为这样的添加物，具体可以例示例如抗坏血酸、天冬氨酸钾、亚硫酸氢钠、藻酸、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、ε—氨基己酸、茴香油、乙醇、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸四钠、氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、盐酸、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸液、羧基乙烯基聚合物、干燥亚硫酸钠、干燥碳酸钠、d—樟脑、dl—樟脑、木糖醇、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、甘油、葡糖酸、L一谷氨酸、L一谷氨酸钠、肌酸酐、氯已定葡糖酸盐液、氯丁醇、结晶磷酸二氢钠、香叶醇、软骨素硫酸钠、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、氧化钛、结冷胶、二丁基轻基甲苯、溴化钾、苯度溴铵benzododeciniumbromide、酒石酸、氢氧化钠、聚氧乙稀45硬脂酸酯Polyoxyl45Stearate、精制羊毛脂、D—山梨糖醇、山梨糖醇液、牛磺酸、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、硫代硫酸钠水合物、硫柳汞、四丁酚醛、脱氢乙酸钠、氨丁三醇、浓甘油、浓缩混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、浓苯扎氯铵液50、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、透明质酸钠、人血清白蛋白、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、冰醋酸、焦亚硫酸钠、苯乙醇、葡萄糖、丙二醇、香柠檬油、苯扎氯铵、苯扎氯铵液、节醇、节索氯铵、节索氯铵液、硼砂、硼酸、聚维酮、聚氧乙烯200聚氧亚丙基二醇70、聚苯乙烯磺酸钠、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙烯醇部分皂化物）、d—冰片、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、D—甘露醇、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、甲磺酸、甲基纤维素、1-薄荷醇、单乙醇胺、单硬脂酸铝、单硬脂酸聚乙二醇酯、桉油、碘化钾、硫酸、硫酸羟喹啉、液体石蜡、龙脑、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、苹果酸、凡士林等。[0091]作为添加物，例如优选氯化钾、氯化钙水合物、氯化钠、氯化镁、甘油、乙酸、乙酸钾、乙酸钠水合物、酒石酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠水合物、浓甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硼砂、硼酸、聚维酮、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯醇部分皂化物）、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、甲基纤维素、单乙醇胺、磷酸、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、透明质酸钠、葡萄糖、1-薄荷醇等。[0092]水性组合物除了含有上述成分以外，还可以根据适用疾病等进一步含有其他的药效成分。作为这样的药效成分，例如可以列举:包含布那唑嗪盐酸盐等布那唑嗪或其盐或者它们的溶剂合物的αΐ受体阻断剂;包含溴莫尼定酒石酸盐等溴莫尼定或其盐或者它们的溶剂合物、安普尼定或其盐或者它们的溶剂合物的α2受体激动剂;包含卡替洛尔盐酸盐等卡替洛尔或其盐或者它们的溶剂合物、尼普地洛或其盐或者它们的溶剂合物、噻吗洛尔马来酸盐等噻吗洛尔或其盐或者它们的溶剂合物、倍他洛尔盐酸盐等倍他洛尔或其盐或者它们的溶剂合物、左布诺洛尔盐酸盐等左布诺洛尔或其盐或者它们的溶剂合物、苯呋洛尔befunolol或其盐或者它们的溶剂合物、美替洛尔或其盐或者它们的溶剂合物的邱且断剂;包含多佐胺盐酸盐等多佐胺或其盐或者它们的溶剂合物、布林佐胺或其盐或者它们的溶剂合物、乙酰唑胺或其盐或者它们的溶剂合物、双氯非那胺或其盐或者它们的溶剂合物、醋甲唑胺或其盐或者它们的溶剂合物的碳酸脱氢酶抑制剂;包含地匹福林盐酸盐等地匹福林Dipivefrine或其盐或者它们的溶剂合物、肾上腺素、肾上腺素硼酸盐、肾上腺素盐酸盐等肾上腺素或其盐或者它们的溶剂合物的拟交感神经药;包含溴地斯的明或其盐或者它们的溶剂合物、匹鲁卡品、匹鲁卡品盐酸盐、匹鲁卡品硝酸盐等匹鲁卡品或其盐或者它们的溶剂合物、卡巴胆碱或其盐或者它们的溶剂合物的拟副交感神经药;包含洛美利嗪盐酸盐等洛美利嗪或其盐或者它们的溶剂合物的1丐诘抗药;包含癸二胺苯酯demecarium或其盐或者它们的溶剂合物、二乙氧膦酰硫胆碱或其盐或者它们的溶剂合物、毒扁豆碱或其盐或者它们的溶剂合物的胆碱酯酶抑制剂等，可以配合这些之中的1种或2种以上。[0093]作为其他的药效成分，优选选自尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻吗洛尔和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。[0094]水性组合物的pH没有特别限定，优选为4〜9，更优选为4.5〜8，特别优选为5〜7。另外，相对于生理盐水的渗透压比没有特别限定，优选为0.6〜3,特别优选为0.6〜2。[0095]从保存稳定性、便携性等观点出发，水性组合物优选被收纳在容器中。在本说明书中，“容器”是指直接收纳上述水性组合物的包装体。容器是包括第十六次修订日本药典通则中定义的“密闭容器”、“气密容器”、“密封容器”的任意容器的概念。[0096]容器的形态只要能够收纳水性组合物，就没有特别限定，根据剂型等适当选择、设定即可。作为这样的容器的形态，具体可以列举例如注射剂用容器、吸入剂用容器、喷雾剂用容器、瓶状容器、管状容器、滴眼剂用容器、滴鼻剂用容器、滴耳剂用容器、袋状容器等。另夕卜，这些容器还可以进一步由箱、袋等包装。[0097]容器的材质（材料）没有特别限定，可以根据容器的形态适当选择。具体可以列举例如玻璃、塑料、纤维素、纸浆、橡胶、金属等。从加工性、按压性和耐久性的观点出发，优选为塑料制。作为塑料制容器的树脂，优选为热塑性树脂，例如可以列举低密度聚乙烯包括直链状低密度聚乙烯）、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃等聚烯烃系树月旨；聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯、聚（1，4一亚环己基二亚甲基对萘二甲酸酯）等聚酯系树脂；聚苯醚系树脂；聚碳酸酯系树脂;聚砜系树脂;聚酰胺系树脂;聚氯乙烯树脂;苯乙烯系树脂等，也可以是它们的混合体聚合物合金）。[0098]作为容器的材质，没有特别限定，从抑制变色的作用的观点出发，优选为聚烯烃系树脂，特别优选为聚丙烯。如后述试验例所述，在容器为聚烯烃系树脂制容器的情况下，能够特别优异地抑制变色。[0099]在本说明书中，“聚烯烃系树脂制容器”是指容器中的至少与水性组合物接触的部分是“聚烯烃系树脂制”的容器。因此，例如在与水性组合物接触的内层设置聚烯烃的层、在其外侧叠层其他材质的树脂等而形成的容器也属于“聚烯烃系树脂制容器”。在此，聚烯烃系树脂没有特别限定，可以是单一种类的单体的聚合物均聚物），也可以是多种单体的共聚物共聚物）。另外，在为共聚物的情况下，其聚合方式没有特别限定，可以是无规聚合，也可以是嵌段聚合。另外，其有规立构性tacticity，立构规整度没有特别限定。[0100]作为这样的聚烯烃系树脂，具体可以列举例如聚乙烯更具体而言例如低密度聚乙烯包括直链状低密度聚乙烯）、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯等）、聚丙烯、环状聚烯烃、聚4—甲基戊烯）、聚四氟乙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯_α—烯烃共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等，可以使用它们中的1种或组合使用2种以上。作为聚烯烃系树脂，从抑制变色的观点出发，优选聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃，更优选聚乙烯、聚丙烯，特别优选聚丙烯。[0101]其中，在本说明书中，“聚烯烃系树脂制”是指其材质的至少一部分含有聚烯烃系树脂，例如聚烯烃系树脂与其他树脂的2种以上的树脂的混合体聚合物合金也包括在“聚烯烃系树脂制”中。[0102]聚烯烃系树脂制容器中优选进一步掺入紫外线吸收剂、紫外线散射剂等妨碍紫外线透过的物质。由此，能够改善通式⑴所示的化合物对光的稳定性。作为这样的物质，具体例如:作为紫外线散射剂，可以列举氧化钛、氧化锌等。另外，作为紫外线吸收剂，可以列举2—2H—苯并三唑一2—基）一对甲酚（例如TinuvinP，BASF公司）、2—2H—苯并三唑一2—基）一4,6—双（1—甲基一1—苯基乙基）苯酚例如Tinuvin234，BASF公司）、2—3,5—二叔丁基一2—羟苯基）苯并三唑（例如Tinuvin320，BASF公司）、2—[5—氯（2H—苯并三唑一2—基]一4一甲基一6—（叔丁基苯酚例如Tinuvin326，BASF公司）、2—（3,5—二叔丁基一2—羟苯基）一5—氯苯并三唑（例如Tinuvin327，BASF公司）、2—（2H—苯并三唑一2—基）一4,6—二叔戊基苯酚（例如TinuvinPA328，BASF公司）、2—（2H—苯并三唑一2—基）一4一（1，1，3,3—四甲基丁基）苯酚（例如Tinuvin329，BASF公司）、2,2’一亚甲基三[6—（2H—苯并三唑一2—基）一4一（1，1，3,3—四甲基丁基苯酚例如Tinuvin360，BASF公司）、甲基一3—3—2H—苯并三唑一2—基）一5—叔丁基一4—羟苯基丙酸酯与聚乙二醇300的反应生成物例如Tinuvin213，BASF公司）、2—（2H—苯并三唑一2—基）一6—十二烷基一4一甲基苯酚例如Tinuvin571，BASF公司）、2—（2’一羟基一3’，5’一叔戊基苯基）苯并三唑、2—[2’一羟基一3’一（3”，4”，5”，6”一四氢邻苯二甲酰亚胺甲基）一5’一甲基苯基]苯并三唑、2,2’一亚甲基双[4一（1，1，3,3—四甲基丁基）一6—（2H—苯并三唑一2—基）苯酚]等苯并三唑系紫外线吸收剂；2，2—双{[2—氰基一3，3—二苯基丙烯酰氧]甲基}丙烷一1，3—二基=双2—氰基一3,3—二苯基丙烯酸酯）（例如Uvinul3030FF，BASF公司）、2—氰基一3,3—二苯基丙烯酸乙酯例如Uvinul3035，BASF公司）、2—氰基一3,3—二苯基丙烯酸一2—乙基己酯（例如Uvinul3039，BASF公司）等氰基丙烯酸酯系紫外线吸收剂;2—4,6—二苯基一1，3,5—三嗪一2—基）一5—[己基）氧]—苯酚（例如Tinuvin1577ED，BASF公司）等三嗪系紫外线吸收剂;奥他苯酮例如Chimassorb81，BASF公司）、2，2’一二羟基一4,4’一二甲氧基二苯甲酮例如Uvinul3049，BASF公司）、2,2’一4,4’一四氢二苯甲酮例如Uvinul3050，BASF公司）、羟甲氧苯酮、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸钠、二羟基二甲氧基二苯甲酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮二磺酸钠、二羟基二苯甲酮、四羟基二苯甲酮等二苯甲酮系紫外线吸收剂；二异丙基肉桂酸甲酯、西诺沙酯Cinoxate、二对甲氧基肉桂酸单一2—乙基己酸甘油酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯-二异丙基肉桂酸酯混合物、对甲氧基肉桂酸一2—乙基己酯、肉桂酸苄酯等肉桂酸系紫外线吸收剂;对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、对二甲基氨基苯甲酸一2—乙基己酯、4一[N，N—二2—羟基丙基氨基]苯甲酸乙酯等苯甲酸酯系紫外线吸收剂;水杨酸乙二醇酯、水杨酸辛酯、水杨酸二丙二醇酯、水杨酸苯酯、水杨酸三甲环己酯HomomenthylSalicylate、水杨酸甲酯等水杨酸系紫外线吸收剂；愈创蓝油经Guaiazulene;二甲氧基亚节基二氧代咪卩坐烧基丙酸一2—乙基己酯；2，4,6—三[4一2—乙基己基氧羰基）苯胺基]1，3，5—三嗪;对羟基苯甲醚;4一叔丁基一4’一甲氧基二苯甲酰基甲烷；苯基苯并咪唑磺酸；2—（4一二乙基氨基一2—羟基苯甲酰基）一苯甲酸己酯等。[0103]其中，在容器中掺入妨碍紫外线透过的物质时，其配合比例根据该物质的种类等而有所不同，例如在容器中可以为0.001〜50质量％，优选为0.002〜25质量％，特别优选为0.01〜10质量％左右。[0104]容器优选由肉眼能够辨识（能够观察其内部的容器。在能够辨识内部时，产生能够在医药制剂的制造工序中检查是否有异物混入等的医药制剂的使用者能够辨识内容物水性组合物）的余量等的优点。在此，能够辨识性只要至少在容器表面的一部分确保即可例如，例如，即使滴眼剂用容器的侧面由收缩膜等不能透视，若能够辨识底面，也可以称为能够辨识。）。只要在容器表面的一部分能够辨识内部即可，由此，能够辨识容器内的水性组合物。[0105]将水性组合物收纳在容器中的方法没有特别限定，根据容器的形态等通过常规方法充填等即可。[0106]水性组合物和医药制剂的适用疾病没有特别限定，根据上述通式（1所示的化合物所具有的药理作用等适当选择即可。[0107]具体而言，例如，基于通式（1所示的化合物所具有的Rho激酶抑制作用和眼压降低作用，并且基于前列腺素类所具有的眼压降低作用，能够用作高眼压症和青光眼的预防或治疗剂。此时，通过通式（1所示的化合物所具有的眼压降低作用和前列腺素类所具有的眼压降低作用，能够发挥优异的眼压降低作用，能够获得优异的高眼压症、青光眼的预防和或治疗作用，因而优选。在此，作为青光眼，更详细地可以列举例如原发性开角型青光目艮、正常眼压青光眼、房水产生过多青光眼、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、虹膜高裙综合征plateauirissyndrome、混合型青光眼、类固醇型青光眼、囊膜性青光眼、色素性青光眼、淀粉样蛋白青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼等。[0108]另外，如日本专利第5557408号公报所公开的那样，基于通式⑴所示的化合物所具有的作用，可以作为眼底疾病（主要是表现在视网膜和或血管膜上的病变。具体可以列举例如高血压和动脉硬化引起的眼底改变、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症（centralretinalveinocclusion、视网膜静脉分枝阻塞症（branchretinalveinocclusion等视网膜静脉阻塞症、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病黄斑病变、视网膜静脉周围炎Ealesdisease、外层渗出性视网膜病变Coatsdisease等视网膜血管先天异常、视网膜血管瘤病vonHippeldisease、无脉病pulselessdisease、黄斑疾病（中心性衆液性脉络膜视网膜病变centralserouschorioretinopathy、囊样黄斑水肿（cystoidmacularedema、老年性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration、黄斑穿孔macularhole、近视性黄斑萎缩myopicmaculardegeneration、视网膜玻璃体界面黄斑变性症、药物毒性黄斑变性症、遗传性黄斑变性等）、（裂孔性、牵引性、渗出性等的视网膜脱离、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变等）的预防或治疗剂，更适合作为糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿或老年性黄斑变性的预防或治疗剂利用。[0109]其中，在将水性组合物或医药制剂用于眼疾病适合选自高眼压症、青光眼和眼底疾病中的疾病，特别适合选自高眼压症和青光眼中的疾病的预防和或治疗剂的情况下，1天给药1〜3次左右即可。[0110]实施例[0111]下面，列举实施例进一步对本发明进行说明，但本发明完全不限定于这些实施例。[0112]其中，在以下的试验例中，Ripasudil1盐酸盐2水合物例如可以通过国际公开第2006057397号小册子记载的方法制造。[0113][试验例1]保存试验[0114]按照常规方法制备每IOOmL含有表1所示的成分和分量的实施例1和比较例1的水性组合物，收纳在聚丙烯制的容器中。[0115]将所得到的各水性组合物以80°C保存1周。使用色差计（分光测色计CM—700d:KonicaMinoltaSensing株）测定保存前后的水性组合物的色差（ΔYI，评价保存前后的变色黄变的程度。[0116]将结果示于表1。[0117][表1][0118][0119]根据表1记载的结果可知，在含有Ripasudil的水性组合物中进一步含有比马前列素时，与不含比马前列素的情况相比，AYI的值明显降低，能够抑制高温保存后的变色。[0120][试验例2]保存试验之二[0121]按照常规方法制备每IOOmL含有表2所示的成分和分量的实施例2的水性组合物，收纳在聚丙烯制的容器中。[0122]将所得到的各水性组合物以80°C保存1周，按照与试验例1同样的方法评价保存前后的变色黄变的程度。[0123]将结果示于表2。[0124][表2][0125][0126]根据表2所示的结果，在含有Ripasudil的水性组合物中进一步含有拉坦前列素的情况下，AYI的值也是低值。[0127]根据以上的试验例1、2的结果可知，在含有以Ripasudil为代表的通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物中进一步含有以比马前列素、拉坦前列素为代表的前列腺素类的情况下，即使在高温下保存时，也相对地难以发生变色黄变），保存稳定性优异。[0128][试验例3]保存试验之三[0129]按照常规方法制备每IOOmL含有表3所示的成分和分量的实施例3和比较例2的水性组合物。[0130]将所得到的各水性组合物以-5°C保存，并定期地通过目测评价是否有结晶析出，确认哪一种水性组合物先析出结晶。将未先析出结晶的记作◦，将先析出结晶的记作X。[0131]将结果示于表3。[0132][表3][0133][0134]根据表3所示的结果可知，在含有Ripasudil的水性组合物中进一步含有拉坦前列素的情况下，与不含拉坦前列素的情况相比，能够抑制低温保存时的结晶析出。[0135]根据以上的试验结果可知，在含有以Ripasudil为代表的通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物中进一步含有以拉坦前列素为代表的前列腺素类的情况下，即使在低温下保存时，也相对地难以析出结晶，保存稳定性优异。[0136][制造例1〜27][0137]按照常规方法制造含有表4〜表6所不的成分和分量（水性组合物每IOOmL的量g的水性组合物。[0140][0141][制造例28〜54][0142]代替制造例1〜27中的Ripasudil1盐酸盐2水合物，使用等量的4一溴一5—{[2S—2—甲基一1，4一二氮杂环庚烧一1一基]横酰基}异喹啉，能够按照常规方法制造制造例28〜54的水性组合物。[0143][制造例55〜108][0144]将制造例1〜54的水性组合物收纳在聚丙烯制的滴眼剂用容器中，能够按照常规方法制造制造例55〜108的医药制剂。[0145][制造例109〜162][0146]将制造例1〜54的水性组合物收纳在聚乙烯制的滴眼剂用容器中，能够按照常规方法制造制造例109〜162的医药制剂。[0147]产业上的可利用性[0148]根据本发明，能够提供保存稳定性优异的水性组合物和医药制剂，适合在医药品产业等中利用。

权利要求：1.一种水性组合物，其特征在于：含有下述通式⑴所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物、以及前列腺素类，式中，X表不齒原子。2.如权利要求1所述的水性组合物，其特征在于：所述通式⑴所示的化合物是Ripasudi1。3.如权利要求1或2所述的水性组合物，其特征在于：所述前列腺素类是选自他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。4.一种医药制剂，其特征在于：其通过将权利要求1〜3中任一项所述的水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中而成。5.如权利要求4所述的医药制剂，其特征在于：所述聚烯烃系树脂为聚丙烯。6.—种抑制水性组合物变色的方法，其特征在于：包括使含有下述通式（1所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的水性组合物含有前列腺素类的工序，式中，X表不齒原子。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述通式⑴所示的化合物是Ripasudi1。8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于：所述前列腺素类是选自他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。

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